AMZVZusammensetzungWirkstoff: Tipranavir.
Hilfsstoffe
Weichkapseln: Antiox.: Propylgallat (E310), Excip. pro caps.
Orale Lösung: Arom.: Vanillinum et alia, Excip. ad solut.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit1 Kapsel enthält: 250 mg Tipranavir.
1 ml Lösung enthält: 100 mg Tipranavir.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAptivus wird immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingesetzt und ist angezeigt zur antiretroviralen Kombinationsbehandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren.
Die Anwendung von Aptivus ist nur für Patienten angezeigt, die bereits mehrfach antiretroviral vorbehandelt sind, die mit gegen mehr als einen Protease-Hemmer resistenten HIV-1-Stämmen infiziert sind und für die keine anderen therapeutischen Optionen bestehen.
Die Aptivus Weichkapseln sind nur angezeigt zur Behandlung von erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren.
Die Aptivus orale Lösung ist nur angezeigt zur Behandlung von Kindern zwischen 2 und 12 Jahren.
Diese Indikation beruht auf den Ergebnissen zweier Phase-III-Studien bei mehrfach vorbehandelten erwachsenen Patienten (im Mittel mit 12 vorausgegangenen antiretroviralen Wirkstoffen) mit einer Virusresistenz gegen Protease-Hemmer (Details des HIV-Resistenzprofils der Patienten bei Studienbeginn siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») sowie auf der Pharmakokinetik, der Sicherheit und der Wirksamkeit aus einer Phase-II-Studie bei 2- bis 18-jährigen Kindern und Jugendlichen. Letztere Studie wurde meistens an vorbehandelten Patienten mit derzeitiger HIV-1-Replikation durchgeführt (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Dosierung/AnwendungAptivus muss immer zusammen mit dem niedrig dosierten pharmakologischen Booster Ritonavir und in Kombination mit mindestens zwei weiteren antiretroviralen Substanzen angewendet werden. Vor Therapiebeginn sind deshalb neben den Fachinformationen für Aptivus und Ritonavir auch die Fachinformationen der Hersteller der jeweiligen anderen antiretroviralen Arzneimittel zu konsultieren.
Anwendung beim Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren
Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren müssen Aptivus Kapseln verabreicht werden.
Die empfohlene Dosierung für Aptivus beträgt 500 mg (2 Kapseln) zusammen mit 200 mg Ritonavir jeweils zweimal täglich.
Aufgrund der derzeit begrenzten Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Jugendlichen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») ist bei dieser Patientengruppe eine engmaschige Überwachung des virologischen Ansprechens und der Verträglichkeit besonders wichtig.
Anwendung bei Kindern zwischen 2 bis 12 Jahren
Bei Kindern zwischen 2 bis 12 Jahren muss Aptivus orale Lösung verabreicht werden.
Für Kinder unter 12 Jahren sind keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Aptivus Kapseln verfügbar. Zudem ist für Kinder unter 12 Jahren keine altersgemässe Dosisanpassung mit Aptivus Kapseln möglich.
Die empfohlene Dosierung für Aptivus bei 2-jährigen oder älteren Kindern bis 12 Jahren beträgt 375 mg/m² in Kombination mit Ritonavir 150 mg/m² jeweils zweimal täglich. Eine Dosis von 500 mg zusammen mit 200 mg Ritonavir jeweils zweimal täglich darf nicht überschritten werden.
Aptivus/Ritonavir Dosierung (375 mg/m² Aptivus + 150 mg/m² Ritonavir)
Körper- Aptivus Aptivus Ritonavir Ritonavir
oberfläche Dosis Flüssig- Dosis Flüssig-
(m²) (mg) keits- (mg) keits-
menge menge
(ml) (ml)
-------------------------------------------------------
0,37–0,42 140 1,4 56 0,7
0,43–0,47 160 1,6 63 0,8
0,48–0,52 180 1,8 71 0,9
0,53–0,58 200 2 79 1
0,59–0,63 220 2,2 87 1,1
0,64–0,68 240 2,4 95 1,2
0,69–0,74 260 2,6 103 1,3
0,75–0,79 280 2,8 111 1,4
0,80–0,84 300 3 119 1,5
0,85–0,90 320 3,2 127 1,6
0,91–0,95 340 3,4 135 1,7
0,96–1,00 360 3,6 143 1,8
1,01–1,06 380 3,8 151 1,9
1,07–1,11 400 4 159 2
1,12–1,16 420 4,2 167 2,1
1,17–1,22 440 4,4 174 2,2
1,23–1,27 460 4,6 182 2,3
1,28–1,32 480 4,8 190 2,4
>1,33 500 5 200 2,5
Patienten, die mit Aptivus orale Lösung behandelt werden, sollten ab einem Alter von 12 Jahren auf Kapseln umgestellt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Allgemein
Aptivus muss gleichzeitig mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht werden. Dieses sollte zur besseren Verträglichkeit von Ritonavir mit dem Essen eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Eingeschränkte Leberfunktion: Aptivus/Ritonavir ist bei mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen B und C) absolut kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) kann es mit entsprechender Vorsicht und vermehrter Überwachung der Leberfunktion eingesetzt werden, wenn keine anderen Alternativen zur Verfügung stehen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei milder Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.
Eingeschränkte Nierenfunktion: Die renale Clearance von Aptivus und von Ritonavir sind vernachlässigbar klein. Deshalb sind bei Niereninsuffizienz keine erhöhten Plasmaspiegel zu erwarten und es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
Da Aptivus Weichkapseln eine geringe Menge Sorbitol (12,6 mg pro Kapsel) enthält, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Aptivus/Ritonavir ist bei Patienten mit einer mässigen bis starken Leberinsuffizienz (Klassen Child-Pugh B und C) kontraindiziert. Aptivus/Ritonavir sollte Patienten mit einem über das 5fache der Norm erhöhten Ausgangswert der ASAT und ALAT nicht verabreicht werden, sondern erst nach einer Stabilisierung unterhalb des 5fachen Normwerts.
Sowohl Arzt als auch Patient müssen auf beginnende Zeichen oder Symptome einer Hepatitis achten.
Auf Patienten mit Symptomen wie Müdigkeit, Malaise, Anorexie, Nausea, Ikterus, Bilirubinurie, acholischer Stuhl, Leberschmerz oder Hepatomegalie achten.
Rifampicin darf nicht zusammen mit Aptivus angewendet werden, da eine gleichzeitige Anwendung zu einem starken Absinken der Tipranavir-Konzentration führen und die therapeutische Wirksamkeit von Aptivus signifikant verringern kann (siehe «Interaktionen»).
Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut ( Hypericum perforatum ) enthalten, dürfen während der Behandlung mit Aptivus nicht angewendet werden, da das Risiko eines verminderten Plasmaspiegels und einer verringerten therapeutischen Wirksamkeit von Aptivus besteht (siehe «Interaktionen»).
Die Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Wirkstoffen, deren Abbau in hohem Masse von CYP3A abhängt, und bei denen eine erhöhte Plasmakonzentration mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen einhergeht, ist kontraindiziert.
Medikamenten Klasse (Name)/Klinische Anmerkung
Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen in Folge einer Erhöhung der Antiarrhythmika Plasmakonzentration.
Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin)
Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen.
Antibiotika (Rifampicin)
Kann zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und zu einer möglichen Resistenz gegenüber Tipranavir oder der Klasse der Protease-Hemmer führen.
Mutterkornalkaloide (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin)
Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel einer akuten Mutterkorn Toxizität die sich in als peripherer Gefässspasmus und Ischämie der Extremitäten oder anderer Gewebe äussert.
Mittel zur Beeinflussung der gastrointestinalen Motilität (Cisaprid)
Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen.
Pflanzliche Arzneimittel (Johanniskraut)
Kann zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und zu einer möglichen Resistenz gegenüber Tipranavir oder der Klasse der Protease-Hemmer führen.
HMG CoA Reduktasehemmer (Lovastatin, Simvastatin)
Mögliche schwerwiegende Wirkungen, wie zum Beispiel die Gefahr einer Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse.
Neuroleptika (Pimozide, Sertindol)
Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen.
Orale Sedativa und Hypnotika (Midazolam, Triazolam)
Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel verlängerter oder erhöhter Sedation oder Atemdepression.
Phosphodiesterase(PDE5)-Hemmer (Vardenafil)
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Aptivus mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die als Induktoren des Cytochrom 3A4 bekannt sind, ist Vorsicht geboten, weil ein Therapieversagen und eine beschleunigte Resistenzentwicklung möglich sind. Dazu zählen insbesondere Phenytoin, Phenobarbital, Primidon und Topiramat.
Zudem ist die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir mit Arzneimitteln kontraindiziert, deren Abbau stark auf CYP2D6 angewiesen ist wie die Antiarrhythmika Flecainid und Propafenon (siehe «Interaktionen»).
Da Aptivus immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden muss, sollte die Fachinformation für Ritonavir im Hinblick auf Kontraindikationen für Ritonavir beachtet werden.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenAptivus muss zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, um den therapeutischen Effekt sicherzustellen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Falls Aptivus nicht korrekt zusammen mit Ritonavir angewendet wird, ist ein erniedrigter Tipranavir-Plasmaspiegel, der möglicherweise für den gewünschten antiviralen Effekt nicht ausreicht, die Folge. Die Patienten sind entsprechend zu instruieren.
Die Ritonavir-Dosierung soll nicht niedriger als 200 mg bei Erwachsenen und 150 mg/m² bei Kindern zweimal täglich sein, weil sonst die Wirksamkeit der Kombinationstherapie verändert sein könnte.
Aptivus kann weder die HIV-1-Infektion noch AIDS heilen. Bei Patienten, die mit Aptivus oder anderen antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden, können auch weiterhin opportunistische Infektionen und andere Komplikationen der HIV-1-Infektion auftreten.
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass nicht bewiesen ist, dass die gegenwärtig verfügbare antiretrovirale Therapie das Risiko einer HIV-Übertragung auf andere Menschen (über Blut oder sexuellen Kontakt) verhindert. Es sind weiterhin entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu treffen.
Umstellung von Aptivus Kapseln auf Aptivus orale Lösung
Aptivus Kapseln sind nicht gegen die orale Lösung austauschbar. Im Vergleich zu Kapseln ist die Tipranavir-Exposition höher, wenn dieselbe Dosis als orale Lösung angewendet wird. Zudem unterscheidet sich die Zusammensetzung der oralen Lösung von der der Kapseln. Insbesondere ist der höhere Vitamin-E-Gehalt der oralen Lösung zu beachten. Beide Faktoren können zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen (Art, Häufigkeit und/oder Schweregrad) beitragen. Daher sollen Patienten nicht von Aptivus Kapseln auf Aptivus orale Lösung umgestellt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Umstellung von Aptivus orale Lösung auf Aptivus Kapseln
Aptivus orale Lösung ist nicht gegen Kapseln austauschbar. Im Vergleich zur oralen Lösung ist die Tipranavir-Exposition niedriger, wenn dieselbe Dosis in Form von Kapseln angewendet wird. Jedoch sollten Kinder, die bisher mit Aptivus orale Lösung behandelt worden sind, ab einem Alter von 12 Jahren auf Kapseln umgestellt werden. Dies gilt insbesondere, weil das Sicherheitsprofil der Kapseln vorteilhafter ist. Es ist zu beachten, dass bei der Umstellung von der oralen Lösung auf Aptivus Kapseln die Exposition vermindert sein kann. Daher wird empfohlen, das virologische Ansprechen auf die antiretrovirale Behandlung engmaschig zu überwachen, wenn Patienten im Alter von 12 Jahren von Aptivus orale Lösung auf Kapseln umgestellt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Klinische Studien mit Aptivus wurden nicht an einer ausreichenden Zahl von Patienten im Alter von 65 oder darüber durchgeführt, um festzustellen, ob diese Patienten anders auf das Arzneimittel ansprechen als jüngere.
Generell sollte Aptivus bei älteren Patienten mit Vorsicht und mit sorgfältiger Überwachung angewendet werden. Dabei ist eine höhere Rate an Einschränkungen der Leber-, der Nieren- und der Herzfunktion, an Begleiterkrankungen und an weiteren Therapiemassnahmen zu berücksichtigen.
Lebererkrankungen
Aptivus ist bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B oder C) kontraindiziert. Gegenwärtig liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten vor, die zugleich mit Hepatitis B oder C infiziert sind. Für Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere und lebensbedrohliche hepatische Nebenwirkungen. Aptivus sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, sofern der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt, und unter verstärkter Überwachung der klinischen und der Labor-Parameter. Falls eine antivirale Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C durchgeführt wird, sind die jeweiligen Fachinformationen für diese Arzneimittel zu beachten. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Leberdysfunktion, einschliesslich chronischer aktiver Hepatitis, treten Leberfunktionsstörungen unter einer Kombinationstherapie häufiger auf. Diese Patienten sollen gemäss der Behandlungsstandards kontrolliert werden. Bei Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung ist bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung zu erwägen.
Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) sollen engmaschig überwacht werden.
Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde mit Berichten über klinisch relevante Hepatitis und Leberversagen in Zusammenhang gebracht, darunter einige Fälle mit tödlichem Verlauf. Im Allgemeinen traten diese Ereignisse bei Patienten mit fortgeschrittener HIV Erkrankung auf, die zahlreiche Begleitmedikamente einnahmen. Es konnte kein Kausalzusammenhang mit Aptivus in Kombination mit Ritonavir festgestellt werden.
Patienten mit Anzeichen einer Hepatitis sollen die Behandlung mit Aptivus/Ritonavir abbrechen und ärztlichen Rat einholen. Vorsicht ist geboten, wenn Aptivus/Ritonavir bei Patienten mit abnormalen Leberenzymwerten oder einer Hepatitis in der Anamnese angewendet werden soll. Bei diesen Patienten empfiehlt sich eine verstärkte Überwachung der ALAT/ASAT-Werte. Bei Patienten mit vorbestehenden ASAT- oder ALAT-Werten über dem 5fachen des oberen Normwertes (5× ULN) soll eine Behandlung mit Aptivus nicht beginnen, ehe sich die ASAT/ALAT-Werte unter dem 5fachen des oberen Normwertes (<5× ULN) stabilisiert haben, sofern nicht der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.
Die Behandlung mit Aptivus soll abgebrochen werden, wenn die ASAT- oder ALAT-Werte über das 10fache des oberen Normwertes (>10× ULN) steigen, oder wenn während der Therapie Anzeichen einer klinisch relevanten Hepatitis auftreten. Wird eine andere Ursache festgestellt (z.B. akute Virushepatitis A, B oder C, Erkrankung der Gallenblase, andere Arzneimittel), kann – nachdem die ASAT/ALAT-Werte des Patienten auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind – eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Aptivus erwogen werden.
Tipranavir wird hauptsächlich durch die Leber metabolisiert. Deshalb soll Aptivus mit Vorsicht bei Patienten mit Leberschäden angewendet werden, da die Tipranavir Konzentration erhöht sein kann.
Überwachung der Leberfunktion: Die Leberwerte sollten vor Behandlungsbeginn sowie 2, 4 und 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend alle 8–12 Wochen überprüft werden. Eine verstärkte Überwachung (d.h. alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Therapie, danach monatlich) ist geboten, wenn Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten mit erhöhten ASAT- oder ALAT-Werten, leichter Leberfunktionsstörung, chronischer Hepatitis B oder C, oder vorbestehender Lebererkrankung angewendet wird.
Therapienaive Patienten: In einer Studie an therapienaiven erwachsenen Patienten wiesen 16,2% (Kaplan-Meier-Schätzung) der Patienten, welche Aptivus und Ritonavir (500 mg/200 mg) während 48 Wochen erhielten, Grad 3 oder 4 ALAT-Erhöhungen auf. Die Anwendung von Aptivus in Kombination mit Ritonavir bei therapienaiven Patienten, welche mit dem HIV-Wildtypvirus infiziert sind, wird nicht empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Da die renale Clearance von Tipranavir unbedeutend ist, sind keine erhöhten Plasmaspiegel bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu erwarten.
Hämophilie
Es gibt Berichte über vermehrte Blutungen, darunter auch spontane Hautblutungen und Hämarthrosen, bei Patienten mit Hämophilie A und B, die mit Protease-Hemmern behandelt wurden. Manche Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. In mehr als der Hälfte der gemeldeten Fälle wurde die Behandlung mit Protease-Hemmern fortgesetzt oder nach einer Unterbrechung wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird angenommen, obwohl die Wirkungsweise nicht geklärt ist. Hämophile Patienten sollen daher auf die Möglichkeit vermehrter Blutungen hingewiesen werden.
Intrakranielle Blutung
Bei einigen Patienten ist die Einnahme von Aptivus und niedrig dosiertem Ritonavir mit fatalen und nicht-fatalen intrakraniellen Blutungen (IKB) verknüpft. Viele dieser Patienten hatten noch weitere medizinische Begleitzustände oder erhielten gleichzeitig Arzneimittel, die möglicherweise die IKB verursacht, oder dazu beigetragen haben. In einigen Fällen kann jedoch ein Zusammenhang mit Tipranavir nicht ausgeschlossen werden. Ein Zusammenhang zwischen abnormalen hämatologischen- oder Gerinnungs-Parametern konnte weder generell noch im Zusammenhang mit der IKB Entwicklung beobachtet werden. Deshalb ist gegenwärtig keine routinemässige Bestimmung von Blutgerinnungsparametern bei der Behandlung von Patienten mit Aptivus erforderlich.
Analog zu den in den Aptivus Studien behandelten Patienten ist ein erhöhtes IKB Risiko bereits früher bei Patienten mit fortgeschrittener HIV Erkrankung/AIDS beobachtet worden. Bei Patienten, die infolge eines Traumas, einer Operation oder eines anderen medizinischen Zustandes ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, oder die Arzneimittel erhalten, die das Blutungsrisiko erhöhen (z.B. Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer), sollte Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir mit Vorsicht verwendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Wirkung auf die Plättchenaggregation und die Gerinnung
Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte bei Patienten, die infolge eines Traumas, einer Operation oder eines anderen medizinischen Zustandes eine erhöhte Blutungsneigung haben, oder Medikamente erhalten, welche das Blutungsrisiko erhöhen (z.B. Plättchenaggregationshemmer und Antikoagulantien, oder Zufuhr hoher Dosen von Vitamin E) mit Vorsicht verwendet werden. Patienten, die Aptivus orale Lösung erhalten, sind darauf hinzuweisen, bei einer ergänzenden Vitamin E-Zufuhr keine Mengen einzunehmen, die über denen liegen, die in einem Standard-Multivitamin-Präparat enthalten sind.
Aptivus orale Lösung enthält 116 IE/ml Vitamin E, was über dem empfohlenen Tagesbedarf (Erwachsene 30 IE, Kinder etwa 10 IE) liegt.
Bei Ratten verstärkte die gleichzeitige Verabreichung eines Vitamin E-Derivats die Auswirkungen von Tipranavir auf Blutungen (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Allerdings zeigte die Auswertung von gelagertem Plasma von Erwachsenen, die Aptivus Kapseln plus niedrig dosiertes Ritonavir erhielten, sowie von Kindern und Jugendlichen, die Aptivus Kapseln oder Tipranavir orale Lösung (die ein Vitamin-E-Derivat enthält) plus niedrig dosiertes Ritonavir erhielten, dass Tipranavir weder mit der in der Vitamin E-haltigen oralen Lösung noch ohne sie Einfluss auf Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren (Faktor II und Faktor VII), Faktor V, Prothrombin oder die aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit hatte.
In vitro -Versuche mit Tipranavir haben gezeigt, dass die humane Plättchenaggregation im gleichen Masse wie bei Patienten, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhalten, gehemmt wird.
Diabetes mellitus/Hyperglykämie
Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie, einschliesslich Protease-Hemmer, erhielten, wurde über das Auftreten eines Diabetes mellitus, einer Hyperglykämie oder einer Exazerbation eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet. Die Hyperglykämien waren zum Teil schwerwiegend und zum Teil auch mit einer Ketoazidose verbunden. Viele der betroffenen Patienten hatten zugrunde liegende Begleiterkrankungen, welche teilweise eine Behandlung mit Wirkstoffen erforderten, die ihrerseits mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Zusammenhang gebracht werden.
Hyperlipidämie
Bei der Behandlung mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Substanzen kam es zu erhöhten Gesamttriglyzerid- und Cholesterinspiegeln im Plasma. Die Triglyzerid- und Cholesterinwerte sollten vor Therapiebeginn und während der Behandlung mit Aptivus gemessen werden. Im Rahmen der Therapie auftretende erhöhte Lipidwerte sind nach klinischem Ermessen zu behandeln.
Fettumverteilung
Die antiretrovirale Kombinationstherapie ist mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-infizierten Patienten in Verbindung gebracht worden. Die Langzeitauswirkungen dieser Ereignisse sind gegenwärtig nicht bekannt und der Mechanismus ist nur unzureichend aufgeklärt. Ein Zusammenhang zwischen viszeraler Lipomatose und Protease-Hemmern sowie zwischen Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern wird diskutiert. Ein erhöhtes Risiko für Lipodystrophie wurde einerseits mit persönlichen Faktoren wie höheres Alter in Zusammenhang gebracht, andererseits mit therapiebedingten Einflüssen wie längerer Dauer der antiretroviralen Therapie und damit verbundenen Stoffwechselstörungen. Die klinische Untersuchung sollte die Suche nach Anzeichen einer Fettumverteilung einschliessen. Messungen der Nüchtern-Serumlipide und des Blutzuckers sind zu erwägen. Lipidstörungen sind nach klinischem Ermessen zu behandeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Der Einsatz von HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Lovastatin und Simvastatin) ist jedoch wegen den potentiell gefährlichen Interaktionen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie, einschliesslich mit Aptivus, eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbliebene opportunistische Erreger entwickeln, die zu schwerwiegenden klinischen Symptomen oder Verschlechterung der Symptome führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet. Wichtige Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infekte sowie Pneumocystis carinii -Pneumonie. Jegliche Entzündungssymptome sollten beurteilt und, wenn nötig, entsprechend behandelt werden. Zudem wurde in klinischen Studien mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.
Gastrointestinaltrakt
Aptivus Weichkapseln enthalten Macrogolglycerol-Ricinoleat, welches zu Magenverstimmungen und Diarrhö führen kann.
Hautausschläge
Bei Patienten, die Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einnahmen, wurde über milde bis mittelschwere Hautausschläge, einschliesslich urtikarielle und makulopapulöse Exantheme und Fotosensibilität, berichtet. In Phase-III-Studien wurden bis Woche 48 bei 15,5% der Männer und 20,5% der Frauen, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhielten, verschiedenartige Hautausschläge beobachtet. In einer Interaktions-Studie an gesunden Frauen entwickelten nach einmaliger Gabe von Ethinylestradiol, gefolgt von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir, zudem 33% einen Hautausschlag. Hautausschläge, begleitet von Gelenkschmerzen oder -steifigkeit, Engegefühl im Rachen oder generalisiertem Pruritus, wurde sowohl bei Frauen als auch bei Männern, die Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einnahmen, beobachtet.
In der klinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen war die Häufigkeit von Hautausschlägen (alle Schweregrade und Ursachen) während der 48-wöchigen Behandlung höher als bei erwachsenen Patienten.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Wechselwirkungen
Das Interaktionsprofil von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist vielschichtig. Für eine Beschreibung der Mechanismen und des Interaktionspotenzials, siehe «Interaktionen».
Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus, in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Abacavir oder Zidovudin, führt zu einem deutlichen Abfall der Plasmakonzentrationen dieser nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI). Deshalb wird die gleichzeitige Gabe von Abacavir oder Zidovudin und Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht empfohlen, ausser wenn sich andere nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer für die Behandlung des Patienten nicht eignen (siehe «Interaktionen»).
Protease-Hemmer: Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit den Protease-Hemmern Amprenavir, Atazanavir, Lopinavir oder Saquinavir (jeweils in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir) führt zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration dieser Protease-Hemmer (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung eines Protease-Hemmers mit Aptivus in Kombination mit Ritonavir wird nicht empfohlen. Patienten, die gleichzeitig Aptivus und Amprenavir, jeweils in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir, erhalten, können ein grösseres Risiko einer Erhöhung der Lebertransaminasen des Grades 3 und 4 haben.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die Plasmakonzentration von Atorvastatin (siehe «Interaktionen»). Diese Kombination wird nicht empfohlen. Andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer wie z.B. Pravastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin sind in Betracht zu ziehen. Falls Atorvastatin für den Patienten unverzichtbar sein sollte, ist eine sorgfältige Überwachung notwendig.
Phosphodiesterase (PDE5)-Hemmer: Die gleichzeitige Gabe von Vardenafil und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von anderen Phosphodiesterase (PDE5)-Hemmern (Sildenafil oder Tadalafil) an Patienten geboten, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhalten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und PDE5-Hemmern ist ein deutlicher Anstieg der PDE5-Hemmer-Konzentration zu erwarten, was zu vermehrten Nebenwirkungen, darunter Blutdruckabfall, Sehstörungen und Priapismus, führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Tadalafil führte zu einer höheren Tadalafil Exposition nach der ersten Gabe von Aptivus/Ritonavir und zu keiner Änderung in der Tadalafil Exposition im Steady State von Aptivus/Ritonavir. Falls Tadalafil in den ersten Tagen der Aptivus/Ritonavir Behandlung angewendet wird, sollte die niedrigste Dosis von Tadalafil verabreicht werden.
Nach 7–10 Tagen der Aptivus/Ritonavir Behandlung kann die Tadalafil Dosierung nach klinischem Bedarf erhöht werden (siehe «Interaktionen»).
Orale Kontrazeptiva und Östrogene: Die gleichzeitige Gabe von Aptivus in Kombination mit Ritonavir wird nicht empfohlen, da der Ethinylestradiol-Spiegel abfällt. Alternative oder zusätzliche kontrazeptive Massnahmen sind angezeigt, wenn Östrogen-haltige orale Kontrazeptiva zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe «Interaktionen»). Patientinnen unter einer Östrogen-haltigen Hormonersatz-Therapie sollten klinisch betreffend Östrogenmangelerscheinungen überwacht werden. Bei Frauen, die Östrogene einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines nicht schwerwiegenden Hautausschlages bestehen.
Narko-Analgetika: Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und einer Einzelgabe Methadon führte zu einer ca. 50%igen Reduktion der Methadon-Konzentrationen (AUC und C). In diesem Fall sind die Patienten im Hinblick auf ein Opiatentzugssyndrom zu überwachen. Eine Steigerung der Methadon-Dosis kann notwendig sein. Bei der Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sind verminderte Meperidin-Konzentrationen und erhöhte Konzentrationen des Metaboliten Normeperidin zu erwarten. Eine Dosissteigerung und Langzeitanwendung von Meperidin zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen, da die Konzentrationen des Metaboliten Normeperidin zunehmen. Normeperidin wirkt sowohl analgetisch als auch erregend auf das ZNS (z.B. Krampfanfälle).
Halofantrin/Lumefantrin: Wegen des Stoffwechselprofils und des inhärenten Risikos, Torsades de pointes auszulösen, wird die gleichzeitige Anwendung von Halofantrin oder Lumefantrin und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht empfohlen.
Antiepileptika
Bei der Verschreibung von Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, welche diese Wirkstoffe einnehmen, könnte Aptivus auf Grund einer Reduktion der Tipranavir-Plasmakonzentration weniger wirksam sein.
Disulfiram/Metronidazol: Aptivus Weichkapseln enthalten Alkohol (7% Ethanol, was 100 mg pro Kapsel oder bis zu 200 mg pro Dosis entspricht), der Disulfiram-artige Reaktionen auslösen kann, wenn zusammen mit Disulfiram oder anderen Wirkstoffen angewendet, die solche Reaktionen auslösen (z.B. Metronidazol).
Fluticason: Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, sofern nicht der mögliche Nutzen die Risiken der systemischen Corticosteroid-Wirkungen (einschliesslich Cushing-Syndrom und Nebennierenrinden-Suppression) überwiegt (siehe «Interaktionen»).
Midazolam
Wird Aptivus in Kombination mit Ritonavir zusammen mit Midazolam parenteral verabreicht, sollten Anzeichen einer Atemdepression und/oder einer anhaltenden Sedation klinisch engmaschig überwacht werden. Eine Dosisanpassung sollte berücksichtigt werden (siehe «Interaktionen»).
Trazodon
Die gleichzeitige Anwendung von Trazodon und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Trazodon führen. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope wurden nach der gemeinsamen Anwendung von Trazodon und Ritonavir beobachtet. Die Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden und eine Verringerung der Trazodon-Dosis sollte in Betracht gezogen werden.
InteraktionenDas Wechselwirkungsprofil von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist komplex. Es erfordert erhöhte Vorsicht, insbesondere bei Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. Tipranavir in Kombination mit Ritonavir kann die Plasmawerte anderer Arzneimittel verändern und die anderen Arzneimittel können diejenigen von Tipranavir beeinflussen.
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Metabolisches Profil von Tipranavir
Tipranavir ist ein Substrat, ein Aktivator und ein Hemmer von Cytochrom P450 CYP3A. Bei Anwendung in Kombination mit Ritonavir in der empfohlenen Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung») resultiert insgesamt eine Hemmung von P450 CYP3A. Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Wirkstoffen, die bevorzugt durch CYP3A metabolisiert werden, kann zu Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Tipranavir oder dieser anderen Wirkstoffe führen und möglicherweise deren therapeutische und unerwünschte Wirkungen verändern (siehe Tabelle und die Details dieser Substanzen weiter unten). Arzneimittel, die aufgrund des erwarteten Ausmasses von Wechselwirkungen und ihres Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen besonders kontraindiziert sind, sind in diesem Abschnitt beschrieben und unter den Kontraindikationen aufgelistet.
Eine phänotypische Studie wurde an 16 gesunden Freiwilligen durchgeführt, um den Einfluss einer 10-tägigen Gabe von Aptivus Kapseln in Kombination mit Ritonavir auf die Aktivität der hepatischen Cytochrome CYP1A2 (Koffein), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol), CYP2D6 (Dextromethorphan) und auf die Aktivität der intestinalen und hepatischen CYP3A4/5 (Midazolam) und P-Glycoprotein (P-gp) (Digoxin) zu messen. Diese Studie untersuchte die Auswirkungen von 500 mg Aptivus in Kombination mit 200 mg Ritonavir in Kapselform zweimal täglich, nach erster Gabe sowie im Steady State.
Aptivus orale Lösung zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir vergleichbare Wirkungen wie Aptivus Kapseln zusammen mit Ritonavir.
Es besteht kein Nettoeffekt auf CYP2C9 oder auf die hepatische P-gp bei der ersten Dosis sowie im Steady State. Nach der ersten Dosis gab es keinen Nettoeffekt auf CYP1A2, jedoch eine mässige Induktion im Steady State. Es gab eine schwache Hemmung auf CYP2C19 nach der ersten Gabe und eine mässige Induktion im Steady State. Eine starke Inhibition der Aktivität von CYP2D6 und von hepatischen sowie intestinalen CYP3A4/5 wurde nach erster Gabe sowie im Steady State beobachtet. Die Aktivität der intestinalen P-gp wurde nach erster Gabe gehemmt, jedoch gab es keinen Nettoeffekt im Steady state.
Untersuchungen an menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Tipranavir ein Hemmstoff von CYP1A2 CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 ist. Weil auch Ritonavir ein Hemmstoff von CYP2D6 ist, besteht der Gesamteffekt von Tipranavir/Ritonavir wahrscheinlich in einer CYP2D6-Hemmung. Daten aus einer Voruntersuchung deuten auf folgenden Gesamteffekt von Tipranavir/Ritonavir auf CYP1A2, CYP2C9 und CYP2C19 in vivo hin: lnduzierendes Potenzial von APTIVUS/Ritonavir auf CYP1A2 und in geringerem Ausmass auf CYP2C9 und P-gp nach mehrtägiger Behandlung. Es ist nicht geklärt, ob Glucuronosyltransferasen durch Tipranavir gehemmt oder aktiviert werden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tipranavir sowohl Substrat als auch Hemmstoff des P-Glycoproteins (P-gp) ist.
Es ist schwierig, den Nettoeffekt von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir auf die orale Bioverfügbarkeit und auf die Plasmakonzentration von Wirkstoffen vorherzusagen, die sowohl Substrate von CYP3A als auch von P-gp sind. Der Nettoeffekt variiert in Abhängigkeit von der relativen Affinität gleichzeitig angewendeter Arzneimittel zu CYP3A bzw. P-gp und dem Ausmass des intestinalen First-pass-Metabolismus bzw. Efflux.
Aptivus wird durch CYP3A verstoffwechselt und ist ein Substrat des P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und Wirkstoffen, die CYP3A und/oder P-gp induzieren, kann die Tipranavir-Konzentration herabsetzen und den therapeutischen Effekt verringern (siehe unten, Liste und Details zu den betroffenen Wirkstoffen). Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und Arzneimitteln, die P-gp hemmen, kann die Tipranavir-Plasmakonzentration erhöhen.
Es ist noch nicht geklärt, ob Glucuronosyltransferasen durch Tipranavir gehemmt oder aktiviert werden.
Tabelle 1A
Kombinations- Dosierung TPV/r n PK
partner Kombina- Dosierung
tions- (Studien-
partner plan)
(Studien-
plan)
----------------------------------------------------
Atorvastatin 10 mg 500/200 mg 22 =
(1 Dosis) 2× tägl.
(14 Dosen)
----------------------------------------------------
Clarithromycin 500 mg 500/200 mg 24 (68) +
2× tägl. 2× tägl.*
(25 Dosen)
----------------------------------------------------
Didanosin 400 mg 500/100 mg 5 –
(1 Dosis) 2× tägl.
(27 Dosen)
----------------------------------------------------
a) Efavirenz 600 mg 500/100 mg 21 (89) –
1× tägl. 2× tägl.*
(8 Dosen)
----------------------------------------------------
b) Efavirenz 750/200 mg 25 (100) =
2× tägl.*
----------------------------------------------------
a) Äthinyl- 0,035/ 500/100 mg 21 –
östradiol/ 1,0 mg 2× tägl.
Norethindron (1 Dosis) (21 Dosen)
----------------------------------------------------
b) Äthinyl- 750/200 mg 13 =
östradiol/ 2× tägl.
Norethindron (21 Dosen)
----------------------------------------------------
Fluconazol 100 mg 500/200 mg 20 (68) +
1× tägl. 2× tägl.*
(12 Dosen)
----------------------------------------------------
Loperamid 16 mg 750/200 mg 24 –
(1 Dosis) 2× tägl.
(21 Dosen)
----------------------------------------------------
Rifabutin 150 mg 500/200 mg 21 =
(1 Dosis) 2× tägl.
(15 Dosen)
----------------------------------------------------
a) Tenofovir 300 mg 500/100 mg 22 –
(1 Dosis) 2× tägl.
(23 Dosen)
----------------------------------------------------
b) Tenofovir 750/200 mg 20 =
2× tägl.
(23 Dosen)
----------------------------------------------------
a) Zidovudin 300 mg 500/100 mg 29 –
(1 Dosis) 2× tägl.
(23 Dosen)
----------------------------------------------------
b) Zidovudin 750/200 mg 25 =
2× tägl.
(23 Dosen)
* Steady state Vergleich zu früher erhobenen Daten.
«+» = Erhöhung.
«-» = Verminderung.
«=» = unverändert.
Tabelle 1B
Kombina- Relation (90% CI) der Tipranavir Pharma-
tions- kokinetik mit/ohne Kombinationspartner
partner (kein Effekt = 1,00)
Cmax AUC Cmin
----------------------------------------------------
Atorva- 0,96 1,08 1,04
statin (0,86; 1,07) (1,00; 1,15) (0,89; 1,22)
----------------------------------------------------
Clari- 1,40 1,66 2,00
thromycin (1,24; 1,47) (1,43; 1,73) (1,58; 2,47)
----------------------------------------------------
Didanosin 1,32 1,08 0,66
(1,09; 1,60) (0,82; 1,42) (0,31; 1,43)
----------------------------------------------------
a) Efavi- 0,79 0,69 0,58
renz (0,69; 0,89) (0,57; 0,83) (0,36; 0,86)
----------------------------------------------------
b) Efavi- 0,97 1,01 0,97
renz (0,85; 1,09) (0,85; 1,18) (0,69; 1,28)
----------------------------------------------------
a) Äthinyl- 1,10 0,98 0,73
östradiol/ (0,98; 1,24) (0,88; 1,11) (0,59; 0,90)
Norethin-
dron
----------------------------------------------------
b) Äthinyl- 1,01 0,98 0,91
östradiol/ (0,96; 1,06) (0,90; 1,07) (0,69; 1,20)
Norethin-
dron
----------------------------------------------------
Fluconazol 1,32 1,50 1,69
(1,18; 1,47) (1,29; 1,73) (1,33; 2,09)
----------------------------------------------------
Loperamid 1,03 0,98 0,74
(0,92; 1,17) (0,86; 1,12) (0,62; 0,88)
----------------------------------------------------
Rifabutin 0,99 1,00 1,16
(0,93; 1,07) (0,96; 1,04) (1,07; 1,27)
----------------------------------------------------
a) Teno- 0,83 0,82 0,79
fovir (0,74; 0,94) (0,75; 0,91) (0,70; 0,90)
----------------------------------------------------
b) Teno- 0,89 0,91 0,88
fovir (0,84; 0,96) (0,85; 0,97) (0,78; 1,00)
----------------------------------------------------
a) Zido- 0,87 0,82 0,77
vudin (0,80; 0,94) (0,76; 0,89) (0,68; 0,87)
----------------------------------------------------
b) Zido- 1,02 1,02 1,07
vudin (0,94; 1,10) (0,92; 1,13) (0,86; 1,34)
Tabelle 2A
Kombinations- Dosierung TPV/r n PK
partner Kombina- Dosierung
tions- (Studien-
partner plan)
(Studien-
plan)
----------------------------------------------------
Amprenavir/ 600/100 mg 500/200 mg 16 –
RTV¹ 2× tägl. 2× tägl. 74 –
(27 Dosen) (28 Dosen)
----------------------------------------------------
a) Abacavir¹ 300 mg 250/200 mg 28 –
2× tägl. 2× tägl.
(43 Dosen) (42 Dosen)
----------------------------------------------------
b) Abacavir¹ 750/100 mg 14 –
2× tägl.
(42 Dosen)
----------------------------------------------------
c) Abacavir¹ 1250/100 mg 11 –
2× tägl.
(42 Dosen)
----------------------------------------------------
Atorvastatin 10 mg 500/200 mg 22 +
(1 Dosis) 2× tägl.
(17 Dosen)
----------------------------------------------------
Orthohydroxy- 21, 12, –
Atorvastatin 17
----------------------------------------------------
Parahydroxy- 13, 22, –
Atorvastatin 1
----------------------------------------------------
Clarithromycin 500 mg 500/200 mg 21 +
2× tägl. 2× tägl.
(25 Dosen) (15 Dosen)
----------------------------------------------------
14-OH-Clari- 21 –
thromycin
----------------------------------------------------
a) Didanosin² 200 mg 250/200 mg 10 –
2× tägl., 2× tägl.
>60 kg (42 Dosen)
(43 Dosen)
----------------------------------------------------
b) Didanosin² 125 mg 750/100 mg 8 =
2× tägl., 2× tägl.
<60 kg (42 Dosen)
(43 Dosen)
----------------------------------------------------
c) Didanosin² 1250/100 mg 9 =
2× tägl.
(42 Dosen)
----------------------------------------------------
d) Didanosin² 400 mg 500/100 mg 5 =
(1 Dosis) 2× tägl.
(27 Dosen)
----------------------------------------------------
a) Efavirenz² 600 mg 500/100 mg 24 =
1× tägl. 2× tägl.
(15 Dosen) (15 Dosen)
----------------------------------------------------
b) Efavirenz² 750/200 mg 22 =
2× tägl.
(15 Dosen)
----------------------------------------------------
a) Äthinyl- 0,035 mg 500/100 mg 21 –
östradiol (1 Dosis) 2× tägl.
(21 Dosen)
----------------------------------------------------
b) Äthinyl- 750/200 mg 13 –
östradiol 2× tägl.
(21 Dosen)
----------------------------------------------------
a) Fluconazol 200 mg 500/200 mg 19 =
(Tag 1) 2× tägl.
dann (2 od.
14 Dosen)
100 mg 19 =
1× tägl.
(6 od.
12 Dosen)
----------------------------------------------------
Lopinavir/ 400/100 mg 500/200 mg 21 –
RTV¹ 2× tägl. 2× tägl. 69 –
(27 Dosen) (28 Dosen)
----------------------------------------------------
Loperamid 16 mg 750/200 mg 24 –
N-Demethyl- (1 Dosis) 2× tägl. 24 –
Loperamid (21 Dosen)
----------------------------------------------------
a) Lamivudin¹ 150 mg 250/200 mg 64 =
2× tägl. 2× tägl.
(43 Dosen) (42 Dosen)
----------------------------------------------------
b) Lamivudin¹ 750/100 mg 46 =
2× tägl.
(42 Dosen)
----------------------------------------------------
c) Lamivudin¹ 1250/100 mg 35 =
2× tägl.
(42 Dosen)
----------------------------------------------------
a) Nevirapin¹ 200 mg 250/200 mg 26 =
2× tägl. 2× tägl.
(43 Dosen) (42 Dosen)
----------------------------------------------------
b) Nevirapin¹ 750/100 mg 22 =
2× tägl.
(42 Dosen)
----------------------------------------------------
c) Nevirapin¹ 1250/100 mg 17 =
2× tägl.
(42 Dosen)
----------------------------------------------------
a) Norethindron 1,0 mg 500/100 mg 21 =
(1 Dosis) 2× tägl.
(21 Dosen)
----------------------------------------------------
b) Norethindron 750/200 mg 13 =
2× tägl.
(21 Dosen)
----------------------------------------------------
Rifabutin 150 mg 500/200 mg 20 +
(1 Dosis) 2× tägl.
(15 Dosen)
----------------------------------------------------
25-O-desace- 20 +
tyl-Rifabutin
----------------------------------------------------
Rif. + 25-O- 20 +
desacetyl-Rif.³
----------------------------------------------------
Saquinavir/ 600/100 mg 500/200 mg 20 –
RTV¹ 2× tägl. 2× tägl. 68 –
(27 Dosen) (28 Dosen)
----------------------------------------------------
a) Stavudin¹ 40 mg 250/200 mg 26 =
2× tägl., 2× tägl.
>60 kg; (42 Dosen)
30 mg 2×
tägl.,
<60 kg
(43 Dosen)
----------------------------------------------------
b) Stavudin¹ 750/100 mg 22 =
2× tägl.
(42 Dosen)
----------------------------------------------------
c) Stavudin¹ 1250/100 mg 19 =
2× tägl.
(42 Dosen)
----------------------------------------------------
a) Tenofovir 300 mg 500/100 mg 22 –
(1 Dosis) 2× tägl.
(23 Dosen)
----------------------------------------------------
b) Tenofovir 750/200 mg 20 –
2× tägl.
(23 Dosen)
----------------------------------------------------
a) Zidovudin² 300 mg 250/200 mg 48 –
2× tägl. 2× tägl.
(43 Dosen) (42 Dosen)
----------------------------------------------------
b) Zidovudin² 750/100 mg 31 –
2× tägl.
(42 Dosen)
----------------------------------------------------
c) Zidovudin² 300 mg 1250/100 mg 23 –
(1 Dosis) 2× tägl.
(42 Dosen)
----------------------------------------------------
d) Zidovudin² 500/100 mg 29 –
2× tägl.
(23 Dosen)
----------------------------------------------------
e) Zidovudin² 750/200 mg 25 – +
2× tägl.
(23 Dosen)
----------------------------------------------------
a) Zidovudin 500/100 mg 29 +
Glukuronid 2× tägl.
(23 Dosen)
----------------------------------------------------
b) Zidovudin 750/200 mg 25 +
Glukuronid 2× tägl.
(23 Dosen)
Tabelle 2B
Kombina- Relation (90% CI) der Kombinations-
tions- partner Pharmakokinetik mit/ohne
partner Tipranavir (kein Effekt = 1,00)
Cmax AUC Cmin
----------------------------------------------------
Amprenavir/ 0,61 0,56 0,45
RTV¹ (0,51;0,73)# (0,49;0,64)# (0,38;0,53)#
----------------------------------------------------
Amprenavir/ – – 0,44
RTV¹ (0,39;0,49)*
----------------------------------------------------
a) Abaca- 0,56 0,56 –
vir¹ (0,48;0,66) (0,49;0,63)
----------------------------------------------------
b) Abaca- 0,54 0,64 –
vir¹ (0,47;0,63) (0,55;0,74)
----------------------------------------------------
c) Abaca- 0,48 0,65 –
vir¹ (0,42;0,53) (0,55;0,76)
----------------------------------------------------
Atorvas- 8,61 9,36 5,19
tatin (7,25;10,21) (8,02;10,94) (4,21;6,40)
----------------------------------------------------
Orthohy- 0,02 0,11 0,07
droxy-Ator- (0,02;0,03) (0,08;0,17) (0,06;0,08)
vastatin
----------------------------------------------------
Parahy- 1,04 0,18 0,33
droxy-Ator- (0,87;1,25) (0,14;0,24) (NA)
vastatin
----------------------------------------------------
Clarithro- 0,95 1,19 1,68
mycin (0,83;1,09) (1,04;1,37) (1,42;1,98)
----------------------------------------------------
14-OH- 0,03 0,03 0,05
Clarithro- (0,02;0,04) (0,02;0,04) (0,04;0,07)
mycin
----------------------------------------------------
a) Dida- 0,57 0,67 –
nosin² (0,42;0,79) (0,51;0,88)
----------------------------------------------------
b) Dida- 0,76 0,97 –
nosin² (0,49;1,17) (0,64;1,47)
----------------------------------------------------
c) Dida- 0,77 0,87 –
nosin² (0,47;1,26) (0,47;1,65)
----------------------------------------------------
d) Dida- 0,80 0,90 1,17
nosin² (0,63;1,02) (0,72;1,11) (0,62;2,20)
----------------------------------------------------
a) Efavi- 1,09 1,04 1,02
renz² (0,99;1,19) (0,97;1,12) (0,92;1,12)
----------------------------------------------------
b) Efavi- 1,12 1,00 0,94
renz² (0,98;1,28) (0,93;1,09) (0,84;1,04)
----------------------------------------------------
a) Äthinyl- 0,52 0,52 –
östradiol (0,47;0,57) (0,48;0,56)
----------------------------------------------------
b) Äthinyl- 0,48 0,57 –
östradiol (0,42;0,57) (0,54;0,60)
----------------------------------------------------
a) Fluco- 0,97 0,99 0,98
nazol (0,94;1,01) (0,97;1,02) (0,94;1,02)
----------------------------------------------------
b) Fluco- 0,94 0,92 0,89
nazol (0,91;0,98) (0,88;0,95) (0,85;0,92)
----------------------------------------------------
Lopinavir/ 0,53 0,45 0,30
RTV¹ (0,40;0,69)# (0,32;0,63)# (0,17;0,51)#
----------------------------------------------------
Lopinavir/ – – 0,48
RTV¹ (0,40;0,58)*
----------------------------------------------------
Loperamid 0,39 0,49 –
(0,31;0,48) (0,40;0,61)
----------------------------------------------------
N-Demethyl- 0,21 0,23 –
Loperamid (0,17;0,25) (0,19;0,27)
----------------------------------------------------
a) Lami- 0,96 0,95 –
vudin¹ (0,89;1,03) (0,89;1,02)
----------------------------------------------------
b) Lami- 0,86 0,96 –
vudin¹ (0,78;0,94) (0,90;1,03)
----------------------------------------------------
c) Lami- 0,71 0,82 –
vudin¹ (0,62;0,81) (0,66;1,00)
----------------------------------------------------
a) Nevi- 0,97 0,97 0,96
rapin¹ (0,90;1,04) (0,91;1,04) (0,87;1,05)
----------------------------------------------------
b) Nevi- 0,86 0,89 0,93
rapin¹ (0,76;0,97) (0,78;1,01) (0,80;1,08)
----------------------------------------------------
c) Nevi- 0,71 0,76 0,77
rapin¹ (0,62;0,82) (0,63;0,91) (0,64;0,92)
----------------------------------------------------
a) Nore- 1,03 1,14 –
thindron (0,94;1,13) (1,06;1,22)
----------------------------------------------------
b) Nore- 1,08 1,27 –
thindron (0,97;1,20) (1,13;1,43)
----------------------------------------------------
Rifabutin 1,70 2,90 2,14
(1,49;1,94) (2,59;3,26) (1,90;2,41)
----------------------------------------------------
25-O-desa- 3,20 20,71 7,83
cetyl- (2,78;3,68) (17,66;24,28) (6,70;9,14)
Rifabutin
----------------------------------------------------
Rif. + 1,86 4,33 2,76
25-O-desa- (1,63;2,12) (3,86;4,86) (2,44;3,12)
cetyl-Rif.³
----------------------------------------------------
Saquinavir/ 0,30 0,24 0,18
RTV¹ (0,23;0,40)# (0,19;0,32)# (0,13;0,26)#
----------------------------------------------------
Saquinavir/ – – 0,20
RTV¹ (0,16;0,25)*
----------------------------------------------------
a) Stavu- 0,90 1,00 –
din¹ (0,81;1,02) (0,91;1,11)
----------------------------------------------------
b) Stavu- 0,76 0,84 –
din¹ (0,66;0,89) (0,74;0,96)
----------------------------------------------------
c) Stavu- 0,74 0,93 –
din¹ (0,69;0,80) (0,83;1,05)
----------------------------------------------------
a) Teno- 0,77 0,98 1,07
fovir (0,68;0,87) (0,91;1,05) (0,98;1,17)
----------------------------------------------------
b) Teno- 0,62 1,02 1,14
fovir (0,54;0,71) (0,94;1,10) (1,01;1,27)
----------------------------------------------------
a) Zido- 0,54 0,58 –
vudin² (0,47;0,62) (0,51;0,66)
----------------------------------------------------
b) Zido- 0,51 0,64 –
vudin² (0,44;0,60) (0,55;0,75)
----------------------------------------------------
c) Zido- 0,49 0,69 –
vudin² (0,40;0,59) (0,49;0,97)
----------------------------------------------------
d) Zido- 0,39 0,57 0,89
vudin² (0,33;0,45) (0,52;0,63) (0,81;0,99)
----------------------------------------------------
e) Zido- 0,44 0,67 1,25
vudin² (0,36;0,54) (0,62;0,73) (1,08;1,44)
----------------------------------------------------
a) Zido- 0,82 1,02 1,52
vudin (0,74;0,90) (0,97;1,06) (1,34;1,71)
Glukuronid
----------------------------------------------------
b) Zido- 0,82 1,09 1,94
vudin (0,73;0,92) (1,05;1,14) (1,62;2,31)
Glukuronid
¹ HIV+ Patienten.
² HIV+ Patienten (TPV/r 250 mg/200 mg, 750 mg/200 mg und 1250 mg/100 mg) und gesunde Probanden (TPV/r 500 mg/100 mg und 750 mg/200 mg).
³ Normalisierte Summe des Rifabutins und aktiver Metabolit (25-O-desacetyl-Rifabutin).
# Intensive PK Analyse.
* Therapeutische Arzneimittel-Messungen 8–16 Std. nach Gabe.
Fusionsinhibitoren
Enfuvirtid: Die gleichzeitige Verabreichung von Enfuvirtid mit Aptivus, zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir, führte in der untersuchten Population zu einem Anstieg der Steady State-Plasma-Talspiegel von Tipranavir um etwa 45%. Vergleichbare Anstiege wurden nach Kombination mit Enfuvirtid auch für die Plasma-Talspiegel von Lopinavir (23%) und Saquinavir (63%) beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Es wird keine Dosisanpassung für Tipranavir oder Ritonavir empfohlen.
Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer
Abacavir, Zidovudin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir verringert die AUC von Abacavir um ca. 40% und die von Zidovudin um ca. 35%. Eine Beeinflussung der Spiegel von glukuronidierten Zidovudin besteht nicht. Die klinische Bedeutung dieser Spiegelsenkungen ist nicht geklärt, doch könnte dadurch die Wirkung dieser antiretroviralen Substanzen vermindert werden. Die gleichzeitige Gabe von Aptivus mit niedrig dosiertem Ritonavir und von Abacavir und Zidovudin wird deshalb nicht empfohlen, ausser wenn andere nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer für die Behandlung des Patienten nicht geeignet sind. In diesen Fällen kann für Abacavir und Zidovudin keine Dosisanpassung empfohlen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Didanosin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir verringert die AUC von Didanosin. Die klinische Bedeutung der Senkung der Didanosin-Konzentration ist noch nicht erwiesen. Die Einnahme von magensaftresistentem Didanosin soll in einem Abstand von mindestens 2 Stunden von der Einnahme von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir stattfinden, um Inkompatibilitäten zu vermeiden.
Stavudin und Lamivudin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir führt zu keiner signifikanten Änderung der AUC von Stavudin oder Lamivudin. Für Stavudin und Lamivudin wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer
Tenofovir: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir führt nicht zu einer signifikanten Änderung der Plasmakonzentration von Tenofovir. Für Tenofovir wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI)
Nevirapine: Zwischen Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Nevirapine ist keine signifikante Interaktion festgestellt worden. Deshalb ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
Efavirenz: Efavirenz 600 mg einmal täglich im Steady State, zusammen mit Aptivus im Steady State in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (500/200 mg zweimal täglich), hatten keinen signifikanten Einfluss auf die AUC und Cvon Tipranavir (2,9% bzw. 8,3% Verminderung) und hatten eine klinisch nicht relevante Erhöhung von Cp(19,2%) zur Folge.
Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir hat keinen signifikanten Einfluss auf die AUC und Cvon Efavirenz.
Protease-Hemmer
Amprenavir, Atazanavir, Lopinavir, Saquinavir: In einer klinischen Studie mit einer doppelt-geboosteten Kombinationstherapie mit Protease-Hemmern an HIV-positiven Erwachsenen mit mehrfacher Vorbehandlung verringerte Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Cvon Amprenavir, Lopinavir und Saquinavir um 55 bzw. 70 und 78%. Ebenso wurde in einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden eine 81%ige Senkung der Cvon Atazanavir beobachtet. Deshalb wird die gleichzeitige Gabe von Aptivus mit niedrig dosiertem Ritonavir und von Amprenavir, Atazanavir, Lopinavir und Saquinavir (jeweils in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir) nicht empfohlen, da die klinische Bedeutung dieser Spiegelsenkungen nicht geklärt ist. Wenn eine Kombination dennoch notwendig ist, kann zurzeit keine Dosisanpassung empfohlen werden.
Zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen als den oben genannten Protease-Hemmern liegen gegenwärtig noch keine Daten vor. Deshalb wird die Kombination mit Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Antiepileptika
Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin sollten nur mit Vorsicht in Kombination mit Aptivus/Ritonavir angewendet werden. Eine gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin 200 mg zweimal täglich ergab erhöhte Carbamazepin-Plasmakonzentrationen (um im arithmetischen Mittelwert ca. 23% der Cvon der Gesamtmenge an Carbamazepin und Carbamazepin-10, 11-epoxid zusammen; beide sind pharmakologisch aktiv) sowie eine Verminderung der Cvon Tipranavir (um ca. 61% verglichen zu bekannten Kontrollwerten), was zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann.
Antimykotika
Fluconazol: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir beeinflusst die Pharmakokinetik von Fluconazol im Steady state nicht wesentlich. Fluconazol erhöht die AUC und die Cvon Tipranavir um 56% bzw. 104% (Vergleich mit historischen Daten). Dosisanpassungen werden nicht empfohlen. Fluconazol-Dosen von mehr als 200 mg/Tag werden nicht empfohlen.
Itraconazol/Ketoconazol: Aufgrund theoretischer Überlegungen ist zu erwarten, dass Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Konzentration von Itraconazol oder Ketoconazol erhöht. Bei der Anwendung von Itraconazol oder Ketoconazol ist Vorsicht geboten (Dosen von mehr als 200 mg/Tag werden nicht empfohlen).
Voriconazol: Da sich mehrere CYP-Isoenzymsysteme an der Metabolisierung von Voriconazol beteiligen, sind Interaktionen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir schwierig vorauszusagen.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
Simvastatin und Lovastatin: Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Simvastatin und Lovastatin werden in hohem Masse durch CYP3A verstoffwechselt. Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin oder Lovastatin mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert, da ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse besteht (siehe «Kontraindikationen»).
Atorvastatin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die Plasmakonzentration von Atorvastatin nach einmaliger Gabe um etwa das 8- bis 10fache und verringert die AUC seiner Metaboliten um ca. 85%. Atorvastatin beeinflusst die AUC, Cund Cvon Tipranavir nicht wesentlich. Eine Kombination wird nicht empfohlen. Andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sind in Betracht zu ziehen, wie Pravastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin. Falls jedoch Atorvastatin für den Patienten unverzichtbar sein sollte, ist eine sorgfältige Überwachung notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
CYP-Isoenzym-Induktoren
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Aptivus mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die als Induktoren des Cytochrom 3A4 bekannt sind, ist Vorsicht geboten, weil ein Therapieversagen und eine beschleunigte Resistenzentwicklung möglich sind. Dazu zählen insbesondere Phenytoin, Phenobarbital, Primidon und Topiramat.
Rifampicin: Eine gleichzeitige Anwendung von Protease-Hemmern mit Rifampicin verringert die Konzentration der Protease-Hemmer deutlich. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Rifampicin sind suboptimale Tipranavir-Spiegel zu erwarten, die zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und zu möglichen Resistenzen gegen Tipranavir führen können. Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und Rifampicin ist deshalb kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Andere Antibiotika wie z.B. Rifabutin sind in Betracht zu ziehen.
Rifabutin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die Plasmakonzentration von Rifabutin auf bis das 3fache, die des aktiven Metaboliten auf bis das 20fache. Rifabutin erhöht die Cvon Tipranavir um 16%. Eine Reduzierung der üblichen Rifabutin-Dosis von 300 mg/Tag um mindestens 75% wird empfohlen (d.h. 150 mg/Tag an jedem zweiten Tag oder dreimal in der Woche). Patienten, welche Rifabutin zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhalten, sollten hinsichtlich des Auftretens von Rifabutin assoziierten unerwünschten Wirkungen engmaschig überwacht werden. Eine weitere Dosisreduktion kann notwendig sein.
Johanniskraut (Hypericum perforatum): Bei gleichzeitiger Anwendung des pflanzlichen Arzneimittels Johanniskraut ( Hypericum perforatum ) kann der Plasmaspiegel von Tipranavir erniedrigt werden. Dies ist auf die Induktion von metabolisierenden Enzymen durch Johanniskraut zurückzuführen. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten, dürfen nicht zusammen mit Aptivus angewendet werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, ist die Einnahme von Johanniskraut abzubrechen. In diesem Fall sollte die Viruslast und möglichst auch der Tipranavir-Spiegel bestimmt werden. Nach Absetzen von Johanniskraut kann der Tipranavir-Spiegel ansteigen und eine Dosisanpassung von Aptivus notwendig sein. Der Enzym-induzierende Effekt von Johanniskraut kann nach Beendigung der Einnahme über mindestens 2 Wochen anhalten (siehe «Kontraindikationen»).
CYP-Isoenzym-Hemmer
Clarithromycin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die AUC und die Cvon Clarithromycin um 19% bzw. 68% und senkt die AUC des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten um mehr als 95%. Während die Veränderungen der Clarithromycin-Werte als klinisch nicht relevant angesehen werden, sollte die Verringerung der AUC des 14-OH-Metaboliten bei der Behandlung von Haemophilus influenzae -induzierten Infektionen, bei welchen der 14-OH-Metabolit am stärksten aktiv ist, beachtet werden.
Clarithromycin erhöht die Cvon Tipranavir um mehr als 100%. Dieser starke Anstieg der Cist möglicherweise klinisch relevant. Patienten, die Clarithromycin in höherer Dosierung als zweimal täglich 500 mg einnehmen, sind sorgfältig auf Anzeichen von Toxizität zu überwachen. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sind folgende Dosisanpassungen zu beachten: Bei Patienten mit einer CLvon 30 bis 60 ml/Min. sollte die Clarithromycin-Dosis um 50% reduziert werden. Bei Patienten mit einer CLvon <30 ml/Min. sollte die Clarithromycin-Dosis um 75% reduziert werden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig.
Andere Wirkstoffe
Die Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Wirkstoffen, deren Abbau in hohem Masse von CYP3A abhängt, und bei denen eine erhöhte Plasmakonzentration mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen einhergeht, ist kontraindiziert. Zu diesen Wirkstoffen zählen Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridil, Chinidin), Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin), Mutterkornalkaloide (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin), Mittel zur Beeinflussung der gastrointestinalen Motilität (Cisaprid), Neuroleptika (Pimozid, Sertindol), Sedativa und Hypnotika (Triazolam, Midazolam), HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Simvastatin und Lovastatin) und Phosphodiesterase-5-(PDE5)-Hemmer (Vardenafil) (siehe «Kontraindikationen»). Zudem ist die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir mit Arzneimitteln kontraindiziert, deren Abbau stark auf CYP2D6 angewiesen ist wie die Antiarrhythmika Flecainid und Propafenon (siehe «Kontraindikationen»).
Die Anwendung einiger Antiinfektiva (Halofantrin, Lumefantrin) wie auch verschiedener anderer Wirkstoffe (Tolterodin) wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Orale Kontrazeptiva/Östrogene: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir senkt die AUC und die Cvon Ethinylestradiol um 50%, beeinflusst jedoch die Pharmakokinetik von Norethindron nicht signifikant. Die gleichzeitige Verabreichung mit Aptivus, zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir, wird nicht empfohlen. Wenn Östrogen-haltige orale Kontrazeptiva zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, sind alternative oder zusätzliche kontrazeptive Massnahmen angezeigt. Präservative werden aus prinzipiellen Gründen empfohlen. Patienten unter Östrogen-haltiger Hormonersatztherapie sollten klinisch auf Östrogenmangelerscheinungen überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Midazolam
Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus/Ritonavir mit oralem Midazolam ist kontraindiziert. Ritonavir ist ein starker Hermmer von CYP 3A und kann deshalb Arzneimittel, welche von diesem Enzym metabolisiert werden, beeinträchtigen. Die Konzentrationen einer intravenös verabreichten Midazolam-Einzeldosis, gleichzeitig mit Aptivus/Ritonavir im Steady State angewendet, wurden 2,8fach erhöht (AUC). Nach oraler Anwendung von Midazolam war die Exposition (AUC) um den Faktor 10 erhöht (siehe «Kontraindikationen»).
Wird Aptivus in Kombination mit Ritonavir zusammen mit Midazolam parenteral verabreicht, sollten Anzeichen einer Atemdepression und/oder einer anhaltenden Sedierung engmaschig klinisch überwacht werden und eine Dosisanpassung berücksichtigt werden.
Phosphodiesterase 5 (PDE5)-Hemmer: Die gleichzeitige Gabe von Vardenafil und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Phosphodiesterase (PDE5)-Hemmern (z.B. Sildenafil oder Tadalafil) an Patienten geboten, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhalten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und PDE5-Hemmern ist ein deutlicher Anstieg der PDE5-Hemmer-Konzentration zu erwarten. Dies kann zu vermehrten mit PDE5-Hemmern assoziierten Nebenwirkungen führen, darunter Blutdruckabfall, Sehstörungen und Priapismus.
Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Tadalafil führte zu einer 2,3-mal höheren Tadalafil Exposition bei erster Gabe von Aptivus/Ritonavir und zu keiner Änderung in der Tadalafil Exposition im Steady State von Aptivus/Ritonavir. Wenn Tadalafil in den ersten Tagen der Aptivus/Ritonavir Behandlung angewendet wird, sollte die niedrigste Dosis verabreicht werden. Nach 7–10 Tagen der Aptivus/Ritonavir Behandlung wird der Steady State von Tipranavir und Ritonavir erreicht und die Tadalafil Dosis kann nach klinischem Bedarf dennoch erhöht werden.
Narko-Analgetika (Methadon/Meperidin): Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und einer Einzelgabe Methadon führte zu einer ca. 50%igen Reduktion der Methadon-Konzentrationen (AUC und C). In diesem Fall sind die Patienten im Hinblick auf ein Opiatentzugssyndrom zu überwachen. Eine Steigerung der Methadon-Dosis kann notwendig sein. Bei der Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist eine verminderte Meperidin-Konzentration und eine erhöhte Konzentration des Metaboliten Normeperidin zu erwarten. Eine Dosissteigerung und Langzeitanwendung von Meperidin zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen, da die Konzentration des Metaboliten Normeperidin zunimmt. Normeperidin wirkt sowohl analgetisch als auch stimulatorisch auf das ZNS (z.B. Krampfanfälle).
Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus): Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Substrate von CYP3A4/5 zeigte eine starke Hemmung, bei erster Gabe genauso wie im Steady State von Aptivus/Ritonavir. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit einem Substrat der P-gp erfolgte eine mässige Hemmung der P-gp bei erster Gabe von Aptivus/Ritonavir, jedoch keine Hemmung der P-gp im Steady State. Gleichartige Effekte könnten mit diesen Immunsuppressiva erwartet werden, jedoch ist der Nettoeffekt der teils entgegengesetzten Auswirkungen nicht vorhersehbar. Eine Blutspiegelbestimmung dieser Immunsuppressiva wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Aptivus/Ritonavir eingenommen werden.
Warfarin und andere orale Antikoagulanzien: Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Warfarin zeigte eine Erhöhung der S-Warfarin Exposition um 18% bei erster Gabe von Aptivus/Ritonavir sowie um 12% im Steady State von Aptivus/Ritonavir, was eine Erhöhung der INR (International Normalised Ratio)-Werte und des Blutungsrisikos als Folge haben kann.
Bei einer Kombination dieser Arzneimittel werden eine engmaschige klinische Überwachung und Messung der INR empfohlen.
Antazida: Wenn Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit 20 ml eines flüssigen Aluminium- oder Magnesium-haltigen Antazidums angewendet wurde, fielen die AUC, die Cund die Cvon Tipranavir um 25–29% ab. Auf eine zeitliche Trennung der Einnahme von Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir von derjenigen des Antazidums von mindestens 2 Stunden ist zu achten.
Protonenpumpenhemmer
Omeprazol/Esomeprazol: Aptivus verringert bei gleichzeitiger Verabreichung mit niedrig dosiertem Ritonavir die AUC und Cvon Omeprazol um 71% bzw. 73%. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen von Tipranavir/Ritonavir im Steady State beobachtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Omeprazol mit Aptivus und Ritonavir muss möglicherweise die Omeprazol-Dosis erhöht werden.
H2-Rezeptor-Antagonisten
Zurzeit liegen keine Daten betreffend H2-Rezeptor-Antagonisten vor. Jedoch könnten bei gleichzeitiger Gabe von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erniedrigte Plasmaspiegel von Tipranavir durch den erhöhten pH-Wert des Magens auftreten. Vorsicht ist angesagt.
Theophyllin: Es ist zu erwarten, dass Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Theophyllin-Konzentrationen verringert. Eine Steigerung der Theophyllin-Dosis kann notwendig sein; eine Überwachung der Therapie ist zu erwägen.
Desipramin: Es ist zu erwarten, dass Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Desipramin-Konzentrationen steigert. Eine Dosisreduzierung und Überwachung der Konzentrationen von Desipramin werden empfohlen.
Loperamid: Eine Studie zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen bei gesunden Probanden ergab, dass die Anwendung von Loperamid zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir keine klinisch relevante Änderung der respiratorischen Reaktion auf COhervorruft. Die pharmakokinetische Auswertung zeigte, dass die AUC und die Cvon Loperamid um 51% bzw. 61% erniedrigt werden und die Cvon Tipranavir um 26%. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
Fluticasonpropionat (Wechselwirkung mit Ritonavir): In einer klinischen Prüfung wurde Ritonavir (100 mg Kapseln zweimal täglich) zusammen mit intranasalem Fluticasonpropionat (50 µg viermal täglich) 7 Tage lang von gesunden Probanden angewendet. Dabei stieg der Fluticasonpropionat Plasmaspiegel signifikant an, während der Spiegel des körpereigenen Cortisols um ca. 86% sank (90%-Konfidenzintervall: 82–89%). Noch grössere Effekte sind bei Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten. Systemische Corticosteroid-Wirkungen, einschliesslich Cushing-Syndrom und Nebennierenrinden-Suppression, sind bei Patienten aufgetreten, die Ritonavir zusammen mit inhaliertem oder intranasalem Fluticasonpropionat angewendet haben. Dies könnte auch bei anderen Corticosteroiden auftreten, die von CYP3A verstoffwechselt werden, z.B. Budesonid. Infolge dessen wird die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und diesen Glucocorticoiden nicht empfohlen, sofern nicht der mögliche Nutzen die Risiken der systemischen Corticosteroid-Wirkungen überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Anzuraten ist eine Dosisreduktion des Glucocorticoids mit gleichzeitiger engmaschiger Überwachung im Hinblick auf lokale und systemische Effekte, oder ein Wechsel zu einem Glucocorticoid, das kein Substrat von CYP3A4 ist (z.B. Beclomethason). Das Absetzen des Glucocorticoids erfordert eine ausschleichende Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum. Die Auswirkungen einer hohen systemischen Fluticason-Exposition auf den Ritonavir-Plasmaspiegel sind noch nicht bekannt.
Schwangerschaft/StillzeitEs liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Aptivus bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben nach Exposition, welche im humantherapeutischen Bereich lagen, eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aptivus darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
In Übereinstimmung mit der Empfehlung für HIV-infizierte Mütter, ihre Säuglinge unter keinen Umständen zu stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden, sollten Mütter abstillen, sobald sie Aptivus erhalten.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Aptivus Weichkapseln kleine Mengen Alkohol enthalten (7% Ethanol, was 100 mg pro Kapsel oder 200 mg pro Dosis entspricht).
Unerwünschte WirkungenErwachsene
Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde in klinischen Prüfungen einschliesslich «compassionate use» als Kombinationstherapie an insgesamt 6308 HIV-positiven Erwachsenen untersucht. Von denen erhielten 1299 vorbehandelte Patienten die Dosierung von 500 mg/200 mg zweimal täglich in offiziellen klinischen Studien. 909 dieser vorbehandelten Erwachsenen, darunter 541 in den Pivotals-Phase-III-Studien RESIST-1 und RESIST-2, sind mindestens 48 Wochen lang behandelt worden.
In den RESIST-1 und RESIST-2 Studien zeigte der APTIVUS/Ritonavir Arm als häufigste unerwünschte Wirkungen Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen, Müdigkeit und Bauchschmerzen. Die Kaplan-Meier-Wahrscheinlichkeiten unerwünschter Wirkungen in Woche 48, welche zu einer Therapieunterbrechung führten, betrugen 13,3% bei den mit APTIVUS/Ritonavir behandelten Patienten und 10,8% bei den Patienten im Vergleichsarm.
Nachfolgend werden Merkmale der klinischen Sicherheit (Lebertoxizität, Hyperlipidämie, Blutungen, Hautausschlag) genannt, die entweder in den RESIST-Studien bei Patienten unter einer Aptivus/Ritonavir-Therapie häufiger als im Vergleichsarm beobachtet wurden, oder die typischerweise unter einer Aptivus/Ritonavir-Therapie aufgetreten sind. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist noch nicht vollständig erforscht worden.
Lebertoxizität
Nach 48 Wochen traten ALAT- und/oder ASAT-Anomalien des Schweregrades 3 oder 4 bei Patienten unter einer Aptivus/Ritonavir-Therapie häufiger als im Vergleichsarm auf (10,0% bzw. 3,4%). Wie Multivarianzanalysen ergaben, waren Risikofaktoren für diese erhöhten Werte ALAT- und ASAT-Basiswerte über dem DAIDS-Grad 1 sowie Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Die meisten Patienten konnten die Behandlung mit Aptivus/Ritonavir fortsetzen.
Hyperlipidämie
Triglycerid-Erhöhungen des Grades 3 oder 4 traten im Aptivus/Ritonavir-Arm häufiger als im Vergleichsarm auf. Nach 48 Wochen lag die Häufigkeit bei 25,2% im Aptivus/Ritonavir-Arm und bei 15,6% im Vergleichsarm.
Blutungen
Bei Teilnehmern an den RESIST-Studien, die Aptivus/Ritonavir erhielten, war das Blutungsrisiko erhöht: Nach 24 Wochen lag das relative Risiko bei 1,98 (95%-Konfidenzintervall: 1,03–3,80). Nach 48 Wochen betrug das relative Risiko noch 1,27 (Konfidenzintervall: 0,76–2,12). Ein Muster für das Auftreten von Blutungen war nicht erkennbar und bei den Koagulations-Parametern gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Die Bedeutung dieser Befunde wird weiter untersucht.
Intrakranielle Blutung
Bei einigen Patienten ist die Einnahme von Aptivus und niedrig dosiertem Ritonavir mit fatalen und nicht-fatalen intrakraniellen Blutungen (IKB) verknüpft. Viele dieser Patienten hatten noch weitere medizinische Begleitzustände oder erhielten gleichzeitig Arzneimittel, die möglicherweise die IKB verursacht, oder dazu beigetragen haben. Dagegen konnte in einigen Fällen ein Zusammenhang mit Aptivus nicht ausgeschlossen werden. Im Allgemeinen fand sich bei den betroffenen Patienten kein Muster abnormaler Laborveränderungen (Hämatologie, Gerinnungsfunktion), auch nicht unmittelbar vor Auftreten der IKB. Die routinemässige Bestimmung von Gerinnungsparameter ist deshalb während der Behandlung mit Aptivus zurzeit nicht angezeigt.
Analog zu den in den Aptivus Studien behandelten Patienten ist ein erhöhtes IKB Risiko bereits früher bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung/AIDS beobachtet worden.
Hautausschlag
In einer klinischen Prüfung bei Frauen zu Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Ethinylestradiol/Norethindron traten sehr häufig nicht schwerwiegende Hautausschläge auf. In den RESIST-Studien war das Risiko für einen Hautausschlag im Aptivus/Ritonavir-Arm und im Vergleichsarm ähnlich (16,3% vs. 12,5%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Rahmen der klinischen Entwicklung von Aptivus gab es keine Berichte über Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse.
Die häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade (Grad 1–4), die in klinischen Prüfungen der Phase III im Aptivus/Ritonavir-Arm (n= 749) berichtet wurden, sind im Folgenden aufgelistet. Die Auflistung erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden Einteilung: Sehr häufig: >1/10; häufig: >1/100–<1/10.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, Anorexie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (15,1%), Übelkeit (12,6%).
Häufig: Erbrechen, Flatulenz, Trommelbauch, Bauchschmerzen, weiche Stühle, Dyspepsie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag, Pruritus.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Erschöpfung.
Klinisch bedeutsame mittelgradige bis schwere Nebenwirkungen, die bei weniger als 1% (<1/100) der erwachsenen Patienten in allen Phase-II- und Phase-III-Studien unter der 500 mg/200 mg Aptivus/Ritonavir Dosierung auftraten (n= 1397), sind im Folgenden angegeben. Die Auflistung erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden Einteilung: Gelegentlich: >1/1000–<1/100; selten: <1/1000.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: verminderter Appetit, Diabetes mellitus, Hyperamylasämie, Hypercholesterinämie.
Selten: Dehydratation, Lipoatrophie des Gesichtes (eingefallene Wangen), Hyperglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Schwindel, periphere Neuropathie, Somnolenz.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Refluxkrankheit, Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hepatitis, zytolytische Hepatitis, toxische Hepatitis, Lebersteatose.
Selten: Leberversagen (auch mit letalem Verlauf), Hyperbilirubinämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Exanthem, Atrophie des Fettgewebes, erworbene Lipodystrophie, Hypertrophie des Fettgewebes.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Niereninsuffizienz.
Allgemeine Erkrankungen
Gelegentlich: Grippeartige Erkrankung, Unwohlsein, Fieber.
Untersuchungen
Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme (ALAT, ASAT), abnormaler Leberfunktionstest (ALAT, ASAT), Gewichtsabnahme, erhöhte Lipasewerte.
Abnormale Laborwerte
Deutliche klinisch abnormale Laborwerte (Grad 3 oder 4), welche bei mindestens 2% der Patienten im Aptivus/Ritonavir-Arm der klinischen Phase-III-Studien (RESIST-1 und RESIST-2) nach 48 Wochen berichtet wurden, sind erhöhte ASAT (6,1%), ALAT (9,6%), erhöhte Amylase (6,0%), erhöhtes Cholesterin (4,2%), erhöhte Triglyceride (24,9%) sowie erniedrigte Leukozytenzahl (5,7%).
Während des weiteren Verlaufs der klinischen Studien RESIST-1 und RESIST-2 bis zu einer Dauer von 96 Wochen ist der Anteil der Patienten, welche ALAT- und/oder ASAT-Erhöhungen der Grade 2–4 entwickelt haben, von 26% in der 48. Woche auf 29,3% in der 96. Woche mit Aptivus/Ritonavir, gegenüber einer Erhöhung von 13,7% in der 48. Woche auf 14,6% in der 96. Woche mit Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir, gestiegen. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Risiko, eine Transaminasewerteerhöhung zu entwickeln, während des 2. Behandlungsjahrs niedriger ist als während des 1. Jahrs. Der Anteil der Patienten, welche ALAT- und/oder ASAT-Erhöhungen der Grade 3–4 mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir entwickelt haben, stieg von 10,0% in der 48. Woche auf 14,7% in der 96. Woche. Im Arm mit Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir entwickelten sich die Werte von 3,4% (48. Woche) auf 4,5% (96. Woche).
Eine antiretrovirale Kombinationstherapie, die auch Behandlungsregime mit einem Protease-Hemmer einschliesst, ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden. Dazu gehören Verlust von peripherem Unterhautfett, erhöhter intra-abdomineller Fettgehalt, Brust-Hypertrophie und eine dorsozervikale Fettansammlung («Stiernacken»). Protease-Hemmer sind auch mit Stoffwechselstörungen assoziiert, wie z.B. Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie. Erhöhte CPK, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse wurden im Zusammenhang mit Protease-Hemmern beobachtet, insbesondere bei einer Kombination mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern.
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (Immunrekonstitutionssyndrom) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In den RESIST-Studien wurde eine Reaktivierung von Herpes simplex und Varicella zoster beobachtet.
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren mit den für Erwachsene beschriebenen vergleichbar. Erbrechen, Hautausschläge und Pyrexie waren bei Kindern und Jugendlichen häufiger als bei Erwachsenen. Die häufigsten unter der Behandlung auftretenden Laborwertabweichungen waren den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.
Am häufigsten berichtete mittelgradige bis schwere Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 12 Jahren (berichtet bei mindestens 2 Patienten, Studie 1182.14, 48-Wochen-Analysen, Full-Analysis-Set)
Gesamtzahl behandelter Patienten (N) 62
Ereignisse (n [%])
----------------------------------------------------
Diarrhö 4 (6,5)
Erbrechen 3 (4,8)
Übelkeit 3 (4,8)
Bauchschmerzen¹ 3 (4,8)
Fieber 4 (6,5)
Hautausschlag² 4 (6,5)
Erhöhte GGT 4 (6,5)
Erhöhte ALAT 2 (3,2)
Anämie 2 (3,2)
¹ Umfasst Bauchschmerzen (n= 1), Dysphagie (n= 1) und epigastrische Beschwerden (n= 1).
² Hautausschlag umfasst mindestens einen der «Preferred Terms» Hautausschlag, Arzneimittelexanthem, makulöses Exanthem, papulöses Exanthem, Erythem, makulo-papulöses Exanthem, Pruritus und Urtikaria.
Am häufigsten berichtete mittelgradige bis schwere Nebenwirkungen bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren (berichtet bei mindestens 2 Patienten, Studie 1182.14, 48-Wochen-Analysen, Full-Analysis-Set)
Gesamtzahl behandelter Patienten (N) 28
Ereignisse (n [%])
----------------------------------------------------
Erbrechen/Brechreiz 3 (10,7)
Übelkeit 2 (7,1)
Bauchschmerzen¹ 2 (7,1)
Hautausschlag² 3 (10,7)
Schlaflosigkeit 2 (7,1)
Erhöhte ALAT 4 (14,3)
¹ Umfasst Bauchschmerzen (n= 1) und Dyspepsie (n= 1).
² Hautausschlag umfasst mindestens einen der «Preferred Terms» Hautausschlag, Arzneimittelexanthem, makulöses Exanthem, papulöses Exanthem, Erythem, makulo-papulöses Exanthem, Pruritus und Urtikaria.
Es sind keine Daten bei Kindern unter 2 Jahre verfügbar.
ÜberdosierungEin Antidot gegen eine Überdosierung von Aptivus ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung sollte allgemeine unterstützende Massnahmen beinhalten, darunter Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Status des Patienten. Falls indiziert, sollte noch nicht resorbiertes Tipranavir durch Erbrechen oder Magenspülung entfernt werden. Unterstützend kann auch Aktivkohle zur Entfernung des noch nicht resorbierten Arzneimittels verabreicht werden. Da Tipranavir in hohem Masse an Protein gebunden wird, ist eine Eliminierung des Arzneimittels durch Dialyse in nennenswertem Umfang unwahrscheinlich.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: J05AE09
Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV-1) kodiert für eine Aspartylprotease, die für die Spaltung und Reifung viraler Proteinvorstufen essenziell ist. Tipranavir ist ein nicht-peptidischer Hemmstoff der HIV-1-Protease und hemmt die Virusreplikation, indem die Reifung der viralen Partikel verhindert wird.
Antivirale Aktivität in vitro
Tipranavir hemmt die Replikation von HIV-1-Laborstämmen und klinischen Isolaten in akuten T-Zell-Infektions-Modellen mit einer effektiven 50%-igen bzw. 90%-igen Konzentration (ECund EC) im Bereich von 0,03–0,07 µM (18–42 ng/ml) bzw. 0,07–0,18 µM (42–108 ng/ml). Tipranavir zeigt in vitro eine antivirale Aktivität gegenüber einer breiten Gamme von HIV-1 Gruppe M Clade non-B-Subtyp Isolaten (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Isolate der Gruppe O und HIV-2-Isolate haben eine verminderte in vitro Empfindlichkeit gegenüber Tipranavir (ECim Bereich von 0,164–1 µM bzw. 0,233–0,522 µM).
Proteinbindungsstudien zeigten, dass die antivirale Aktivität von Tipranavir in Gegenwart von menschlichem Serum im Mittel um das 3,75-Fache sinkt. Bei der in vitro Anwendung in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen hat Tipranavir mit Protease-Hemmern einen additiven bis antagonistischen Effekt (Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) und im Allgemeinen einen additiven Effekt mit NNRTI (Delavirdin, Efavirenz und Nevirapine) und NRTI (Abacavir, Didanosine, Emtricitabine, Lamivudine, Stavudine, Tenofovir und Zidovudin). Aptivus wirkte mit dem HIV-Fusions-Hemmer Enfuvirtide synergetisch. Die in vitro Kombination von Tipranavir mit Adefovir oder Ribavirin, welche zur Behandlung der viralen Hepatitis verwendet werden, zeigte kein Antagonismus.
Resistenz
In vitro verläuft die Resistenzentwicklung gegen Tipranavir langsam und vielschichtig. In einem besonderen in vitro -Experiment zur Resistenz wurde nach 9 Monaten ein HIV-1-Isolat mit 87facher Resistenz gegen Tipranavir ausgewählt. Es enthielt 10 Mutationen in der Protease: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V sowie eine Mutation an der CA/P2 Spaltstelle des gag-Polyproteins. Ergebnisse der durch die ortsgerichtete Mutagenese vorgenommenen Modifizierungen ergaben, dass 6 Mutationen in der Protease vorhanden sein mussten (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V), um eine mehr als 10fache Resistenz gegen Tipranavir hervorzurufen. Der Genotyp mit allen 10 Mutationen hatte eine 69fache Resistenz gegen Tipranavir zur Folge. In vitro besteht eine umgekehrte Korrelation zwischen dem Resistenzgrad gegen Tipranavir und der Replikationsfähigkeit des Virus. Rekombinante Viren mit einer ≥3fachen Resistenz gegen Tipranavir wachsen mit weniger als 1% der Wachstumsrate von HIV-1-Wildtypen unter den gleichen Bedingungen. Tipranavir-resistente Viren, die in vitro aus HIV-1-Wildtypen hervorgehen, haben eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den Protease-Hemmern Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir und Ritonavir, bleiben aber empfindlich gegenüber Saquinavir.
Mittels einer Reihe von multiplen schrittweisen Regressionsanalysen von Genotypen aus allen klinischen Prüfungen, die vor Beginn und während der Behandlung isoliert wurden, sind 16 Aminosäuren mit einer verringerten Tipranavir-Empfindlichkeit und/oder mit einer reduzierten Antwort auf die Viruslast nach 24 Wochen in Verbindung gebracht worden: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D und 84V. Klinische Isolate, die eine über 10fach verringerte Tipranavir-Empfindlichkeit aufwiesen, enthielten mehr als acht Tipranavir-assoziierte Mutationen. In klinischen Phase-II und Phase-III-Prüfungen stellte sich anhand von 276 Patienten, bei denen Genotypen während der Behandlung isoliert wurden, heraus, dass unter einer Behandlung mit Aptivus vorwiegend die Mutationen L33F/I/V, V82T/L und I84V auftreten. In der Regel ist für eine reduzierte Empfindlichkeit eine Kombination aller drei Mutationen erforderlich. Mutationen an Position 82 erfolgen über zwei Wege: einerseits aus einer vorbestehenden Mutation 82A, die zu 82T mutiert, andererseits aus dem Wildtyp 82V, der zu 82L mutiert.
In einer Studie an 373 nicht vorbehandelten Patienten ist bei 17 Patienten, welche nach Behandlung mit einem Aptivus/Ritonavir-haltigen Regime einen virologischen Rebound zeigten, die Entwicklung einer Proteaseresistenz untersucht worden. Von diesen untersuchten Patienten, deren Virus zu Studienbeginn keine vorbestehenden Protease-Hemmer-Mutationen aufwies, hatte kein der Viren eine Protease-Hemmer-Resistenz entwickelt.
Bei 28 Kindern und Jugendlichen aus der klinischen Studie 1182.14, bei denen es zu einem virologischen Versagen oder zum Nicht-Ansprechen kam, waren die auftretenden Aminosäuren-Codon-Substitutionen den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar. Wie bei Erwachsenen war die verminderte Tipranavir-Empfindlichkeit bei Kindern und Jugendlichen mit dem Auftreten von Mutationen verbunden.
Kreuzresistenz
Tipranavir behält eine signifikante antivirale Aktivität (<4fache Resistenz) gegen die Mehrzahl der klinischen HIV-1-Isolate, die nach der Behandlung eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den gegenwärtig zugelassenen Protease-Hemmern aufweisen: Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir und Saquinavir. Eine mehr als 10fache Resistenz gegenüber Tipranavir ist selten (<2,5% der untersuchten Isolate) bei Viren, die von mehrfach vorbehandelten Patienten stammen, welche bereits eine Behandlung mit mehreren peptidischen Protease-Hemmern erhalten haben.
Beschreibung der klinischen Studien
Die folgenden klinischen Ergebnisse entstammen den Analysen der 48-Wochen-Daten aus den laufenden klinischen Prüfungen (RESIST-1 und RESIST-2). Gemessen wurde der Einfluss auf den HIV-RNA-Spiegel und die CD4-Zellzahlen im Plasma. Derzeit liegen keine Ergebnisse aus kontrollierten Studien vor, welche die Wirkung von Aptivus auf die Progression der HIV-Krankheit bewerten.
Therapie-erfahrene erwachsene Patienten
Bei RESIST-1 und RESIST-2 handelt es sich um laufende, randomisierte offene multizentrische Studien an HIV-positiven Patienten, welche bereits eine 3-Klassen-Kombinationsbehandlung erhalten hatten. Geprüft wird die Behandlung mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (500 mg/200 mg zweimal täglich) plus einer optimierten Begleittherapie (OBT), die für jeden Patienten individuell entsprechend der Resistenztests des Genotyps und der Krankengeschichte zusammengestellt wird. Das Vergleichsregime beinhaltet einen mit Ritonavir geboosterten Protease-Hemmer (CPI/r; ebenfalls individuell bestimmt) plus einer OBT. Als mit Ritonavir geboosterter Protease-Hemmer wurde Saquinavir, Amprenavir, Indinavir oder Lopinavir gewählt.
Alle Patienten hatten zuvor mindestens zwei antiretrovirale Behandlungsregime mit Protease-Hemmern erhalten und waren zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie Therapieversager im Hinblick auf das Behandlungsregime mit Protease-Hemmern.
Bei Studienbeginn musste mindestens eine primäre Genmutation der Protease an der Stelle 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V oder 90M vorliegen, jedoch nicht mehr als zwei Mutationen in den Codons 33, 82, 84, oder 90.
Nach 8 Wochen hatten Patienten im Vergleichsarm, welche die im Prüfplan definierten Kriterien für ein anfängliches virologisches Nichtansprechen erfüllten, die Alternative, die Behandlung abzubrechen und in eine separate Roll-over-Studie mit Aptivus/Ritonavir zu wechseln.
In der primären Analyse der zusammengefassten RESIST-Studien wurden 1483 Patienten (Aptivus/Ritonavir n= 746, CPI/Ritonavir n= 737) berücksichtigt. Die Patientengruppen hatten ein medianes Alter von 43 Jahren (17–80) bzw. 42 Jahren (21–72) für Aptivus/Ritonavir bzw. CPI/Ritonavir. 84% bzw. 88% der Patienten waren männlich, 77% bzw. 74% Weisse, 12,6% bzw. 13,3% Schwarze und 0,7% bzw. 1,2% Asiaten für Aptivus/Ritonavir bzw. CPI/Ritonavir. In den Aptivus/Ritonavir- bzw. CPI/Ritonavir-Gruppen lag der mediane Ausgangswert der CD4-Zahlen bei 158 bzw. 166 Zellen/mm³ (interquartile ranges (IQRs): 66–285 bzw. 53–280 Zellen/mm³); der mediane Ausgangswert für die Plasma-HIV-1-RNA war 4,79 bzw. 4,80 logKopien/ml (IQRs: 4,32–5,24 bzw. 4,25–5,27 logKopien/ml). Ansprechen auf die Behandlung und Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Woche 48 sind in folgender Tabelle gezeigt.
Ergebnisse der 48-wöchigen randomisierten Behandlung (Zusammengefasste Daten aus RESIST-1 und RESIST-2 bei Therapie-erfahrenen Patienten)
Aptivus/ CPI/Ritona-
Ritonavir vir*** + OBT
(500/200 mg (n= 737)
zweimal
tägl.) + OBT
(n= 746)
-----------------------------------------------------
Ansprechen auf
die Behandlung* 34,2% 15,5%
– mit neu Enfuvirtid 60,5% 22,7%
(N= 75/124) (N= 22/97)
– ohne Enfuvirtid 29,5% 14,3%
(N= 170/576) (N= 86/602)
Mediane Änderung der HIV –0,64 –0,22
VL log gegenüber dem
Ausgangswert (log10
Kopien/ml)
HIV VL <400 Kopien/ml 30,3% 13,6%
HIV VL <50 Kopien/ml 22,7% 10,2%
Mediane Erhöhung der 23 4
CD4+ Zellenzahl
(Zellen/mm³)
Therapieversagen 65,8% 84,5%
-----------------------------------------------------
Gründe für den Therapieversagen
Tod 1,6% 0,7%
Abbruch des studierten 12,5% 45,9%
Arzneimittels bzw.
OBT-Wechsel auf
Grund von Mangel an
Wirksamkeit
Virologisches Versagen 23,1% 18,3%
Unbestätigtes virolo- 49,5% 69,9%
gisches Ansprechen
Abbruch infolge von 8,7% 4,7%
Nebenwirkungen
Abbruch aus anderen 6,0% 9,2%
Gründen**
* Kombinierter Endpunkt, definiert als Patienten mit nachgewiesener RNA-Senkung um 1 logvom Ausgangswert sowie ohne Anzeichen eines Therapieversagens.
** Patienten, die nicht mehr zur Nachbehandlung gekommen sind, das Protokoll verletzt haben, das Einverständnis widerrufen haben, oder andere Gründe.
*** Vergleichs-Protease-Hemmer: LPV/r 400/100 mg zweimal täglich, IDV/r 800/100 mg zweimal täglich, SQV/r 1000/100 mg zweimal täglich oder 800/200 mg zweimal täglich, APV/r 600/100 mg zweimal täglich.
Die Daten aus den RESIST-Studien belegen ausserdem, dass die Kombinationsgabe von Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir in Woche 48 zu einem besseren Ansprechen auf die Behandlung führt, wenn die optimierte Begleittherapie (OBT) genotypisch wirksame antiretrovirale Wirkstoffe enthält (z.B. Enfuvirtid).
Über einen Behandlungszeitraum von 96 Wochen hinweg betrug der mediane Zeitraum bis zum Therapieversagen bei den Aptivus/Ritonavir-behandelten Patienten 115 Tage gegenüber 0 Tagen bei den Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir-behandelten. Bei Patienten, die neu auf Enfuvirtid eingestellt wurden (definiert als erstmalige Enfuvirtid-Behandlung), betrug der mediane Zeitraum bis zum Therapieversagen 587 Tage bei den mit Aptivus/Ritonavir behandelten Patienten gegenüber 60 Tagen bei den CPI/Ritonavir-behandelten Patienten.
Analyse der Tipranavir-Resistenz bei Therapie-erfahrenen Patienten
Die Ansprechraten auf Aptivus/Ritonavir wurden mittels Tipranavir-Genotyp und -Phänotyp zu Studienbeginn untersucht. Beurteilt wurde der Zusammenhang zwischen der phänotypischen Tipranavir-Empfindlichkeit zu Studienbeginn, der mit einer Tipranavir-Resistenz einhergehenden Mutationen und dem Ansprechen auf die Aptivus/Ritonavir-Therapie.
Mit Tipranavir-Resistenz assoziierte Mutationen
Das virologische und therapeutische Ansprechen auf die Aptivus/Ritonavir-Therapie wurde bei Patienten, die an den klinischen Prüfungen RESIST-1 und RESIST-2 teilnahmen, mittels eines Tipranavir-assoziierten Mutations-Punktwertes in Abhängigkeit vom Genotyp zu Studienbeginn untersucht. Dieser Punktwert (welcher der jeweiligen Anzahl der insgesamt 16 Aminosäuren entspricht, die mit eingeschränkter Tipranavir-Empfindlichkeit und/oder vermindertem Ansprechen der Viruslast assoziiert werden: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D und 84V) wurde zu Studienbeginn den viralen Proteasesequenzen zugeordnet. Es wurde eine Korrelation zwischen dem Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen und dem Ansprechen auf die Aptivus/Ritonavir-Therapie in den Studienwochen 2 und 48 gefunden.
Nach 48 Wochen sprach ein höherer Prozentsatz der Patienten, die Aptivus und niedrig dosiertes Ritonavir erhielten, auf die Behandlung an, als von Patienten unter Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir. Dies gilt für nahezu alle möglichen Kombinationen von Mutationen mit genotypischer Resistenz (Tabelle 1).
Tabelle 1
Neueinstellung Keine Neueinstellung
auf ENF auf ENF¹
Punktwert der TPV/r CPI/r TPV/r CPI/r
TPV-assoziier-
ten Mutationen
-----------------------------------------------------
0, 1 73% 21% 53% 25%
2 61% 43% 33% 17%
3 75% 23% 27% 14%
4 59% 19% 23% 8%
≥5 47% 15% 13% 13%
Alle Patienten 61% 23% 29% 14%
¹ Patienten ohne ENF-Behandlung und mit ENF vorbehandelte Patienten, die mit ENF weiterbehandelt wurden.
Eine bis zu Studienwoche 48 anhaltende Verminderung der HIV-1-RNA (Tabelle 2) wurde hauptsächlich bei denjenigen Patienten beobachtet, die Aptivus/Ritonavir erhielten und gleichzeitig neu auf Enfuvirtid eingestellt wurden. Wenn Patienten Aptivus/Ritonavir erhielten und nicht gleichzeitig neu auf Enfuvirtid eingestellt waren, wurde gegenüber der Neueinstellung auf ENF eine verminderte Ansprechrate in Woche 48 beobachtet.
Tabelle 2
Neueinstellung Keine Neueinstellung
auf ENF auf ENF¹
Punktwert der TPV/r CPI/r TPV/r CPI/r
TPV-assoziier-
ten Mutationen
-----------------------------------------------------
0, 1 –2,3 –1,5 –1,6 –0,6
2 –2,1 –1,4 –1,1 –0,6
3 –2,4 –1,0 –0,9 –0,5
4 –1,7 –0,7 –0,8 –0,3
≥5 –1,9 –0,6 –0,6 –0,4
Alle Patienten –2,0 –1,0 –1,0 –0,5
¹ Patienten ohne ENF-Behandlung und mit ENF vorbehandelte Patienten, die mit ENF weiterbehandelt wurden.
Proteasemutationen an den Positionen 33, 82, 84 und 90
Mutationen an zwei, drei oder mehr dieser Positionen führten zu verminderter Empfindlichkeit gegenüber Aptivus/Ritonavir; vier Mutationen führten zur Resistenz.
Phänotypische Tipranavir-Resistenz
Eine phänotypische IC-Erhöhung («Fold Change») bei Studienbeginn korreliert mit einem verminderten virologischen Ansprechen auf Tipranavir. Isolate mit einer zu Studienbeginn um das 0- bis 3-Fache erhöhten ICwerden als empfindlich eingestuft; bei Isolaten mit einer 3- bis 10-fach erhöhten ICist die Empfindlichkeit herabgesetzt; Isolate mit einer mehr als 10-fach erhöhten ICsind resistent.
Schlussfolgerungen hinsichtlich der Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster sind vorläufig und können sich durch zusätzliche Daten ändern. Es wird empfohlen, bei der Analyse von Resistenztest-Ergebnissen immer aktuelle Interpretations-Datenbanken heranzuziehen.
Kinder und Jugendliche
Aufgrund der Einschränkungen im Studiendesign (z.B. erlaubte nicht-randomisierte Umstellung nach Entscheidung des Patienten oder Arztes) sind Vergleiche zwischen Patienten, die Kapseln bzw. orale Lösung erhielten, nicht aussagekräftig.
Die verfügbaren klinischen Daten sprechen nicht für die Anwendung von Aptivus orale Lösung bei Jugendlichen oder Erwachsenen. Im Vergleich zu Kapseln ist die Tipranavir-Exposition höher, wenn dieselbe Dosis als orale Lösung angewendet wird (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Deswegen und wegen des hohen Vitamin-E-Gehaltes der oralen Lösung kann das Risiko für Nebenwirkungen (Art, Häufigkeit und/oder Schweregrad) gegenüber den Kapseln erhöht sein. Jedoch ist bei Patienten unter 12 Jahren die orale Lösung die einzige verfügbare Option zur Tipranavir-Behandlung, da für Kinder unter 12 Jahren keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Aptivus Kapseln verfügbar sind. Da Aptivus Kapseln und orale Lösung nicht bioäquivalent sind, können Ergebnisse aus der Anwendung der oralen Lösung nicht auf die Kapseln extrapoliert werden (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»). Ausserdem ist bei Patienten mit einer Körperoberfläche von weniger als 1,33 m² keine altersgemässe Dosisanpassung mit Aptivus Kapseln möglich. Daraus ist zu schliessen, dass der Nutzen das Risiko von Aptivus orale Lösung nur bei Kindern zwischen 2 und 12 Jahren überwiegt, für die es keine andere therapeutische Option gibt.
In den folgenden Tabellen sind die Ausgangswerte zu Studienbeginn sowie die entscheidenden Ergebnisse der Wirksamkeit nach 48 Wochen für diejenigen pädiatrischen Patienten aufgelistet, die Aptivus orale Lösung erhielten.
Ausgangswerte zu Studienbeginn bei 2- bis unter 12-jährigen Patienten, die mit Aptivus orale Lösung behandelt wurden
Variable Wert
----------------------------------------------------
Anzahl an Patienten 62
Mittleres Alter (Jahre) 8,1
Geschlecht % männlich 59,7
Ethnische % weiss 71,0
Zugehörigkeit % schwarz 25,8
% asiatisch 3,2
Ausgangswert der median 4,8
HIV-1-RNA (log10 (min–max) (3,3–6,0)
Kopien/ml) % mit Viruslast 37,1
>100’000 Kopien/ml
Ausgangswert der median 600
CD4-Zellen (min–max) (24–2578)
(Zellen/µl) % mit CD4-Zahl 15,5
≤200 Zellen/µl
Ausgangswert der median 21,9
CD4-Zellen (%) (min–max) (1,5–44,0)
AIDS-definierende % mit Erkrankung 48,4
Erkrankung in der Kategorie C
der Anamnese
Vorbehandlung % mit antiretro- 96,8
viralen Arzneimit-
teln vorbehandelt
mediane Anzahl 4
vorheriger NRTIs
mediane Anzahl 1
vorheriger NNRTIs
mediane Anzahl 1
vorheriger PIs
Ergebnisse der Wirksamkeit nach 48 Wochen bei 2- bis unter 12-jährigen Patienten, die mit Aptivus orale Lösung behandelt wurden
Endpunkt Ergebnis
----------------------------------------------------
Anzahl an Patienten 62
Primärer Endpunkt der Wirksamkeit: 50,0
% mit Viruslast <400 Kopien/ml
HIV-1-RNA: Mediane Veränderung gegenüber –2,06
dem Ausgangswert in log10 HIV-1-RNA
(Kopien/ml)
CD4-Zellen: Mediane Veränderung gegenüber 167
dem Ausgangswert (Zellen/µl)
CD4-Zellen: Mediane Veränderung gegenüber 5
dem Ausgangswert (%)
PharmakokinetikUm eine effektive Tipranavir-Plasmakonzentration mit einem zweimal täglichen Dosierungsschema zu erreichen, ist eine zweimal tägliche Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir unabdingbar (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ritonavir bewirkt eine Hemmung des hepatischen Cytochroms P450 CYP3A, der intestinalen P-Glycoprotein (P-gp)-Effluxpumpe, und möglicherweise auch des intestinalen Cytochroms P450 CYP3A. In einer Dosisfindungsstudie an 113 HIV-negativen gesunden männlichen und weiblichen Probanden zeigte sich, dass Ritonavir die AUC, Cund Cvon Tipranavir erhöht und die Tipranavir-Clearance senkt. Die Kombination von Aptivus mit niedrig dosiertem Ritonavir (500 mg/200 mg zweimal täglich) war mit einem Anstieg des geometrischen Mittels des morgendlichen Steady State-Talspiegels von Tipranavir um das 29fache verbunden, verglichen mit Aptivus 500 mg zweimal täglich ohne Ritonavir.
In einer Studie an HIV infizierten Patienten ist die Pharmakokinetik und die Sicherheit von Aptivus/Ritonavir 500/200 mg, mit bzw. ohne Lopinavir, Amprenavir oder Saquinavir verabreicht, gegenüber Ritonavir 100 mg zusammen mit Lopinavir, Amprenavir oder Saquinavir verabreicht, untersucht worden. Die durchschnittliche systemische Ritonavir-Konzentration, bei einer Gabe von 200 mg Ritonavir zusammen mit Aptivus, bzw. 100 mg zusammen mit anderen Protease-Hemmern beträgt 0,59 µg/ml (SQV/r 1000/100 mg), 0,32 µg/ml (LPV/r 400/100 mg), 0,18 µg/ml (APV/r 600/100 mg) bzw. 0,25 µg/ml (TPV/r 500/200 mg).
Tipranavir orale Lösung in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (500/200 mg Dosis zweimal täglich) hatte im Steady State eine etwas höhere Bioverfügbarkeit (AUCum 23% erhöht) gegenüber dem mit dem Essen eingenommenen Tipranavir Weichkapseln in Kombination mit Ritonavir.
Absorption
Beim Menschen ist die Resorption von Tipranavir begrenzt, wenn auch absolute Resorptionswerte nicht verfügbar sind. Tipranavir ist Substrat der P-gp. Die Plasma-Spitzenkonzentrationen werden abhängig der Dosis zwischen 1–5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Bei wiederholter Einnahme ist die Tipranavir-Plasmakonzentration geringer als nach den Daten zur einmaligen Einnahme zu erwarten wäre, wahrscheinlich aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber oder Transporterinduktion. Der Steady State wird bei den meisten Patienten nach einer 7-tägigen Einnahme erreicht. Für Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir verhalten sich die pharmakokinetischen Parameter im Steady State linear.
Die Gabe von Aptivus Weichkapseln 500 mg zusammen mit 200 mg Ritonavir zweimal täglich über 2 bis 4 Wochen und ohne Essenseinschränkungen ergab eine mittlere Plasma-Spitzenkonzentration (C) von 94,8 ± 22,8 µM bei Frauen (n= 14) und 77,6 ± 16,6 µM bei Männern (n= 106). Die Plasmaspitzenkonzentration wurde ungefähr 3 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Der mittlere Steady State Talspiegel vor der morgendlichen Dosis lag bei 41,6 ± 24,3 µM für weibliche Patientinnen und 35,6 ± 16,7 µM für männliche Patienten. Bei Frauen wurde eine durchschnittliche Tipranavir AUC über einen 12 Stunden-Dosisintervall von 851 ± 309 µM*Std. (CL = 1,15 l/Std.) gemessen. Diejenige bei Männern war bei 710 ± 207 µM*Std. (CL = 1,27 l/Std.). Die durchschnittliche Halbwertszeit lag zwischen 5,5 (Frauen) und 6,0 Stunden (Männer).
Verlauf der Tipranavir Plasmakonzentration (95% CI) bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir (500/200 mg zweimal täglich)
Pharmakokinetische Parameter¹ der Tipranavir/Ritonavir 500/200 mg Gabe bei HIV+ Patienten in Abhängigkeit des Geschlechts
Frauen Männer
(n= 14) (n= 106)
-----------------------------------------------------
Cptrough (µM) 41,6 ± 24,3 35,6 ± 16,7
-----------------------------------------------------
Cmax (µM) 94,8 ± 22,8 77,6 ± 16,6
-----------------------------------------------------
Tmax (Std.) 2,9 3,0
-----------------------------------------------------
AUC 0–12 h (µM × Std.) 851 ± 309 710 ± 207
-----------------------------------------------------
CL (l/Std.) 1,15 1,27
-----------------------------------------------------
V (l) 7,7 10,2
-----------------------------------------------------
t½ (Std.) 5,5 6,0
¹ Angabe der pharmakokinetischen Parameter als Mittelwert ± Standardabweichung.
Einfluss der Nahrung auf die Resorption bei oraler Anwendung
Nahrung (500–682 kcal, 23–25% Kalorienanteil aus Fett) hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf C, Cund AUC von Aptivus Weichkapseln in Kombination mit Ritonavir im Steady state, verglichen mit der Einnahme nüchtern.
Die Cvon Tipranavir nach Applikation der oralen Lösung ist um rund 30% niedriger bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme als bei Applikation im nüchternen Zustand.
Pharmakokinetische Parameter¹ von Tipranavir im Steady State bei oraler Einnahme (Tipranavir/Ritonavir 500/200 mg zweimal täglich) mit oder ohne Nahrung
Tipranavir/ Tipranavir/
Ritonavir Ritonavir
Weichkapseln orale Lösung
-----------------------------------------------------
Cmax (µM) 124,7 ± 54,7 162,1 ± 47,6
124,6 ± 60,3 134,9 ± 43,2
-----------------------------------------------------
Cp12h (µM) 27,6 ± 22,7 30,8 ± 19,6
29,8 ± 29,6 33,3 ± 27,1
-----------------------------------------------------
AUC0–12 h (µM*Std.) 789 ± 395 959 ± 351
820 ± 479 936 ± 370
¹ Angabe der pharmakokinetischen Parameter als Mittelwert ± Standardabweichung.
Auf Grund einer besseren Verträglichkeit von Ritonavir mit dem Essen und der Wichtigkeit, Aptivus zusammen mit Ritonavir einzunehmen, sollte Aptivus in Kombination mit Ritonavir mit dem Essen eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
In Anwesenheit von Antazida ist die Resorption von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert (siehe «Interaktionen»).
Distribution
Tipranavir wird hochgradig an Plasmaproteine gebunden (>99,9%). In Blutproben von gesunden Probanden und von HIV-1-positiven Personen, die Aptivus ohne Ritonavir erhielten, wurde für beide Gruppen ein vergleichbarer Anteil von ungebundenem Tipranavir im Plasma gefunden (gesunde Probanden 0,015% ± 0,006%; HIV-positive Personen 0,019% ± 0,076%). Die Gesamt-Plasmakonzentration an Tipranavir in diesen Blutproben lag bei 9 bis 82 µM. In diesem Konzentrationsbereich scheint der Anteil von ungebundenem Tipranavir unabhängig von der Gesamtkonzentration zu sein.
Die Verteilung von Tipranavir in der menschlichen Zerebrospinalflüssigkeit und im Sperma ist bisher nicht untersucht worden.
Metabolismus
In vitro -Studien mit humanen Lebermikrosomen zum Metabolismus zeigten, dass als vorherrschendes CYP-Isoenzym CYP3A4 an der Metabolisierung von Tipranavir beteiligt ist.
Die Clearance von Tipranavir sank nach der zusätzlichen Anwendung von Ritonavir. Dies könnte auf eine verminderte First-pass-Clearance im Gastrointestinaltrakt und in der Leber hinweisen.
Die Metabolisierung von Tipranavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir ist minimal. In einer klinischen Prüfung mitC-Tipranavir (C-Tipranavir/Ritonavir 500 mg/200 mg zweimal täglich) war unverändertes Tipranavir vorherrschend und repräsentierte 3, 8 und 12 Stunden nach der Einnahme 98,4% oder mehr der Gesamtradioaktivität im Plasma. Nur wenige Metaboliten wurden im Plasma gefunden, alle nur in Spuren (0,2% oder weniger der Radioaktivität im Plasma). In den Faeces repräsentierte unverändertes Tipranavir den Hauptteil der fäkalen Radioaktivität (79,9%). Das mengenmässig grösste Abbauprodukt in den Faeces war ein hydroxylierter Metabolit von Tipranavir mit 4,9% der fäkalen Radioaktivität (3,2% der eingenommenen Dosis). Im Urin wurde unverändertes Tipranavir nur in Spuren gefunden (0,5% der Radioaktivität im Urin). Das mengenmässig grösste Abbauprodukt im Urin war mit 11,0% der Radioaktivität im Urin (0,5% der eingenommenen Dosis) ein Glucuronid-Konjugat von Tipranavir.
Elimination
C-Tipranavir wurde an Probanden verabreicht (n= 8), die sich mit einer Dosierung von 500 mg Aptivus und 200 mg Ritonavir zweimal täglich im Steady State befanden. Es zeigte sich, dass die meiste Radioaktivität (median 82,3%) mit den Faeces ausgeschieden wurde, während nur median 4,4% der eingesetzten Radioaktivität im Urin wieder gefunden wurde. Ausserdem wurde der grösste Teil der Radioaktivität (56%) zwischen 24 und 96 Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden. Die effektive mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Tipranavir und Ritonavir bei gesunden Probanden (n= 67) und HIV-infizierten erwachsenen Patienten (n= 120) lag bei etwa 4,8 bzw. 6,0 Stunden im Steady State mit einer Dosis von 500 mg/200 mg zweimal täglich, mit einer leichten Mahlzeit eingenommen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und Rasse: Die zurzeit zur Verfügung stehenden Daten sind begrenzt und erlauben keine definitive Auswertung. Diese lassen jedoch vermuten, dass sich das pharmakokinetische Profil bei Älteren nicht ändert und bei verschiedenen Rassen vergleichbar ist. Im Gegensatz dazu zeigen die Untersuchungen der Plasma-Talspiegel von Tipranavir im Steady State 10–14 Stunden nach der Einnahme (RESIST-1 und RESIST-2 Studien), dass Frauen eine allgemein höhere Tipranavir-Konzentration als Männer aufweisen. Nach 4-wöchiger Anwendung von Aptivus in Kombination mit Ritonavir (500 mg/200 mg) zweimal täglich betrugen die mittleren Plasma-Talspiegel von Tipranavir 43,9 µM bei Frauen und 31,1 µM bei Männern. Diese Konzentrationsunterschiede erfordern jedoch keine Dosisanpassung.
Nierenfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Tipranavir wurde nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht. Da jedoch die renale Tipranavir-Ausscheidung unbedeutend ist, ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Verringerung der gesamten Ausscheidung nicht zu erwarten.
Leberfunktionsstörungen: In einer klinischen Prüfung wurden 9 Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) mit 9 Kontrollpersonen verglichen. Nach einmaliger und mehrfacher Einnahme von Tipranavir und Ritonavir war die Plasmakonzentration bei Patienten mit Leberinsuffizienz erhöht, lag jedoch immer noch im Bereich, der in klinischen Prüfungen gefunden wurde. Bei milder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig, jedoch sollten die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).
Der Einfluss einer mittelgradigen (Child-Pugh Klasse B) oder schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) auf die Pharmakokinetik sowohl von Tipranavir als auch Ritonavir nach mehrfacher Einnahme wurde bis jetzt nicht untersucht. Aptivus ist bei mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Kontraindikationen»).
Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen
Bei den pädiatrischen Patienten aus der klinischen Studie 1182.14 wurden 10 bis 14 Stunden nach Verabreichung der Studienmedikation die Tipranavir-Plasmatalspiegel im Steady State bestimmt. Die bei 50 mit 375 mg/m²/150 mg/m² zweimal täglich behandelten Patienten bestimmten geometrischen Mittelwerte der Tipranavir-Talspiegel lagen zwischen 46,9 und 61,3 µM (bei sehr hoher Variabilität im Bereich von 3,8 bis 73,4 µM).
Präklinische DatenTiertoxikologische Studien in verschiedenen Spezies wurden mit Tipranavir allein sowie mit Tipranavir in Kombination mit Ritonavir (Gewichtsverhältnis 3,75:1) durchgeführt. Studien zur Anwendung von Tipranavir in Kombination mit Ritonavir ergaben keine zusätzlichen toxischen Effekte im Vergleich zu Studien zur Toxizität mit Tipranavir allein.
Die vorherrschenden Effekte einer wiederholten Anwendung von Tipranavir betrafen bei allen toxikologisch getesteten Spezies den Gastrointestinaltrakt (Erbrechen, weicher Stuhl, Diarrhö) und die Leber (Hypertrophie). Die Auswirkungen waren nach Beendigung der Therapie reversibel. Weitere Veränderungen schliessen Blutungen bei Ratten nach hoher Dosierung (spezifisch für Nagetiere) ein. Die an Ratten beobachteten Blutungen waren mit verlängerter Prothrombinzeit (PT) und aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) assoziiert. Die Mehrzahl der Effekte in den Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe trat bei einem systemischen Expositionsniveau auf, welches äquivalent dem oder sogar niedriger als der Humanexpositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung war.
Reproduktionstoxizität
In einer Untersuchung an Ratten mit Tipranavir in einem systemischen Expositionsbereich (AUC), der dem Humanexpositionsbereich in der klinischen Dosierung äquivalent ist, ergab sich kein negativer Einfluss auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität.
Bei den Muttertieren hatte Tipranavir auf einem systemischen Expositionsniveau, welches annährend äquivalent dem oder niedriger als der Humanexpositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung (Aptivus/Ritonavir 500 mg/200 mg zweimal täglich) war, keinen teratogenen Effekt.
Bei Ratten wurde bei einer Tipranavir-Exposition, die dem 0,8fachen der Humanexposition in der klinischen Dosierung entspricht, eine fetale Toxizität (verminderte sternale Knochenbildung und verringertes Körpergewicht) festgestellt. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten ergaben sich für Tipranavir bei maternaltoxischer Dosierung mit dem annähernd 0,8fachen der Humanexposition bei den Nachkommen Wachstumshemmungen.
Genotoxizität/Karzinogenität
Langzeituntersuchungen zur Karzinogenität an Ratten und Mäusen wurden abgeschlossen und zeigten einen Tumor fördernden Effekt, welcher auf ein in diesen Spezies besonders ausgeprägtes Potenzial zur hepatischen Enzyminduktion zurückgeführt wird. Diese Befunde werden somit als klinisch nicht relevant betrachtet. Verschiedene in vitround in vivo -Untersuchungsreihen zeigten keine Hinweise auf eine Genotoxizität von Tipranavir.
Sicherheitspharmakologie
Tipranavir hatte in vitro einen hemmenden Effekt (ICvon 2,9 µM in einer Protein freien Umgebung) auf den HERG-assoziierten Kaliumkanal. In Versuchen in vitro an Meerschweinchen-Papillarmuskeln, und in EKG-Studien in vivo an bewussten Hunden nach einer Einmalgabe, wurden bei gleichen Konzentrationen keine Wirkungen bezüglich der QT-Interval-Verlängerung auf die Länge des Aktionspotentials beobachtet.
Gerinnungsparameter
Bei in vitro -Experimenten wurde festgestellt, dass Tipranavir die Aggregation humaner Thrombozyten in Konzentration hemmt, wie sie bei Patienten unter einer Aptivus/Ritonavir-Behandlung gemessen wurden.
In präklinischen Studien an Ratten induzierte die Behandlung mit Tipranavir dosisabhängige Veränderungen der Gerinnungsparameter (erhöhte Prothrombinzeit, erhöhte aktivierte partielle Thromboplastinzeit und einen Rückgang einiger Vitamin K abhängiger Faktoren). Bei einigen Ratten führten diese Veränderungen zu Blutungen in verschiedenen Organen und zum Tod. Die gleichzeitige Verabreichung von Tipranavir und Vitamin E (als TPGS: d-alpha-Tocopherol Polyethylen Glycol 1000 Succinat) führte zu einer signifikanten Zunahme der Auswirkungen auf Gerinnungsparameter, Blutungsereignisse und Tod. Der Mechanismus dieser Effekte ist unbekannt.
In präklinischen Studien mit Tipranavir an Hunden wurde kein Effekt auf die Gerinnungsparameter festgestellt. Die gleichzeitige Gabe von Tipranavir und Vitamin E ist am Hund nicht untersucht worden. Die klinische Beurteilung der Auswirkungen auf die Gerinnung von HIV-1-infizierten Patienten zeigte keinen Einfluss der Verabreichung von Tipranavir mit Ritonavir und keinen Einfluss der Vitamin-E-haltigen oralen Lösung auf die Gerinnungsparameter.
Sonstige HinweiseNicht zutreffend.
Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise
Die Aptivus Weichkapseln sollten im Kühlschrank (+2 bis +8 °C) gelagert werden. Nach dem Öffnen unter 25° C aufbewahren und innerhalb von 2 Monaten aufbrauchen.
Die Aptivus orale Lösung soll bei Raumtemperatur (15–25 °C) gelagert werden. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Nach dem Öffnen der Flasche sollte die orale Lösung innerhalb von 60 Tagen aufgebraucht werden.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Hinweise für die Handhabung der oralen Lösung
Vor der Einnahme der Aptivus oralen Lösung soll geprüft werden, dass die Lösung klar ist und ob sich Kristalle oder andere Partikel am Boden der Flasche befinden. Eine kleine Menge Kristalle kann am Flaschenboden sichtbar sein; dies beeinträchtigt die Wirksamkeit oder die Sicherheit des Arzneimittels nicht. Falls vorhanden, bilden die Kristalle in der aufrecht stehenden Flasche typischerweise eine papierdünne Schicht am Boden. Eine zuverlässige Dosierung mit der Dosierspritze ist auch dann gewährleistet, wenn Kristalle vorhanden sind. Sollte sich mehr als eine dünne Kristallschicht am Flaschenboden befinden, oder sollte Unsicherheit über die Menge der sichtbaren Kristalle bestehen, so sollte die Flasche umgehend zurückgebracht und umgetauscht werden. Bis die Flasche ausgetauscht wird, sollte die Patientin bzw. der Patient die Lösung in der üblichen Dosierung einnehmen. Die Patienten sollen angewiesen werden, die Lösung sorgfältig auf Kristalle zu untersuchen.
Anwendung der oralen Lösung
Die genaue Dosis sollte anhand der mitgelieferten Dosierspritze und des Einsatzstücks abgemessen werden, entsprechend der folgenden Anleitung:
1. Die Flasche öffnen, indem der Schraubdeckel heruntergedrückt und gegen den Uhrzeigersinn gedreht wird.
2. Die Schutzkappe von der Spitze der Dosierspritze abnehmen (wenn die Spritze zum ersten Mal benutzt wird, ist noch keine Schutzkappe aufgesetzt) und die Dosierspritze in das Einsatzstück stecken, das sich im Flaschenhals befindet. Vergewissern Sie sich, dass die Spritze dicht aufsitzt.
3. Die Flasche auf den Kopf stellen und vorsichtig die benötigte Menge von Aptivus orale Lösung entnehmen.
4. Aptivus orale Lösung sofort verabreichen. Die maximale Menge, die auf einmal entnommen werden kann, beträgt 5 ml. Dies ist die Dosis für Erwachsene und Kinder über 40 kg Gewicht.
5. Nach dem Gebrauch der Dosierspritze die Schutzkappe wieder aufsetzen.
Zulassungsnummer57330, 59336 (Swissmedic).
ZulassungsinhaberinBoehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.
Stand der InformationMärz 2010.
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