Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE09
Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV-1) kodiert für eine Aspartylprotease, die für die Spaltung und Reifung viraler Proteinvorstufen essenziell ist. Tipranavir ist ein nicht-peptidischer Hemmstoff der HIV-1-Protease und hemmt die Virusreplikation, indem die Reifung der viralen Partikel verhindert wird.

Antivirale Aktivität in vitro
Tipranavir hemmt die Replikation von HIV-1-Laborstämmen und klinischen Isolaten in akuten T-Zell-Infektions-Modellen mit einer effektiven 50%-igen bzw. 90%-igen Konzentration (ECund EC) im Bereich von 0,03–0,07 µM (18–42 ng/ml) bzw. 0,07–0,18 µM (42–108 ng/ml). Tipranavir zeigt in vitro eine antivirale Aktivität gegenüber einer breiten Gamme von HIV-1 Gruppe M Clade non-B-Subtyp Isolaten (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Isolate der Gruppe O und HIV-2-Isolate haben eine verminderte in vitro Empfindlichkeit gegenüber Tipranavir (ECim Bereich von 0,164–1 µM bzw. 0,233–0,522 µM).
Proteinbindungsstudien zeigten, dass die antivirale Aktivität von Tipranavir in Gegenwart von menschlichem Serum im Mittel um das 3,75-Fache sinkt. Bei der in vitro Anwendung in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen hat Tipranavir mit Protease-Hemmern einen additiven bis antagonistischen Effekt (Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) und im Allgemeinen einen additiven Effekt mit NNRTI (Delavirdin, Efavirenz und Nevirapine) und NRTI (Abacavir, Didanosine, Emtricitabine, Lamivudine, Stavudine, Tenofovir und Zidovudin). Aptivus wirkte mit dem HIV-Fusions-Hemmer Enfuvirtide synergetisch. Die in vitro Kombination von Tipranavir mit Adefovir oder Ribavirin, welche zur Behandlung der viralen Hepatitis verwendet werden, zeigte kein Antagonismus.

Resistenz
In vitro verläuft die Resistenzentwicklung gegen Tipranavir langsam und vielschichtig. In einem besonderen in vitro -Experiment zur Resistenz wurde nach 9 Monaten ein HIV-1-Isolat mit 87facher Resistenz gegen Tipranavir ausgewählt. Es enthielt 10 Mutationen in der Protease: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V sowie eine Mutation an der CA/P2 Spaltstelle des gag-Polyproteins. Ergebnisse der durch die ortsgerichtete Mutagenese vorgenommenen Modifizierungen ergaben, dass 6 Mutationen in der Protease vorhanden sein mussten (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V), um eine mehr als 10fache Resistenz gegen Tipranavir hervorzurufen. Der Genotyp mit allen 10 Mutationen hatte eine 69fache Resistenz gegen Tipranavir zur Folge. In vitro besteht eine umgekehrte Korrelation zwischen dem Resistenzgrad gegen Tipranavir und der Replikationsfähigkeit des Virus. Rekombinante Viren mit einer ≥3fachen Resistenz gegen Tipranavir wachsen mit weniger als 1% der Wachstumsrate von HIV-1-Wildtypen unter den gleichen Bedingungen. Tipranavir-resistente Viren, die in vitro aus HIV-1-Wildtypen hervorgehen, haben eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den Protease-Hemmern Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir und Ritonavir, bleiben aber empfindlich gegenüber Saquinavir.
Mittels einer Reihe von multiplen schrittweisen Regressionsanalysen von Genotypen aus allen klinischen Prüfungen, die vor Beginn und während der Behandlung isoliert wurden, sind 16 Aminosäuren mit einer verringerten Tipranavir-Empfindlichkeit und/oder mit einer reduzierten Antwort auf die Viruslast nach 24 Wochen in Verbindung gebracht worden: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D und 84V. Klinische Isolate, die eine über 10fach verringerte Tipranavir-Empfindlichkeit aufwiesen, enthielten mehr als acht Tipranavir-assoziierte Mutationen. In klinischen Phase-II und Phase-III-Prüfungen stellte sich anhand von 276 Patienten, bei denen Genotypen während der Behandlung isoliert wurden, heraus, dass unter einer Behandlung mit Aptivus vorwiegend die Mutationen L33F/I/V, V82T/L und I84V auftreten. In der Regel ist für eine reduzierte Empfindlichkeit eine Kombination aller drei Mutationen erforderlich. Mutationen an Position 82 erfolgen über zwei Wege: einerseits aus einer vorbestehenden Mutation 82A, die zu 82T mutiert, andererseits aus dem Wildtyp 82V, der zu 82L mutiert.
In einer Studie an 373 nicht vorbehandelten Patienten ist bei 17 Patienten, welche nach Behandlung mit einem Aptivus/Ritonavir-haltigen Regime einen virologischen Rebound zeigten, die Entwicklung einer Proteaseresistenz untersucht worden. Von diesen untersuchten Patienten, deren Virus zu Studienbeginn keine vorbestehenden Protease-Hemmer-Mutationen aufwies, hatte kein der Viren eine Protease-Hemmer-Resistenz entwickelt.
Bei 28 Kindern und Jugendlichen aus der klinischen Studie 1182.14, bei denen es zu einem virologischen Versagen oder zum Nicht-Ansprechen kam, waren die auftretenden Aminosäuren-Codon-Substitutionen den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar. Wie bei Erwachsenen war die verminderte Tipranavir-Empfindlichkeit bei Kindern und Jugendlichen mit dem Auftreten von Mutationen verbunden.

Kreuzresistenz
Tipranavir behält eine signifikante antivirale Aktivität (<4fache Resistenz) gegen die Mehrzahl der klinischen HIV-1-Isolate, die nach der Behandlung eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den gegenwärtig zugelassenen Protease-Hemmern aufweisen: Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir und Saquinavir. Eine mehr als 10fache Resistenz gegenüber Tipranavir ist selten (<2,5% der untersuchten Isolate) bei Viren, die von mehrfach vorbehandelten Patienten stammen, welche bereits eine Behandlung mit mehreren peptidischen Protease-Hemmern erhalten haben.

Beschreibung der klinischen Studien
Die folgenden klinischen Ergebnisse entstammen den Analysen der 48-Wochen-Daten aus den laufenden klinischen Prüfungen (RESIST-1 und RESIST-2). Gemessen wurde der Einfluss auf den HIV-RNA-Spiegel und die CD4-Zellzahlen im Plasma. Derzeit liegen keine Ergebnisse aus kontrollierten Studien vor, welche die Wirkung von Aptivus auf die Progression der HIV-Krankheit bewerten.

Therapie-erfahrene erwachsene Patienten
Bei RESIST-1 und RESIST-2 handelt es sich um laufende, randomisierte offene multizentrische Studien an HIV-positiven Patienten, welche bereits eine 3-Klassen-Kombinationsbehandlung erhalten hatten. Geprüft wird die Behandlung mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (500 mg/200 mg zweimal täglich) plus einer optimierten Begleittherapie (OBT), die für jeden Patienten individuell entsprechend der Resistenztests des Genotyps und der Krankengeschichte zusammengestellt wird. Das Vergleichsregime beinhaltet einen mit Ritonavir geboosterten Protease-Hemmer (CPI/r; ebenfalls individuell bestimmt) plus einer OBT. Als mit Ritonavir geboosterter Protease-Hemmer wurde Saquinavir, Amprenavir, Indinavir oder Lopinavir gewählt.
Alle Patienten hatten zuvor mindestens zwei antiretrovirale Behandlungsregime mit Protease-Hemmern erhalten und waren zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie Therapieversager im Hinblick auf das Behandlungsregime mit Protease-Hemmern.
Bei Studienbeginn musste mindestens eine primäre Genmutation der Protease an der Stelle 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V oder 90M vorliegen, jedoch nicht mehr als zwei Mutationen in den Codons 33, 82, 84, oder 90.
Nach 8 Wochen hatten Patienten im Vergleichsarm, welche die im Prüfplan definierten Kriterien für ein anfängliches virologisches Nichtansprechen erfüllten, die Alternative, die Behandlung abzubrechen und in eine separate Roll-over-Studie mit Aptivus/Ritonavir zu wechseln.
In der primären Analyse der zusammengefassten RESIST-Studien wurden 1483 Patienten (Aptivus/Ritonavir n= 746, CPI/Ritonavir n= 737) berücksichtigt. Die Patientengruppen hatten ein medianes Alter von 43 Jahren (17–80) bzw. 42 Jahren (21–72) für Aptivus/Ritonavir bzw. CPI/Ritonavir. 84% bzw. 88% der Patienten waren männlich, 77% bzw. 74% Weisse, 12,6% bzw. 13,3% Schwarze und 0,7% bzw. 1,2% Asiaten für Aptivus/Ritonavir bzw. CPI/Ritonavir. In den Aptivus/Ritonavir- bzw. CPI/Ritonavir-Gruppen lag der mediane Ausgangswert der CD4-Zahlen bei 158 bzw. 166 Zellen/mm³ (interquartile ranges (IQRs): 66–285 bzw. 53–280 Zellen/mm³); der mediane Ausgangswert für die Plasma-HIV-1-RNA war 4,79 bzw. 4,80 logKopien/ml (IQRs: 4,32–5,24 bzw. 4,25–5,27 logKopien/ml). Ansprechen auf die Behandlung und Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Woche 48 sind in folgender Tabelle gezeigt.

Ergebnisse der 48-wöchigen randomisierten Behandlung (Zusammengefasste Daten aus RESIST-1 und RESIST-2 bei Therapie-erfahrenen Patienten)

                         Aptivus/       CPI/Ritona- 
                         Ritonavir      vir*** + OBT
                         (500/200 mg    (n= 737)    
                         zweimal                    
                         tägl.) + OBT               
                         (n= 746)                   
-----------------------------------------------------
Ansprechen auf                                      
die Behandlung*          34,2%          15,5%       
– mit neu Enfuvirtid     60,5%          22,7%       
                         (N= 75/124)    (N= 22/97)  
– ohne Enfuvirtid        29,5%          14,3%       
                         (N= 170/576)   (N= 86/602) 
Mediane Änderung der HIV –0,64          –0,22       
VL log gegenüber dem                                
Ausgangswert (log10                                 
Kopien/ml)                                          
HIV VL <400 Kopien/ml    30,3%          13,6%       
HIV VL <50 Kopien/ml     22,7%          10,2%       
Mediane Erhöhung der     23             4           
CD4+ Zellenzahl                                     
(Zellen/mm³)                                        
Therapieversagen         65,8%          84,5%       
-----------------------------------------------------
Gründe für den Therapieversagen                     
Tod                      1,6%           0,7%        
Abbruch des studierten   12,5%          45,9%       
Arzneimittels bzw.                                  
OBT-Wechsel auf                                     
Grund von Mangel an                                 
Wirksamkeit                                         
Virologisches Versagen   23,1%          18,3%       
Unbestätigtes virolo-    49,5%          69,9%       
gisches Ansprechen                                  
Abbruch infolge von      8,7%           4,7%        
Nebenwirkungen                                      
Abbruch aus anderen      6,0%           9,2%        
Gründen**                                           

Analyse der Tipranavir-Resistenz bei Therapie-erfahrenen Patienten
Die Ansprechraten auf Aptivus/Ritonavir wurden mittels Tipranavir-Genotyp und -Phänotyp zu Studienbeginn untersucht. Beurteilt wurde der Zusammenhang zwischen der phänotypischen Tipranavir-Empfindlichkeit zu Studienbeginn, der mit einer Tipranavir-Resistenz einhergehenden Mutationen und dem Ansprechen auf die Aptivus/Ritonavir-Therapie.

Mit Tipranavir-Resistenz assoziierte Mutationen
Das virologische und therapeutische Ansprechen auf die Aptivus/Ritonavir-Therapie wurde bei Patienten, die an den klinischen Prüfungen RESIST-1 und RESIST-2 teilnahmen, mittels eines Tipranavir-assoziierten Mutations-Punktwertes in Abhängigkeit vom Genotyp zu Studienbeginn untersucht. Dieser Punktwert (welcher der jeweiligen Anzahl der insgesamt 16 Aminosäuren entspricht, die mit eingeschränkter Tipranavir-Empfindlichkeit und/oder vermindertem Ansprechen der Viruslast assoziiert werden: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D und 84V) wurde zu Studienbeginn den viralen Proteasesequenzen zugeordnet. Es wurde eine Korrelation zwischen dem Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen und dem Ansprechen auf die Aptivus/Ritonavir-Therapie in den Studienwochen 2 und 48 gefunden.
Nach 48 Wochen sprach ein höherer Prozentsatz der Patienten, die Aptivus und niedrig dosiertes Ritonavir erhielten, auf die Behandlung an, als von Patienten unter Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir. Dies gilt für nahezu alle möglichen Kombinationen von Mutationen mit genotypischer Resistenz (Tabelle 1).

Tabelle 1

                Neueinstellung  Keine Neueinstellung
                auf ENF         auf ENF¹            
Punktwert der   TPV/r    CPI/r  TPV/r      CPI/r    
TPV-assoziier-                                      
ten Mutationen                                      
-----------------------------------------------------
0, 1            73%      21%    53%        25%      
2               61%      43%    33%        17%      
3               75%      23%    27%        14%      
4               59%      19%    23%        8%       
≥5              47%      15%    13%        13%     
Alle Patienten  61%      23%    29%        14%      

Tabelle 2

                Neueinstellung  Keine Neueinstellung
                auf ENF         auf ENF¹            
Punktwert der   TPV/r    CPI/r  TPV/r      CPI/r    
TPV-assoziier-                                      
ten Mutationen                                      
-----------------------------------------------------
0, 1            –2,3     –1,5   –1,6       –0,6     
2               –2,1     –1,4   –1,1       –0,6     
3               –2,4     –1,0   –0,9       –0,5     
4               –1,7     –0,7   –0,8       –0,3     
≥5              –1,9     –0,6   –0,6       –0,4    
Alle Patienten  –2,0     –1,0   –1,0       –0,5     

Proteasemutationen an den Positionen 33, 82, 84 und 90
Mutationen an zwei, drei oder mehr dieser Positionen führten zu verminderter Empfindlichkeit gegenüber Aptivus/Ritonavir; vier Mutationen führten zur Resistenz.

Phänotypische Tipranavir-Resistenz
Eine phänotypische IC-Erhöhung («Fold Change») bei Studienbeginn korreliert mit einem verminderten virologischen Ansprechen auf Tipranavir. Isolate mit einer zu Studienbeginn um das 0- bis 3-Fache erhöhten ICwerden als empfindlich eingestuft; bei Isolaten mit einer 3- bis 10-fach erhöhten ICist die Empfindlichkeit herabgesetzt; Isolate mit einer mehr als 10-fach erhöhten ICsind resistent.
Schlussfolgerungen hinsichtlich der Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster sind vorläufig und können sich durch zusätzliche Daten ändern. Es wird empfohlen, bei der Analyse von Resistenztest-Ergebnissen immer aktuelle Interpretations-Datenbanken heranzuziehen.

Kinder und Jugendliche
Aufgrund der Einschränkungen im Studiendesign (z.B. erlaubte nicht-randomisierte Umstellung nach Entscheidung des Patienten oder Arztes) sind Vergleiche zwischen Patienten, die Kapseln bzw. orale Lösung erhielten, nicht aussagekräftig.
Die verfügbaren klinischen Daten sprechen nicht für die Anwendung von Aptivus orale Lösung bei Jugendlichen oder Erwachsenen. Im Vergleich zu Kapseln ist die Tipranavir-Exposition höher, wenn dieselbe Dosis als orale Lösung angewendet wird (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Deswegen und wegen des hohen Vitamin-E-Gehaltes der oralen Lösung kann das Risiko für Nebenwirkungen (Art, Häufigkeit und/oder Schweregrad) gegenüber den Kapseln erhöht sein. Jedoch ist bei Patienten unter 12 Jahren die orale Lösung die einzige verfügbare Option zur Tipranavir-Behandlung, da für Kinder unter 12 Jahren keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Aptivus Kapseln verfügbar sind. Da Aptivus Kapseln und orale Lösung nicht bioäquivalent sind, können Ergebnisse aus der Anwendung der oralen Lösung nicht auf die Kapseln extrapoliert werden (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»). Ausserdem ist bei Patienten mit einer Körperoberfläche von weniger als 1,33 m² keine altersgemässe Dosisanpassung mit Aptivus Kapseln möglich. Daraus ist zu schliessen, dass der Nutzen das Risiko von Aptivus orale Lösung nur bei Kindern zwischen 2 und 12 Jahren überwiegt, für die es keine andere therapeutische Option gibt.
In den folgenden Tabellen sind die Ausgangswerte zu Studienbeginn sowie die entscheidenden Ergebnisse der Wirksamkeit nach 48 Wochen für diejenigen pädiatrischen Patienten aufgelistet, die Aptivus orale Lösung erhielten.

Ausgangswerte zu Studienbeginn bei 2- bis unter 12-jährigen Patienten, die mit Aptivus orale Lösung behandelt wurden

Variable                              Wert          
----------------------------------------------------
Anzahl an Patienten                   62            
Mittleres Alter (Jahre)               8,1           
Geschlecht         % männlich         59,7          
Ethnische          % weiss            71,0          
Zugehörigkeit      % schwarz          25,8          
                   % asiatisch        3,2           
Ausgangswert der   median             4,8           
HIV-1-RNA (log10   (min–max)          (3,3–6,0)     
Kopien/ml)         % mit Viruslast    37,1          
                   >100’000 Kopien/ml               
Ausgangswert der   median             600           
CD4-Zellen         (min–max)          (24–2578)     
(Zellen/µl)        % mit CD4-Zahl     15,5          
                   ≤200 Zellen/µl                  
Ausgangswert der   median             21,9          
CD4-Zellen (%)     (min–max)          (1,5–44,0)    
AIDS-definierende  % mit Erkrankung   48,4          
Erkrankung in      der Kategorie C                  
der Anamnese                                        
Vorbehandlung      % mit antiretro-   96,8          
                   viralen Arzneimit-               
                   teln vorbehandelt                
                   mediane Anzahl     4             
                   vorheriger NRTIs                 
                   mediane Anzahl     1             
                   vorheriger NNRTIs                
                   mediane Anzahl     1             
                   vorheriger PIs                   

Ergebnisse der Wirksamkeit nach 48 Wochen bei 2- bis unter 12-jährigen Patienten, die mit Aptivus orale Lösung behandelt wurden

Endpunkt                                   Ergebnis 
----------------------------------------------------
Anzahl an Patienten                        62       
Primärer Endpunkt der Wirksamkeit:         50,0     
% mit Viruslast <400 Kopien/ml                      
HIV-1-RNA: Mediane Veränderung gegenüber   –2,06    
dem Ausgangswert in log10 HIV-1-RNA                 
(Kopien/ml)                                         
CD4-Zellen: Mediane Veränderung gegenüber  167      
dem Ausgangswert (Zellen/µl)                        
CD4-Zellen: Mediane Veränderung gegenüber  5        
dem Ausgangswert (%)