PharmakokinetikUm eine effektive Tipranavir-Plasmakonzentration mit einem zweimal täglichen Dosierungsschema zu erreichen, ist eine zweimal tägliche Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir unabdingbar (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ritonavir bewirkt eine Hemmung des hepatischen Cytochroms P450 CYP3A, der intestinalen P-Glycoprotein (P-gp)-Effluxpumpe, und möglicherweise auch des intestinalen Cytochroms P450 CYP3A. In einer Dosisfindungsstudie an 113 HIV-negativen gesunden männlichen und weiblichen Probanden zeigte sich, dass Ritonavir die AUC, Cund Cvon Tipranavir erhöht und die Tipranavir-Clearance senkt. Die Kombination von Aptivus mit niedrig dosiertem Ritonavir (500 mg/200 mg zweimal täglich) war mit einem Anstieg des geometrischen Mittels des morgendlichen Steady State-Talspiegels von Tipranavir um das 29fache verbunden, verglichen mit Aptivus 500 mg zweimal täglich ohne Ritonavir.
In einer Studie an HIV infizierten Patienten ist die Pharmakokinetik und die Sicherheit von Aptivus/Ritonavir 500/200 mg, mit bzw. ohne Lopinavir, Amprenavir oder Saquinavir verabreicht, gegenüber Ritonavir 100 mg zusammen mit Lopinavir, Amprenavir oder Saquinavir verabreicht, untersucht worden. Die durchschnittliche systemische Ritonavir-Konzentration, bei einer Gabe von 200 mg Ritonavir zusammen mit Aptivus, bzw. 100 mg zusammen mit anderen Protease-Hemmern beträgt 0,59 µg/ml (SQV/r 1000/100 mg), 0,32 µg/ml (LPV/r 400/100 mg), 0,18 µg/ml (APV/r 600/100 mg) bzw. 0,25 µg/ml (TPV/r 500/200 mg).
Tipranavir orale Lösung in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (500/200 mg Dosis zweimal täglich) hatte im Steady State eine etwas höhere Bioverfügbarkeit (AUCum 23% erhöht) gegenüber dem mit dem Essen eingenommenen Tipranavir Weichkapseln in Kombination mit Ritonavir.
Absorption
Beim Menschen ist die Resorption von Tipranavir begrenzt, wenn auch absolute Resorptionswerte nicht verfügbar sind. Tipranavir ist Substrat der P-gp. Die Plasma-Spitzenkonzentrationen werden abhängig der Dosis zwischen 1–5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Bei wiederholter Einnahme ist die Tipranavir-Plasmakonzentration geringer als nach den Daten zur einmaligen Einnahme zu erwarten wäre, wahrscheinlich aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber oder Transporterinduktion. Der Steady State wird bei den meisten Patienten nach einer 7-tägigen Einnahme erreicht. Für Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir verhalten sich die pharmakokinetischen Parameter im Steady State linear.
Die Gabe von Aptivus Weichkapseln 500 mg zusammen mit 200 mg Ritonavir zweimal täglich über 2 bis 4 Wochen und ohne Essenseinschränkungen ergab eine mittlere Plasma-Spitzenkonzentration (C) von 94,8 ± 22,8 µM bei Frauen (n= 14) und 77,6 ± 16,6 µM bei Männern (n= 106). Die Plasmaspitzenkonzentration wurde ungefähr 3 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Der mittlere Steady State Talspiegel vor der morgendlichen Dosis lag bei 41,6 ± 24,3 µM für weibliche Patientinnen und 35,6 ± 16,7 µM für männliche Patienten. Bei Frauen wurde eine durchschnittliche Tipranavir AUC über einen 12 Stunden-Dosisintervall von 851 ± 309 µM*Std. (CL = 1,15 l/Std.) gemessen. Diejenige bei Männern war bei 710 ± 207 µM*Std. (CL = 1,27 l/Std.). Die durchschnittliche Halbwertszeit lag zwischen 5,5 (Frauen) und 6,0 Stunden (Männer).
Verlauf der Tipranavir Plasmakonzentration (95% CI) bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir (500/200 mg zweimal täglich)
Pharmakokinetische Parameter¹ der Tipranavir/Ritonavir 500/200 mg Gabe bei HIV+ Patienten in Abhängigkeit des Geschlechts
Frauen Männer
(n= 14) (n= 106)
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Cptrough (µM) 41,6 ± 24,3 35,6 ± 16,7
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Cmax (µM) 94,8 ± 22,8 77,6 ± 16,6
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Tmax (Std.) 2,9 3,0
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AUC 0–12 h (µM × Std.) 851 ± 309 710 ± 207
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CL (l/Std.) 1,15 1,27
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V (l) 7,7 10,2
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t½ (Std.) 5,5 6,0
¹ Angabe der pharmakokinetischen Parameter als Mittelwert ± Standardabweichung.
Einfluss der Nahrung auf die Resorption bei oraler Anwendung
Nahrung (500–682 kcal, 23–25% Kalorienanteil aus Fett) hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf C, Cund AUC von Aptivus Weichkapseln in Kombination mit Ritonavir im Steady state, verglichen mit der Einnahme nüchtern.
Die Cvon Tipranavir nach Applikation der oralen Lösung ist um rund 30% niedriger bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme als bei Applikation im nüchternen Zustand.
Pharmakokinetische Parameter¹ von Tipranavir im Steady State bei oraler Einnahme (Tipranavir/Ritonavir 500/200 mg zweimal täglich) mit oder ohne Nahrung
Tipranavir/ Tipranavir/
Ritonavir Ritonavir
Weichkapseln orale Lösung
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Cmax (µM) 124,7 ± 54,7 162,1 ± 47,6
124,6 ± 60,3 134,9 ± 43,2
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Cp12h (µM) 27,6 ± 22,7 30,8 ± 19,6
29,8 ± 29,6 33,3 ± 27,1
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AUC0–12 h (µM*Std.) 789 ± 395 959 ± 351
820 ± 479 936 ± 370
¹ Angabe der pharmakokinetischen Parameter als Mittelwert ± Standardabweichung.
Auf Grund einer besseren Verträglichkeit von Ritonavir mit dem Essen und der Wichtigkeit, Aptivus zusammen mit Ritonavir einzunehmen, sollte Aptivus in Kombination mit Ritonavir mit dem Essen eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
In Anwesenheit von Antazida ist die Resorption von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert (siehe «Interaktionen»).
Distribution
Tipranavir wird hochgradig an Plasmaproteine gebunden (>99,9%). In Blutproben von gesunden Probanden und von HIV-1-positiven Personen, die Aptivus ohne Ritonavir erhielten, wurde für beide Gruppen ein vergleichbarer Anteil von ungebundenem Tipranavir im Plasma gefunden (gesunde Probanden 0,015% ± 0,006%; HIV-positive Personen 0,019% ± 0,076%). Die Gesamt-Plasmakonzentration an Tipranavir in diesen Blutproben lag bei 9 bis 82 µM. In diesem Konzentrationsbereich scheint der Anteil von ungebundenem Tipranavir unabhängig von der Gesamtkonzentration zu sein.
Die Verteilung von Tipranavir in der menschlichen Zerebrospinalflüssigkeit und im Sperma ist bisher nicht untersucht worden.
Metabolismus
In vitro -Studien mit humanen Lebermikrosomen zum Metabolismus zeigten, dass als vorherrschendes CYP-Isoenzym CYP3A4 an der Metabolisierung von Tipranavir beteiligt ist.
Die Clearance von Tipranavir sank nach der zusätzlichen Anwendung von Ritonavir. Dies könnte auf eine verminderte First-pass-Clearance im Gastrointestinaltrakt und in der Leber hinweisen.
Die Metabolisierung von Tipranavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir ist minimal. In einer klinischen Prüfung mitC-Tipranavir (C-Tipranavir/Ritonavir 500 mg/200 mg zweimal täglich) war unverändertes Tipranavir vorherrschend und repräsentierte 3, 8 und 12 Stunden nach der Einnahme 98,4% oder mehr der Gesamtradioaktivität im Plasma. Nur wenige Metaboliten wurden im Plasma gefunden, alle nur in Spuren (0,2% oder weniger der Radioaktivität im Plasma). In den Faeces repräsentierte unverändertes Tipranavir den Hauptteil der fäkalen Radioaktivität (79,9%). Das mengenmässig grösste Abbauprodukt in den Faeces war ein hydroxylierter Metabolit von Tipranavir mit 4,9% der fäkalen Radioaktivität (3,2% der eingenommenen Dosis). Im Urin wurde unverändertes Tipranavir nur in Spuren gefunden (0,5% der Radioaktivität im Urin). Das mengenmässig grösste Abbauprodukt im Urin war mit 11,0% der Radioaktivität im Urin (0,5% der eingenommenen Dosis) ein Glucuronid-Konjugat von Tipranavir.
Elimination
C-Tipranavir wurde an Probanden verabreicht (n= 8), die sich mit einer Dosierung von 500 mg Aptivus und 200 mg Ritonavir zweimal täglich im Steady State befanden. Es zeigte sich, dass die meiste Radioaktivität (median 82,3%) mit den Faeces ausgeschieden wurde, während nur median 4,4% der eingesetzten Radioaktivität im Urin wieder gefunden wurde. Ausserdem wurde der grösste Teil der Radioaktivität (56%) zwischen 24 und 96 Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden. Die effektive mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Tipranavir und Ritonavir bei gesunden Probanden (n= 67) und HIV-infizierten erwachsenen Patienten (n= 120) lag bei etwa 4,8 bzw. 6,0 Stunden im Steady State mit einer Dosis von 500 mg/200 mg zweimal täglich, mit einer leichten Mahlzeit eingenommen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und Rasse: Die zurzeit zur Verfügung stehenden Daten sind begrenzt und erlauben keine definitive Auswertung. Diese lassen jedoch vermuten, dass sich das pharmakokinetische Profil bei Älteren nicht ändert und bei verschiedenen Rassen vergleichbar ist. Im Gegensatz dazu zeigen die Untersuchungen der Plasma-Talspiegel von Tipranavir im Steady State 10–14 Stunden nach der Einnahme (RESIST-1 und RESIST-2 Studien), dass Frauen eine allgemein höhere Tipranavir-Konzentration als Männer aufweisen. Nach 4-wöchiger Anwendung von Aptivus in Kombination mit Ritonavir (500 mg/200 mg) zweimal täglich betrugen die mittleren Plasma-Talspiegel von Tipranavir 43,9 µM bei Frauen und 31,1 µM bei Männern. Diese Konzentrationsunterschiede erfordern jedoch keine Dosisanpassung.
Nierenfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Tipranavir wurde nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht. Da jedoch die renale Tipranavir-Ausscheidung unbedeutend ist, ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Verringerung der gesamten Ausscheidung nicht zu erwarten.
Leberfunktionsstörungen: In einer klinischen Prüfung wurden 9 Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) mit 9 Kontrollpersonen verglichen. Nach einmaliger und mehrfacher Einnahme von Tipranavir und Ritonavir war die Plasmakonzentration bei Patienten mit Leberinsuffizienz erhöht, lag jedoch immer noch im Bereich, der in klinischen Prüfungen gefunden wurde. Bei milder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig, jedoch sollten die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).
Der Einfluss einer mittelgradigen (Child-Pugh Klasse B) oder schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) auf die Pharmakokinetik sowohl von Tipranavir als auch Ritonavir nach mehrfacher Einnahme wurde bis jetzt nicht untersucht. Aptivus ist bei mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Kontraindikationen»).
Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen
Bei den pädiatrischen Patienten aus der klinischen Studie 1182.14 wurden 10 bis 14 Stunden nach Verabreichung der Studienmedikation die Tipranavir-Plasmatalspiegel im Steady State bestimmt. Die bei 50 mit 375 mg/m²/150 mg/m² zweimal täglich behandelten Patienten bestimmten geometrischen Mittelwerte der Tipranavir-Talspiegel lagen zwischen 46,9 und 61,3 µM (bei sehr hoher Variabilität im Bereich von 3,8 bis 73,4 µM).
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