Präklinische Daten

Tiertoxikologische Studien in verschiedenen Spezies wurden mit Tipranavir allein sowie mit Tipranavir in Kombination mit Ritonavir (Gewichtsverhältnis 3,75:1) durchgeführt. Studien zur Anwendung von Tipranavir in Kombination mit Ritonavir ergaben keine zusätzlichen toxischen Effekte im Vergleich zu Studien zur Toxizität mit Tipranavir allein.
Die vorherrschenden Effekte einer wiederholten Anwendung von Tipranavir betrafen bei allen toxikologisch getesteten Spezies den Gastrointestinaltrakt (Erbrechen, weicher Stuhl, Diarrhö) und die Leber (Hypertrophie). Die Auswirkungen waren nach Beendigung der Therapie reversibel. Weitere Veränderungen schliessen Blutungen bei Ratten nach hoher Dosierung (spezifisch für Nagetiere) ein. Die an Ratten beobachteten Blutungen waren mit verlängerter Prothrombinzeit (PT) und aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) assoziiert. Die Mehrzahl der Effekte in den Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe trat bei einem systemischen Expositionsniveau auf, welches äquivalent dem oder sogar niedriger als der Humanexpositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung war.

Reproduktionstoxizität
In einer Untersuchung an Ratten mit Tipranavir in einem systemischen Expositionsbereich (AUC), der dem Humanexpositionsbereich in der klinischen Dosierung äquivalent ist, ergab sich kein negativer Einfluss auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität.
Bei den Muttertieren hatte Tipranavir auf einem systemischen Expositionsniveau, welches annährend äquivalent dem oder niedriger als der Humanexpositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung (Aptivus/Ritonavir 500 mg/200 mg zweimal täglich) war, keinen teratogenen Effekt.
Bei Ratten wurde bei einer Tipranavir-Exposition, die dem 0,8fachen der Humanexposition in der klinischen Dosierung entspricht, eine fetale Toxizität (verminderte sternale Knochenbildung und verringertes Körpergewicht) festgestellt. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten ergaben sich für Tipranavir bei maternaltoxischer Dosierung mit dem annähernd 0,8fachen der Humanexposition bei den Nachkommen Wachstumshemmungen.

Genotoxizität/Karzinogenität
Langzeituntersuchungen zur Karzinogenität an Ratten und Mäusen wurden abgeschlossen und zeigten einen Tumor fördernden Effekt, welcher auf ein in diesen Spezies besonders ausgeprägtes Potenzial zur hepatischen Enzyminduktion zurückgeführt wird. Diese Befunde werden somit als klinisch nicht relevant betrachtet. Verschiedene in vitround in vivo -Untersuchungsreihen zeigten keine Hinweise auf eine Genotoxizität von Tipranavir.

Sicherheitspharmakologie
Tipranavir hatte in vitro einen hemmenden Effekt (ICvon 2,9 µM in einer Protein freien Umgebung) auf den HERG-assoziierten Kaliumkanal. In Versuchen in vitro an Meerschweinchen-Papillarmuskeln, und in EKG-Studien in vivo an bewussten Hunden nach einer Einmalgabe, wurden bei gleichen Konzentrationen keine Wirkungen bezüglich der QT-Interval-Verlängerung auf die Länge des Aktionspotentials beobachtet.

Gerinnungsparameter
Bei in vitro -Experimenten wurde festgestellt, dass Tipranavir die Aggregation humaner Thrombozyten in Konzentration hemmt, wie sie bei Patienten unter einer Aptivus/Ritonavir-Behandlung gemessen wurden.
In präklinischen Studien an Ratten induzierte die Behandlung mit Tipranavir dosisabhängige Veränderungen der Gerinnungsparameter (erhöhte Prothrombinzeit, erhöhte aktivierte partielle Thromboplastinzeit und einen Rückgang einiger Vitamin K abhängiger Faktoren). Bei einigen Ratten führten diese Veränderungen zu Blutungen in verschiedenen Organen und zum Tod. Die gleichzeitige Verabreichung von Tipranavir und Vitamin E (als TPGS: d-alpha-Tocopherol Polyethylen Glycol 1000 Succinat) führte zu einer signifikanten Zunahme der Auswirkungen auf Gerinnungsparameter, Blutungsereignisse und Tod. Der Mechanismus dieser Effekte ist unbekannt.
In präklinischen Studien mit Tipranavir an Hunden wurde kein Effekt auf die Gerinnungsparameter festgestellt. Die gleichzeitige Gabe von Tipranavir und Vitamin E ist am Hund nicht untersucht worden. Die klinische Beurteilung der Auswirkungen auf die Gerinnung von HIV-1-infizierten Patienten zeigte keinen Einfluss der Verabreichung von Tipranavir mit Ritonavir und keinen Einfluss der Vitamin-E-haltigen oralen Lösung auf die Gerinnungsparameter.