Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene
Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wurde in klinischen Prüfungen einschliesslich «compassionate use» als Kombinationstherapie an insgesamt 6308 HIV-positiven Erwachsenen untersucht. Von denen erhielten 1299 vorbehandelte Patienten die Dosierung von 500 mg/200 mg zweimal täglich in offiziellen klinischen Studien. 909 dieser vorbehandelten Erwachsenen, darunter 541 in den Pivotals-Phase-III-Studien RESIST-1 und RESIST-2, sind mindestens 48 Wochen lang behandelt worden.
In den RESIST-1 und RESIST-2 Studien zeigte der APTIVUS/Ritonavir Arm als häufigste unerwünschte Wirkungen Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen, Müdigkeit und Bauchschmerzen. Die Kaplan-Meier-Wahrscheinlichkeiten unerwünschter Wirkungen in Woche 48, welche zu einer Therapieunterbrechung führten, betrugen 13,3% bei den mit APTIVUS/Ritonavir behandelten Patienten und 10,8% bei den Patienten im Vergleichsarm.
Nachfolgend werden Merkmale der klinischen Sicherheit (Lebertoxizität, Hyperlipidämie, Blutungen, Hautausschlag) genannt, die entweder in den RESIST-Studien bei Patienten unter einer Aptivus/Ritonavir-Therapie häufiger als im Vergleichsarm beobachtet wurden, oder die typischerweise unter einer Aptivus/Ritonavir-Therapie aufgetreten sind. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist noch nicht vollständig erforscht worden.

Lebertoxizität
Nach 48 Wochen traten ALAT- und/oder ASAT-Anomalien des Schweregrades 3 oder 4 bei Patienten unter einer Aptivus/Ritonavir-Therapie häufiger als im Vergleichsarm auf (10,0% bzw. 3,4%). Wie Multivarianzanalysen ergaben, waren Risikofaktoren für diese erhöhten Werte ALAT- und ASAT-Basiswerte über dem DAIDS-Grad 1 sowie Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Die meisten Patienten konnten die Behandlung mit Aptivus/Ritonavir fortsetzen.

Hyperlipidämie
Triglycerid-Erhöhungen des Grades 3 oder 4 traten im Aptivus/Ritonavir-Arm häufiger als im Vergleichsarm auf. Nach 48 Wochen lag die Häufigkeit bei 25,2% im Aptivus/Ritonavir-Arm und bei 15,6% im Vergleichsarm.

Blutungen
Bei Teilnehmern an den RESIST-Studien, die Aptivus/Ritonavir erhielten, war das Blutungsrisiko erhöht: Nach 24 Wochen lag das relative Risiko bei 1,98 (95%-Konfidenzintervall: 1,03–3,80). Nach 48 Wochen betrug das relative Risiko noch 1,27 (Konfidenzintervall: 0,76–2,12). Ein Muster für das Auftreten von Blutungen war nicht erkennbar und bei den Koagulations-Parametern gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Die Bedeutung dieser Befunde wird weiter untersucht.

Intrakranielle Blutung
Bei einigen Patienten ist die Einnahme von Aptivus und niedrig dosiertem Ritonavir mit fatalen und nicht-fatalen intrakraniellen Blutungen (IKB) verknüpft. Viele dieser Patienten hatten noch weitere medizinische Begleitzustände oder erhielten gleichzeitig Arzneimittel, die möglicherweise die IKB verursacht, oder dazu beigetragen haben. Dagegen konnte in einigen Fällen ein Zusammenhang mit Aptivus nicht ausgeschlossen werden. Im Allgemeinen fand sich bei den betroffenen Patienten kein Muster abnormaler Laborveränderungen (Hämatologie, Gerinnungsfunktion), auch nicht unmittelbar vor Auftreten der IKB. Die routinemässige Bestimmung von Gerinnungsparameter ist deshalb während der Behandlung mit Aptivus zurzeit nicht angezeigt.
Analog zu den in den Aptivus Studien behandelten Patienten ist ein erhöhtes IKB Risiko bereits früher bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung/AIDS beobachtet worden.

Hautausschlag
In einer klinischen Prüfung bei Frauen zu Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Ethinylestradiol/Norethindron traten sehr häufig nicht schwerwiegende Hautausschläge auf. In den RESIST-Studien war das Risiko für einen Hautausschlag im Aptivus/Ritonavir-Arm und im Vergleichsarm ähnlich (16,3% vs. 12,5%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Rahmen der klinischen Entwicklung von Aptivus gab es keine Berichte über Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse.
Die häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade (Grad 1–4), die in klinischen Prüfungen der Phase III im Aptivus/Ritonavir-Arm (n= 749) berichtet wurden, sind im Folgenden aufgelistet. Die Auflistung erfolgt nach Systemorgan­klassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden Einteilung: Sehr häufig: >1/10; häufig: >1/100–<1/10.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, Anorexie.

Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (15,1%), Übelkeit (12,6%).
Häufig: Erbrechen, Flatulenz, Trommelbauch, Bauchschmerzen, weiche Stühle, Dyspepsie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag, Pruritus.

Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Erschöpfung.
Klinisch bedeutsame mittelgradige bis schwere Nebenwirkungen, die bei weniger als 1% (<1/100) der erwachsenen Patienten in allen Phase-II- und Phase-III-Studien unter der 500 mg/200 mg Aptivus/Ritonavir Dosierung auftraten (n= 1397), sind im Folgenden angegeben. Die Auflistung erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden Einteilung: Gelegentlich: >1/1000–<1/100; selten: <1/1000.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: verminderter Appetit, Diabetes mellitus, Hyperamylasämie, Hypercholesterinämie.
Selten: Dehydratation, Lipoatrophie des Gesichtes (eingefallene Wangen), Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Schwindel, periphere Neuropathie, Somnolenz.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Refluxkrankheit, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hepatitis, zytolytische Hepatitis, toxische Hepatitis, Lebersteatose.
Selten: Leberversagen (auch mit letalem Verlauf), Hyperbilirubinämie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Exanthem, Atrophie des Fettgewebes, erworbene Lipodystrophie, Hypertrophie des Fettgewebes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen­erkrankungen
Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Niereninsuffizienz.

Allgemeine Erkrankungen
Gelegentlich: Grippeartige Erkrankung, Unwohlsein, Fieber.

Untersuchungen
Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme (ALAT, ASAT), abnormaler Leberfunktionstest (ALAT, ASAT), Gewichtsabnahme, erhöhte Lipasewerte.

Abnormale Laborwerte
Deutliche klinisch abnormale Laborwerte (Grad 3 oder 4), welche bei mindestens 2% der Patienten im Aptivus/Ritonavir-Arm der klinischen Phase-III-Studien (RESIST-1 und RESIST-2) nach 48 Wochen berichtet wurden, sind erhöhte ASAT (6,1%), ALAT (9,6%), erhöhte Amylase (6,0%), erhöhtes Cholesterin (4,2%), erhöhte Triglyceride (24,9%) sowie erniedrigte Leukozytenzahl (5,7%).
Während des weiteren Verlaufs der klinischen Studien RESIST-1 und RESIST-2 bis zu einer Dauer von 96 Wochen ist der Anteil der Patienten, welche ALAT- und/oder ASAT-Erhöhungen der Grade 2–4 entwickelt haben, von 26% in der 48. Woche auf 29,3% in der 96. Woche mit Aptivus/Ritonavir, gegenüber einer Erhöhung von 13,7% in der 48. Woche auf 14,6% in der 96. Woche mit Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir, gestiegen. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Risiko, eine Transaminasewerteerhöhung zu entwickeln, während des 2. Behandlungsjahrs niedriger ist als während des 1. Jahrs. Der Anteil der Patienten, welche ALAT- und/oder ASAT-Erhöhungen der Grade 3–4 mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir entwickelt haben, stieg von 10,0% in der 48. Woche auf 14,7% in der 96. Woche. Im Arm mit Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir entwickelten sich die Werte von 3,4% (48. Woche) auf 4,5% (96. Woche).
Eine antiretrovirale Kombinationstherapie, die auch Behandlungsregime mit einem Protease-Hemmer einschliesst, ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden. Dazu gehören Verlust von peripherem Unterhautfett, erhöhter intra-abdomineller Fettgehalt, Brust-Hypertrophie und eine dorsozervikale Fettansammlung («Stiernacken»). Protease-Hemmer sind auch mit Stoffwechselstörungen assoziiert, wie z.B. Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie. Erhöhte CPK, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse wurden im Zusammenhang mit Protease-Hemmern beobachtet, insbesondere bei einer Kombination mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern.
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (Immunrekonstitutionssyndrom) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In den RESIST-Studien wurde eine Reaktivierung von Herpes simplex und Varicella zoster beobachtet.
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren mit den für Erwachsene beschriebenen vergleichbar. Erbrechen, Hautausschläge und Pyrexie waren bei Kindern und Jugendlichen häufiger als bei Erwachsenen. Die häufigsten unter der Behandlung auftretenden Laborwertabweichungen waren den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

Am häufigsten berichtete mittelgradige bis schwere Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 12 Jahren (berichtet bei mindestens 2 Patienten, Studie 1182.14, 48-Wochen-Analysen, Full-Analysis-Set)

Gesamtzahl behandelter Patienten (N)         62     
Ereignisse                                   (n [%])
----------------------------------------------------
Diarrhö                                      4 (6,5)
Erbrechen                                    3 (4,8)
Übelkeit                                     3 (4,8)
Bauchschmerzen¹                              3 (4,8)
Fieber                                       4 (6,5)
Hautausschlag²                               4 (6,5)
Erhöhte GGT                                  4 (6,5)
Erhöhte ALAT                                 2 (3,2)
Anämie                                       2 (3,2)

Am häufigsten berichtete mittelgradige bis schwere Nebenwirkungen bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren (berichtet bei mindestens 2 Patienten, Studie 1182.14, 48-Wochen-Analysen, Full-Analysis-Set)

Gesamtzahl behandelter Patienten (N)        28      
Ereignisse                                  (n [%]) 
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Erbrechen/Brechreiz                         3 (10,7)
Übelkeit                                    2 (7,1) 
Bauchschmerzen¹                             2 (7,1) 
Hautausschlag²                              3 (10,7)
Schlaflosigkeit                             2 (7,1) 
Erhöhte ALAT                                4 (14,3)