Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BH03
Wirkungsmechanismus
Saxagliptin ist ein kompetitiver DPP4-Inhibitor. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte die Gabe von Onglyza zu einer 24 Stunden andauernden Hemmung der Aktivität des Enzyms DPP4. Nach oraler Glucosebelastung resultierte diese DPP4-Hemmung in einer Erhöhung der aktiven Inkretine, einschliesslich GLP-1 und GIP, um den Faktor 2 bis 3. Die Glucagonkonzentrationen werden vermindert und die glucoseabhängige Insulinsekretion wird erhöht. Der Anstieg von Insulin aus pankreatischen Betazellen und der Abfall von Glucagon aus pankreatischen Alphazellen gingen mit niedrigeren Nüchternglucosespiegel und reduzierter Glucoseexkursion nach oraler Glucosebelastung oder einer Mahlzeit einher.
Pharmakodynamik
Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien
Glykämische Kontrolle
In sechs doppelblinden kontrollierten klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit wurde die Wirkung von Saxagliptin auf die glykämische Kontrolle untersucht. Insgesamt wurden 4148 Patienten mit Typ-2-Diabetes randomisiert, von denen 3021 mit Onglyza behandelt wurden.
In diesen Studien wurde Onglyza in Dosen von 2,5 mg, 5 mg und 10 mg einmal täglich untersucht. Alle Dosierungen führten gegenüber den Kontrollen zu klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserungen von Hämoglobin A1C (HbA1C), Nüchtern-Plasmaglucose (FPG) und postprandialer Glucose (PPG). HbA1C-Senkungen waren in allen Subgruppen (Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft und BMI-Ausgangswert) zu beobachten.
Onglyza wurde in vier weiteren klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht: In einer Studie vs. Glipizid bei n=858 Patienten, die unter Monotherapie mit Metformin unzureichend eingestellt waren. In einer zweiten vs. Placebo bei n=170 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Niereninsuffizienz. In einer dritten placebokontrollierten Studie mit Insulin bei n=455 Patienten, die unter Insulin-Monotherapie oder Insulin in Kombination mit Metformin unzureichend eingestellt waren.
In einer vierten Studie vs. Placebo bei n=257 Patienten, deren Blutzucker unter Metformin plus Sulfonylharnstoff nicht adäquat kontrolliert waren.
Monotherapiestudien
In einer doppelblinden, placebokontrollierten 24-wöchige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit Onglyza wurden insgesamt 401 behandlungsnaive Patienten mit unzureichend eingestelltem Typ-2-Diabetes (HbA1C ≥7% bis ≤10%) eingeschlossen. Im Anschluss an eine zweiwöchige einfachblinde Einleitungsphase unter Diät, Bewegung und Placebo wurden die Patienten entweder Onglyza 2,5 mg, 5 mg bzw. 10 mg oder Placebo zugeteilt. Patienten, die im Verlauf der Studie bestimmte glykämische Ziele nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu Onglyza bzw. Placebo eine Therapie mit Metformin. Eine Titration der Onglyza-Dosis war in dieser Studie nicht gestattet. Die Behandlung mit Onglyza 2,5 mg und 5 mg täglich bewirkte signifikante Verbesserungen von HbA1C, FPG und PPG gegenüber Placebo.

* Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte bzw. der letzten vor einer Metformin-Bedarfstherapie erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten.
† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo
§ p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo
¶ Im Fall der 2,5-mg-Dosis von Onglyza wurde die Signifikanz für die 2-h-PPG nicht getestet.
In einer zweiten 24-wöchigen Monotherapiestudie wurden verschiedene Dosierungen und Verabreichungsregime von Onglyza beurteilt. Behandlungsnaive Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes (HbA1C ≥7% bis ≤10%) absolvierten eine zweiwöchige einfachblinde Einleitungsphase mit Diät, Bewegung und Placebo. Insgesamt 365 Patienten wurden entweder zu Onglyza 2,5 mg einmal täglich morgens, 5 mg einmal täglich morgens, 2,5 mg mit möglicher Titration auf 5 mg einmal täglich morgens, 5 mg einmal täglich abends oder Placebo randomisiert. Patienten, die im Verlauf der Studie bestimmte glykämische Ziele nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu Onglyza bzw. Placebo eine Therapie mit Metformin; die Anzahl der pro Behandlungsgruppe randomisierten Patienten lag zwischen 71 und 74. Die Behandlung mit Onglyza 5 mg einmal täglich morgens und diejenige mit Onglyza 5 mg einmal täglich abends bewirkten signifikante Verbesserungen des HbA1C-Werts gegenüber Placebo (−0,4% bzw. − 0,3%). 2,5 mg Onglyza jeden Morgen verbesserte den HbA1C-Wert ebenfalls statistisch signifikant stärker als Placebo (-0,4%).
Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Patienten, die alle Visiten der 24wöchigen Initialstudie ohne Notwendigkeit für eine Zusatztherapie wegen Hyperglykämie absolviert hatten, erfüllten die Voraussetzungen für die Teilnahme an einer kontrollierten Langzeit-Extensionsstudie. Alle Patienten, die in der 24-wöchigen Initialstudie Placebo erhalten hatten und keine Zusatztherapie wegen Hyperglykämie benötigten, erhielten nach Eintritt in die Langzeit-Extensionsstudie 500 mg Metformin. Patienten, die in der 24-wöchigen Initialstudie mit Onglyza behandelt worden waren, erhielten in der Langzeit-Extensionsstudie die gleiche Onglyza-Dosis. Die Behandlung mit Onglyza 5 mg ging im Vergleich zur Kontrollgruppe mit einer stärkeren HbA1C-Senkung einher, wobei dieser relativ zur Kontrolle verzeichnete Effekt bis Woche 102 aufrechterhalten blieb, obwohl die Patienten in der Placebogruppe nach Woche 24 zusätzlich Metformin 500 mg erhielten. Die HbA1C-Veränderung unter Onglyza 5 mg gegenüber der Kontrollgruppe belief sich in Woche 102 auf −0,2%.
Kombinationstherapiestudien
Add-on-Therapie in Kombination mit Metformin
Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7% und ≤10%) unter Monotherapie mit Metformin wurde eine placebokontrollierte Studie von 24 Wochen Dauer durchgeführt.

* Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte bzw. der letzten vor einer Pioglitazon-Bedarfstherapie erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten.
† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + Metformin
§ p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + Metformin
Mittlere HbA1C-Veränderung gegenüber Baseline in einer placebo-kontrollierten Studie mit Onglyza als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin*

* Umfasst Patienten mit einem Baseline- und einem Woche-24-Wert.
Woche 24 (LOCF) umfasst Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie vor einer Pioglitazon-Bedarfstherapie zuletzt erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten. Die mittlere Veränderung gegenüber Baseline wurde für den Baseline-Wert adjustiert.
Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Patienten, die alle Visiten der 24wöchigen Initialstudie ohne Notwendigkeit für eine zusätzliche Therapie wegen Hyperglykämie absolviert hatten, erfüllten die Voraussetzungen für die Teilnahme an einer kontrollierten Langzeit-Extensionsstudie. Bei den Patienten, die in der 24-wöchigen Initialstudie Onglyza erhalten hatten, wurde die Behandlung in der Langzeit-Extensionsstudie in gleicher Dosierung fortgesetzt. Die Behandlung mit Onglyza 5 mg plus Metformin war mit einer stärkeren HbA1C-Senkung verbunden als Placebo plus Metformin, und dieser relativ zu Placebo bestehende Effekt blieb bis Woche 102 erhalten. Die HbA1C-Veränderung unter Onglyza 5 mg plus Metformin gegenüber Placebo plus Metformin betrug −0,8% in Woche 102.
Add-On-Kombinationstherapie mit Metformin versus Glipizid-Add-On-Kombinationstherapie mit Metformin
An dieser 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie zur Beurteilung von Onglyza oder Glipizid in Kombination mit Metformin nahmen insgesamt 858 Patienten mit Typ-2-Diabetes an einer randomisierten, doppelblinden Add-on-Therapie teil. Die Patienten hatten unter Metformin-Monotherapie eine unzureichende glykämische Kontrolle (HbA1C >6,5% und ≤10%). Die Patienten mussten über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen eine stabile Metformin-Dosis (mindestens 1500 mg täglich) erhalten haben, um an der Studie teilnehmen zu können.
Patienten, welche die Teilnahmevoraussetzungen erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in deren Verlauf sie Metformin (1500-3000 mg in Abhängigkeit von der vor Studienbeginn verabreichten Dosis) erhielten. Nach der Lead-in-Phase wurden Patienten, welche die Voraussetzungen erfüllten, zusätzlich zu ihrer offenen Behandlung mit Metformin in der aktuellen Dosierung entweder Onglyza 5 mg oder Glipizid 5 mg zu randomisiert. Bei den Patienten in der Glipizid-plus-Metformin-Gruppe erfolgte während der ersten 18 Wochen der Studie eine blinde Hochtitration der Glipiziddosis auf bis zu maximal 20 mg pro Tag. Die Hochtitration basierte auf einem Zielwert von FPG ≤6,1 mmol/l (≤110 mg/dl) oder der höchsten verträglichen Glipiziddosis. 50% der mit Glipizid behandelten Patienten erreichten die tägliche 20-mg Dosis. 21% der Glipizid-Patienten erreichten eine maximale Glipizid-Tagesdosis von 5 mg. Die mittlere endgültige Glipizid-Tagesdosis betrug 15 mg.
Nach 52 Behandlungswochen ergaben sich bei Onglyza 5 mg und Glipizid als Add-on zur Metformin-Therapie vergleichbare mittlere HbA1C-Reduktionen gegenüber der Baseline.

* Per Protocol-Population
† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
§ Onglyza + Metformin ist nicht-unterlegen zu Glipizid + Metformin (untere Konfidenzlimite <0,35%)
Bei Patienten, die mit Onglyza behandelt wurden, war ausgehend von einem mittleren Baseline-Körpergewicht von 89 kg eine statistisch signifikante mittlere Gewichtsabnahme von 1,1 kg zu beobachten, während mit Glipizid (p<0,0001) behandelte Patienten im Mittel um 1,1 kg zunahmen.
Unter Onglyza 5 mg traten bei 3% der Patienten hypoglykämische Ereignisse auf (19 Ereignisse bei 13 Patienten) versus 36,3% (750 Ereignisse bei 156 Patienten) unter Glipizid (p<0,0001). Bei keinem der mit Onglyza behandelten Patienten, jedoch bei 35 Glipizid-Patienten (8,1%) wurde ein kapillarer Blutglukosewert von ≤2,8 mmol/l [50 mg/dl]) gemessen.
Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Patienten, welche die oben beschriebene Initialstudie abgeschlossen hatten, konnten an einer kontrollierten, 52wöchigen Langzeit-Extensionsstudie teilnehmen. In dieser Langzeit-Extensionsstudie erhielten die Patienten weiterhin die gleiche Dosis Onglyza (5 mg) bzw. Glipizid (mittlere Dosis 15 mg). Die gesamte 104-wöchige Studiendauer beendeten n=165/428 (38,6%) Patienten des Onglyza-Studienarmes und n=147/430 (34,2%) Patienten des Glipizid-Studienarmes. Zu diesem Zeitpunkt hatten sich die HbA1C-Werte gegenüber Baseline unter Onglyza plus Metformin um -0,41% und unter Glipizid plus Metformin um -0,35% verändert.
Unter der Behandlung mit Onglyza 5 mg plus Metformin traten hypoglykämischen Ereignissen bei 3,5% der Studienteilnehmer (n=24 Ereignisse bei n=15 Patienten) auf im Vergleich zu 38,4% (n=896 Ereignisse bei n=165 Patienten) unter der Behandlung mit Glipizid plus Metformin. Bis Woche 104 führte die Behandlung mit Onglyza 5 mg plus Metformin zu einer Abnahme des durchschnittlichen Körpergewichts gegenüber den Ausgangswerten (-1,5 kg), wohingegen unter Glipizid plus Metformin ein Anstieg des mittleren Körpergewichts gegenüber Baseline (+1,3 kg) beobachtet wurde. Das weitere Sicherheitsprofil von Onglyza 5 mg versus Glipizid während der Langzeitbehandlungsphase entsprach dem im Rahmen der initialen 52-wöchigen Behandlungsphase beobachteten Profil.
Add-On-Therapie in Kombination mit Glybenclamid (=Glyburid)
An dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie nahmen insgesamt 768 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil. Das Studienziel die Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (SH) bei Patienten, die unter einer submaximalen SH-Dosis allein eine unzureichende Glykämiekontrolle (HbA1C ≥7,5% bis ≤10%) aufwiesen. Ein Einschluss in die Studie setzte voraus, dass die Patienten seit mindestens 2 Monaten eine submaximale Dosis eines SH erhalten hatten. In dieser Studie wurde Onglyza in Kombination mit einer festen, mittelhohen Dosis eines SH mit der Hochtitration der SH-Dosis verglichen.
Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfach verblindete, 4-wöchige Lead-in-Phase mit Diät und Trainingsprogramm aufgenommen und erhielten eine Behandlung mit Glyburid 7,5 mg einmal täglich. Nach der Lead-in-Phase wurden Patienten mit HbA1C-Werten von ≥7% bis ≤10% per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 2,5 mg oder 5 mg Onglyza zusätzlich zu 7,5 mg Glyburid oder mit Placebo und einer Tagesgesamtdosis von 10 mg Glyburid zugeteilt. Bei Patienten der Placebogruppe konnte die Glyburid-Dosis auf bis zu 15 mg pro Tag hochtitriert werden. Bei Patienten unter Onglyza 2,5 mg oder 5 mg war keine Hochtitration von Glyburid gestattet. Die Dosis von Glyburid durfte in allen Behandlungsgruppen nach Ermessen des Prüfarztes während der 24-wöchigen Studienphase einmal aufgrund von Hypoglykämie vermindert werden. Ungefähr bei 92% der Patienten in der Behandlungsgruppe mit Placebo plus Glyburid erfolgte während der ersten 4 Wochen der Studienphase eine Hochtitration bis zur endgültigen Tagesgesamtdosis von 15 mg. Patienten, die die vorgegebenen Glykämiezielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten eine Therapie mit Metformin als Zusatz zur bestehenden Studienmedikation. Eine Dosistitration von Onglyza war während der Studie nicht erlaubt.
Onglyza 2,5 mg und 5 mg in Kombination mit Glyburid bewirkte gegenüber Placebo plus hochtitriertem Glyburid eine signifikante Verbesserung von HbA1C, FPG (Nüchtern-Glucose im Plasma) und PPG (Glucose 2 h postprandial). Der Anteil von Patienten, welche die Studienbehandlung wegen fehlender Glykämiekontrolle abbrachen oder die eine Zusatztherapie erhielten, um die vorgegebenen Glykämiezielwerte zu erreichen, betrug 18% in der Gruppe mit Onglyza 2,5 mg als Zusatz zu Glyburid, 17% in der Gruppe mit Onglyza 5 mg als Zusatz zu Glyburid bzw. 30% in der Gruppe mit Placebo plus hochtitriertem Glyburid.

* Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte bzw. der letzten vor einer Metformin-Bedarfstherapie erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten.
† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + hochtitriertem Glyburid
§ p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + hochtitriertem Glyburid
Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Die Verbesserungen bei HbA1C und PPG nach der Behandlung mit Onglyza 5 mg hielten bis Woche 76 an. Die HbA1C-Veränderung mit Onglyza 5 mg (n=56) im Vergleich zu hochtitriertem Glyburid (bis zu 20 mg) plus Placebo (n=27) lag in Woche 76 bei -0,7%.
Saxagliptin in der Add-on-Kombinationstherapie mit Insulin (mit oder ohne Metformin)
N=455 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7,5% und ≤11%) nahmen an einer 24wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil. Beurteilt wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombinationsbehandlung mit Insulin (stabile Dosierung, mittlerer Ausgangswert 54,2 Einheiten/Tag). Insulin konnte als Monotherapie (n=141 Patienten) oder in Kombination mit Metformin in stabiler Dosierung (n=314 Patienten) verabreicht werden. Nach 24 Wochen zeigte sich eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen des HbA1C sowie der postprandialen Blutzuckerwerte. Unabhängig davon, ob die Patienten Saxagliptin zusammen mit Insulin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin erhielten, zeigte sich eine um ca. 0,4% stärkere Absenkung des HbA1C im Vergleich zu Placebo. Dieser Effekt konnte auch nach einer Extensionsphase der Studie von weiteren 28 Wochen nachgewiesen werden. Während der ersten 24 Studienwochen kam es zu einem geringfügigeren Anstieg der benötigten Insulindosis für Patienten unter Therapie mit Saxagliptin im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe (2 Einheiten/Tag versus 5 Einheiten/Tag). In beiden Studienarmen kam es zu einer geringfügigen Gewichtszunahme über 24 Wochen.
Add-on-Therapie in Kombination mit einem Thiazolidindion
An dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie nahmen insgesamt 565 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil. Das Ziel dieser Studie bestand in einer Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit einem Thiazolidindion (TZD) bei Patienten, die unter einer TZD-Monotherapie eine unzureichende Glykämiekontrolle (HbA1C ≥7% bis ≤10,5%) aufwiesen. Eine Studienaufnahme setzte voraus, dass die Patienten seit mindestens 12 Wochen eine stabile Dosis Pioglitazon (30-45 mg einmal täglich) oder Rosiglitazon (4 mg einmal täglich oder 8 mg entweder einmal täglich oder auf zwei Dosen zu 4 mg verteilt) erhalten hatten.
Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfach verblindete, 2-wöchige Lead-in-Phase mit Placebo, Diät und Trainingsprogramm aufgenommen und erhielten während der gesamten Studienphase diejenige TZD-Dosis, die sie vor der Studie bereits erhalten hatten. Nach der Lead-in-Phase wurden geeignete Patienten per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 2,5 mg oder 5 mg Onglyza oder Placebo als Zusatz zu ihrer aktuellen TZD-Dosis zugeteilt. Patienten, die die vorgegebenen Glykämiezielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten eine Bedarfstherapie mit Metformin als Zusatz zur bestehenden Studienmedikation. Während der Studie durfte die Dosis von Onglyza oder TZD nicht titriert werden. Eine Umstellung des TZD-Regimes von Rosiglitazon zu Pioglitazon in vorgegebenen und äquivalenten therapeutischen Dosen nach Ermessen des Prüfarztes war gestattet, sofern dies für medizinisch angebracht gehalten wurde.
Onglyza 2,5 mg und 5 mg als Zusatz zu TZD bewirkte gegenüber Placebo als Zusatz zu TZD eine signifikante Verbesserung von A1C, FPG (Nüchtern-Glucose im Plasma) und PPG (Glucose 2 h postprandial). Der Anteil von Patienten, welche die Studienbehandlung wegen fehlender Glykämiekontrolle abbrachen oder die eine Zusatztherapie erhielten, um die vorgegebenen Glykämiezielwerte zu erreichen, betrug 10% in der Gruppe mit Onglyza 2,5 mg als Zusatz zu TZD, 6% in der Gruppe mit Onglyza 5 mg als Zusatz zu TZD bzw. 10% in der Gruppe mit Placebo als Zusatz zu TZD.

* Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte bzw. der letzten vor einer Metformin-Bedarfstherapie erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten.
† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + TZD
§ p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + TZD
Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Die Verbesserungen bei HbA1C, PPG und FPG nach der Behandlung mit Onglyza 5 mg hielten bis Woche 76 an. Die HbA1C-Veränderung mit Onglyza 5 mg (n=82) im Vergleich zu TZD plus Placebo (n=53) lag in Woche 76 bei -0,9%.
Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff
Insgesamt 257 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7% und ≤10%) teil.
Saxagliptin führte in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff zu signifikanten Verbesserungen der HbA1C- und PPG-Werte im Vergleich zur Kombination des Placebos mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff. Die HbA1C-Veränderung mit Saxagliptin (n=127) im Vergleich zu Placebo (n=128) lag in Woche 24 bei -0.7%.

* Intent-to-treat-Population, unter Verwendung des letzten Werts vor Beendigung der Behandlung.
† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
‡ p-Wert <0,0001 gegenüber Placebo + Metformin plus Sulfonylharnstoff
§ Nicht auf Signifikanz getestet.
¶ p-Wert =0,0301 gegenüber Placebo + Metformin plus Sulfonylharnstoff
# Statistisch nicht signifikant.
Die SAVOR-Studie (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction)
Bei SAVOR handelte es sich um eine kontrollierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten. Behandelt wurden 16'492 Patienten mit einem HbA1C ≥6,5% und <12%. 12'959 Patienten hatten eine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit; 3'533 hatten multiple Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten erhielten randomisiert Saxagliptin (n=8'280) oder Placebo (n=8'212) zusätzlich zu den bereits vorhandenen antidiabetischen Behandlungen. 8'561 Patienten waren ≥65 Jahre alt, 2'330 ≥75 Jahre. Eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung hatten 13'916 Patienten, eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatten 2'240 resp. 336 Patienten.
Primärendpunkt (Sicherheit und Wirksamkeit) war ein zusammengesetzter Endpunkt, bestehend aus den folgenden schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE: Major Adverse Cardiovascular Event): kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt oder nichttödlicher ischämischer Schlaganfall. Statistisch analysiert wurde die Zeit bis zum Auftreten eines dieser Ereignisse (Kaplan-Meier-Überlebensfunktion; Cox proportional hazards model).
Nach einer mittleren Studiendauer von 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären Sicherheitsendpunkt, d.h. es wurde gezeigt, dass Saxagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur aktuellen Hintergrundtherapie das kardiovaskuläre Risiko (MACE) nicht erhöht (Hazard Ratio [HR] 1,00; 95% CI: [0,89; 1,12]; p=0,99 für Überlegenheit; p<0,001 für Nichtunterlegenheit).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nicht erreicht. Saxagliptin führte weder zu einer Reduzierung noch zu einem Anstieg des zusammengesetzten Endpunktes aus Tod infolge kardiovaskulärer Ursachen, Myokardinfarkt und Schlaganfall.
Primäre und sekundäre klinische Endpunkte nach Behandlungsgruppe in der Studie SAVOR**
(Eventraten und Prozentwerte entsprechen Kaplan-Meier Schätzungen nach 2 Jahren)

* Intent-to-treat-Population
& MACE plus: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher ischämischer Schlaganfall, Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder koronare Revaskularisation
† Hazard Ratio, adjustiert für Baseline-Wert der Nierenfunktionskategorie und der CVD-Risikokategorie.
‡ p-Wert <0,001 für Nichtunterlegenheit (auf Grundlage von HR <1,3) gegenüber Placebo.
§ p-Wert = 0,99 für Überlegenheit (auf Grundlage von HR <1,0) gegenüber Placebo.
¶ Signifikanz nicht getestet.
Im Vergleich zur Placebo-Gruppe (2,8%) erfolgte in der Saxagliptin-Gruppe (3,5%) häufiger eine stationäre Behandlung aufgrund von Herzinsuffizienz, [HR = 1,27; (95% KI 1,07, 1,51)]. Klinisch relevante Faktoren, die für ein erhöhtes relatives Risiko für Herzinsuffizienz unter Saxagliptin sprachen, konnten nicht abschliessend ermittelt werden. Für Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vergangenheit wurde kein höheres Risiko im Hinblick auf den primären und die sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placebo nachgewiesen.
** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.
**The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.
Nierenfunktionsstörung
Insgesamt 170 Patienten nahmen an einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza 2,5 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und mittelschwerer (ClCr ≥30 bis <50 ml/min; n=90), schwerer (ClCr <30 ml/min ohne Hämodialyse; n=41) oder terminaler (Hämodialyse-abhängig, n=39) Niereninsuffizienz teil. 98,2% der Patienten standen bei Aufnahme in die Studie unter anderer blutzuckersenkender Medikation (75,3% unter Insulin und 31,2% unter einem oralen Antidiabetikum; einige Patienten erhielten beides) als dem Prüfpräparat und behielten diese bei. Die Behandlung mit Onglyza 2,5 mg bewirkte eine signifikante Verbesserung des HbA1C-Werts gegenüber Placebo (mittlere Senkung zwischen Baseline und Woche 12 –0,9% in der Onglyza-Gruppe und –0,4% in der Placebo-Gruppe, p<0,01 für den Unterschied gegenüber Placebo).

* Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte.
† Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate.
‡ p-Wert <0.01 im Vergleich zu Placebo
In Woche 12 betrug die adjustierte mittlere HbA1C-Änderung mit Onglyza 2,5 mg im Vergleich zum Baseline-Wert bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer und terminaler Niereninsuffizienz -0,6%, -0,9% bzw. -0,8%. Bei den entsprechenden Placebo-Gruppen betrug die Änderung gegenüber Baseline 0%, -0,5% und -0,9%.
Die Reduktion von HbA1C wurde bis Woche 52 während der Langzeit-Extensionsphase der Studie aufrechterhalten (mittlere Reduktion gegenüber Baseline -1,1% bei der Onglyza-Gruppe und -0,4% bei der Placebo-Gruppe. Die Anzahl Patienten, die ohne Anpassung der antihyperglykämischen Behandlung bis zu Woche 52 in der Studie blieben, war mit n=26 (Saxagliptin) resp. n=34 (Placebo) gering. Die nach der Niereninsuffizienz bei Studienbeginn aufgeschlüsselten Ergebnisse in Woche 52 sind mit den Ergebnissen für die jeweiligen Niereninsuffizienz-Untergruppen aus Woche 12 konsistent. In Woche 52 betrug die adjustierte mittlere HbA1C-Änderung gegenüber Baseline bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer und terminaler Niereninsuffizienz -0,9%, -0,8% bzw. -1,1% für Onglyza 2,5 mg. In den entsprechenden Placebo-Gruppen betrug die Änderung gegenüber Baseline 0,2%, -0,5% und -1%.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
In der SAVOR-Studie waren Wirksamkeit und Sicherheit der Subgruppen der über 65-Jährigen und der über 75-Jährigen vergleichbar mit der Wirksamkeit und Sicherheit in der Gesamtstudienpopulation.