Unerwünschte Wirkungen

In kontrollierten klinischen Studien kam es bei 2,2% der Patienten unter Onglyza 2,5 mg, bei 3,3% der Patienten unter Onglyza 5 mg und bei 1,8% der Patienten unter Placebo zu einem Therapieabbruch wegen unerwünschter Wirkungen.
Monotherapie und Add-on-Kombinationstherapie
In zwei placebokontrollierten Monotherapie-Studien über 24 Wochen wurden Patienten mit Onglyza 2,5 mg oder Onglyza 5 mg täglich bzw. mit Placebo behandelt. Ausserdem wurden drei 24-wöchige, placebokontrollierte Studien zur Add-on-Kombinationstherapie durchgeführt: eine Studie mit Metformin, eine Studie mit einem Thiazolidindion (Pioglitazon oder Rosiglitazon) und eine Studie mit Glyburid. In diesen drei Studien wurden die Patienten per Randomisierung einer Add-on-Therapie mit Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg oder Placebo zugeordnet. Eine der Monotherapie-Studien sowie die Studie zur Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin enthielten einen Behandlungsarm mit Saxagliptin 10 mg.

Periphere Ödeme
In der Add-on-Studie mit TZD war die Inzidenz von peripheren Ödemen unter Onglyza 5 mg höher als unter Placebo (8,1% bzw. 4,3%). Die Inzidenz von peripheren Ödemen unter Onglyza 2,5 mg betrug 3,1%. Keine dieser unerwünschten Wirkungen führte zum Absetzen der Studienmedikation. Die Häufigkeit von peripheren Ödemen unter Onglyza 2,5 mg bzw. Onglyza 5 mg vs. Placebo betrug 3,6% bzw. 2% vs. 3% mit einer Monotherapie, 2,1% bzw. 2,1% vs. 2,2% mit einer Add-on-Therapie mit Metformin und 2,4% bzw. 1,2% vs. 2,2% mit einer Add-on-Therapie mit Glyburid.
Frakturen
Die Inzidenz von Frakturen unter Onglyza (gepoolte Analyse der Daten für 2,5 mg, 5 mg und 10 mg) und Placebo belief sich auf 1,0 bzw. 0,6 je 100 Patientenjahre. Die Inzidenz von Frakturereignissen nahm bei Patienten unter Onglyza im Lauf der Zeit nicht zu. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht festgestellt, und in präklinischen Studien haben sich keine unerwünschten Wirkungen von Saxagliptin auf die Knochen gezeigt.
Thrombozytopenie
Im klinischen Studienprogramm wurde ein Fall von Thrombozytopenie in Übereinstimmung mit der Diagnose einer idiopathischen thrombozytopenischen Purpura berichtet. Der Zusammenhang dieses Ereignisses mit Onglyza ist nicht bekannt.
Hypoglykämie
Unerwünschte hypoglykämische Reaktionen basierten auf sämtlichen Meldungen einer Hypoglykämie. Eine gleichzeitige Glucosemessung war dabei nicht erforderlich.
In der Add-on-Studie mit Glyburid war die Gesamtinzidenz von gemeldeten Hypoglykämien unter Onglyza 2,5 mg (13,3%) und Onglyza 5 mg (14,6%) höher als unter Placebo (10,1%). Die Inzidenz einer bestätigten Hypoglykämie (in dieser Studie definiert als Hypoglykämie-Symptome zusammen mit einem per Fingerstich gemessenen Glucosewert von ≤2,8 mmol/l) betrug 2,4% unter Onglyza 2,5 mg, 0,8% unter Onglyza 5 mg bzw. 0,7% unter Placebo. Die Inzidenz von gemeldeten Hypoglykämien unter Onglyza 2,5 mg und Onglyza 5 mg gegenüber Placebo betrug unter Monotherapie 4.0% bzw. 5,6% vs. 4,1%, unter Add-on-Therapie mit Metformin 7,8% bzw. 5,8% vs. 5% und unter Add-on-Therapie mit TZD 4,1% bzw. 2,7% vs. 3,8%. Bei zuvor unbehandelten Patienten unter Onglyza 5 mg plus Metformin war die Inzidenz von gemeldeten Hypoglykämien 3,4%, unter einer Monotherapie mit Metformin 4,0%.
Bei Anwendung als Add-on zu Insulin (mit oder ohne Metformin) trat ≥1 Ereignis einer Hypoglykämie bei 18,4% der Patienten unter Onglyza 5 mg und 19,9% unter Placebo während 24 Wochen auf.
Für die Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 10,1% für Onglyza 5 mg und von 6,3% für Placebo beobachtet.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Ereignisse im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria und Gesichtsödem wurden in der gepoolten Analyse der 24-Wochen-Daten aus den 5 Studien bei 1,5% der Patienten unter Onglyza 2,5 mg, 1,5% der Patienten unter Onglyza 5 mg und 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Keines dieser Ereignisse, die bei Patienten unter Onglyza aufgetreten waren, erforderte eine Hospitalisierung oder wurde von den Prüfärzten als lebensbedrohliches Ereignis gemeldet. In dieser gepoolten Analyse brach ein mit Saxagliptin behandelter Patient die Studienbehandlung wegen einer generalisierten Urtikaria und eines Gesichtsödems ab.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Post-Marketing Phase mit Saxagliptin gemeldet: akute Pankreatitis, schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Anaphylaxie, Angioödem, Rash und Urtikaria. Für DPP4 Inhibitoren wurden bullöse Pemphigoide und Rhabdomyolyse gemeldet.
Da diese Reaktionen von einer Population mit unbekannter Grösse spontan gemeldet wurden, ist eine zuverlässige Einschätzung der Häufigkeit nicht möglich (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Cholelithiasis und Cholezystitis.
Ergebnisse der SAVOR-Studie (Details der Studie s. unten): In die SAVOR-Studie wurden 8'240 Patienten unter 5 mg oder 2,5 mg Onglyza einmal täglich und 8'173 Patienten unter Placebo eingeschlossen. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen unter Onglyza betrug 72,5% vs. 72,2% unter Placebo.
Eine Pankreatitis hatten je 0,3% unter Onglyza und unter Placebo.
Die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen unter Onglyza, als auch unter Placebo betrug jeweils 1,1%.
Hypoglykämien hatten 17,1% der Patienten unter Onglyza bzw. 14,8% unter Placebo. Der prozentuale Anteil von Patienten mit schweren Hypoglykämien (definiert als Ereignisse, bei denen Hilfe durch eine andere Person erforderlich war) unter Saxagliptin betrug 2,1% vs. 1,6% unter Placebo. Das erhöhte Hypoglykämie-Risiko trat vor allem bei Patienten auf, die zu Studienbeginn mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, und nicht bei Patienten, die zu Studienbeginn unter Insulin oder Metformin-Monotherapie standen, und es trat primär bei Patienten auf, die zu Studienbeginn einen HbA1C-Wert <7% verzeichneten.
Vitalzeichen
Bei Patienten unter Onglyza wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Vitalzeichen beobachtet.
Laborwerte
Absolute Lymphozytenzahl: Unter Onglyza wurde eine dosisabhängige mittlere Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet. In einer gepoolten Analyse von 5 placebokontrollierten klinischen Studien waren die mittleren absoluten Lymphozytenzahlen (Studienbeginn rund 2200 Zellen/μl) nach 24 Wochen gegenüber Placebo im Durchschnitt um etwa 100 Zellen/μl (Onglyza 5 mg) bzw. 120 Zellen/μl (Onglyza 10 mg) zurückgegangen. Ähnliche Effekte waren gegenüber einer Monotherapie mit Metformin zu verzeichnen, wenn Onglyza 5 mg initial in Kombination mit Metformin gegeben wurde. Zwischen Onglyza 2,5 mg und Placebo wurde kein Unterschied beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Lymphozytenzahl von ≤750 Zellen/μl lag bei 0,5% (Saxagliptin 2,5 mg), 1,5% (Saxagliptin 5 mg), 1,4% (Saxagliptin 10 mg) und 0,4% (Placebo). Bei den meisten Patienten trat dieses Ereignis nach wiederholter Exposition gegenüber Onglyza nicht mehr auf. Trotzdem ist es bei einigen Patienten nach weiterer Exposition zu erneuten Verminderungen gekommen, die zum Absetzen von Onglyza geführt haben. Diese Reduktion der Lymphozytenzahl trat nicht zusammen mit klinisch relevanten unerwünschten Reaktionen auf.
In der SAVOR-Studie wurde bei 0,5% der Patienten unter Saxagliptin bzw. bei 0,4% der Patienten unter Placebo über verminderte Lymphozytenzahlen berichtet; ≤0,5 x 109 Zellen/l hatten 0,3% der Patienten unter Saxagliptin resp. 0.2% unter Placebo.
Die klinische Signifikanz dieser verminderten Lymphozytenzahl ist nicht bekannt. Im Fall einer aussergewöhnlichen oder anhaltenden Infektion, sollte die Lymphozytenzahl bestimmt werden. Die Wirkung von Onglyza auf die Lymphozytenzahl bei Patienten mit Lymphozyten-Anomalien (z.B. humanes Immundefizienz-Virus) ist nicht bekannt.
Thrombozyten: Onglyza zeigte in den sechs doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit keine klinisch bedeutsame oder konsistente Wirkung auf die Thrombozytenzahl.
Creatin Phosphokinase (CPK): in der Kombinationsbehandlung von Onglyza mit Insulin (mit oder ohne Metformin) wurde (bei n=7 Patienten, 2,3% vs. n=1 Patient, 0,7% unter Placebo) über eine Erhöhung der Creatin Phosphokinase berichtet. Der genaue Zusammenhang ist unklar. Die meisten dieser Patienten nahmen gleichzeitig Statine ein.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.