ZusammensetzungWirkstoff: Granisetronum ut Granisetroni hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Infusionskonzentrat: Natrii chloridum, Acidum citricum monohydricum, Aqua ad iniectabilia q.s. pro 1 ml/3 ml.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitInfusionskonzentrat mit 1 mg Granisetron pro 1 ml bzw. Infusionskonzentrat mit 3 mg Granisetron pro 3 ml.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZytostatische Chemotherapie
Granisetron Labatec wird intravenös zur Prophylaxe und Therapie von Nausea und Erbrechen, hervorgerufen durch eine zytostatische Chemotherapie bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren, angewendet.
Radiotherapie
Granisetron Labatec wird bei Erwachsenen intravenös zur Prophylaxe und zur Behandlung von Nausea und Erbrechen, hervorgerufen durch Strahlentherapie, angewendet.
Postoperative Nausea und Erbrechen
Granisetron Labatec wird intravenös zur Behandlung von postoperativer Nausea und Erbrechen bei Erwachsenen angewendet.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung bei Erwachsenen
Zytostatische Chemotherapie (Prophylaxe)
Intravenös
Patienten über 50 kg Körpergewicht: 1 Ampulle (3 mg) verdünnt in 20–50 ml Infusionslösung, verabreicht über 5 Minuten, vor der zytostatischen Therapie. Diese 3 mg-Dosis kann auch als Bolusinjektion über 30 Sekunden verabreicht werden. Es stehen dafür Ampullen zu 3 mg zur Verfügung.
Patienten unter 50 kg Körpergewicht: 20–40 µg/kg Körpergewicht; d.h. entsprechendes Volumen der Granisetron Labatec-Lösung (es stehen Ampullen zu 3 mg/3 ml und 1 mg/1 ml zur Verfügung).
Die Infusion sollte abgeschlossen sein, bevor mit der zytostatischen Therapie begonnen wird.
In klinischen Studien war bei der Mehrzahl der Patienten nur eine einzige Dosis nötig, um Nausea und Erbrechen während 24 Stunden zu unterbinden.
Radiotherapie (Prophylaxe)
Intravenös: Es gelten dieselben Dosierungsempfehlungen wie für die Indikation «Zytostatische Chemotherapie (Prophylaxe)».
Zytostatische Chemo- und Radiotherapie (Intervention)
Bei einer kleinen Anzahl von Patienten kann ein Durchbruch von Nausea und Erbrechen vorkommen. Wenn nötig, können innerhalb von 24 Stunden bis zu 2 zusätzliche Infusionen zu maximal 3 mg über je 5 Minuten (im Abstand von mindestens 10 Minuten) verabreicht werden.
Die innerhalb von 24 Stunden verabreichte Dosis sollte 9 mg nicht überschreiten.
Postoperative Nausea und Erbrechen (Intervention)
Zur Behandlung von postoperativer Nausea und Erbrechen sollte eine Einzeldosis von 1 mg Granisetron Labatec i.v. langsam verabreicht werden (über 30 Sekunden).
Es bestehen Erfahrungen mit Dosen bis zu 3 mg Granisetron Labatec i.v. bei Patienten, die einen geplanten chirurgischen Eingriff unter Anästhesie erhielten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder
Zytostatische Therapie (Prophylaxe)
Intravenös: Eine Einzeldosis von 20 µg/kg Körpergewicht soll als intravenöse Infusion, verdünnt in 10–30 ml Infusionslösung, 5 Minuten vor der zytostatischen Therapie verabreicht werden.
Zytostatische Therapie (Intervention)
Bis zu zwei zusätzliche Infusionen von 20 µg/kg Körpergewicht über je 5 Minuten (im Abstand von mindestens 10 Minuten) können verabreicht werden.
Die innerhalb von 24 Stunden verabreichte Dosis sollte 3 mal 20 µg/kg Körpergewicht nicht überschreiten.
Postoperative Nausea und Erbrechen
Bei Kindern bestehen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Granisetron Labatec zur Behandlung von postoperativer Nausea und Erbrechen.
Geriatrie, Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz
Keine Dosisanpassungen notwendig (siehe «Übliche Dosierung bei Erwachsenen»).
KontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegenüber Granisetron.
Es gibt Hinweise auf eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion bei Patienten, welche eine Überempfindlichkeitsreaktion auf andere selektive 5-HT3-Rezeptorantagonisten gezeigt haben.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenPatienten mit Anzeichen von subakuter intestinaler Obstruktion sollten nach der Behandlung mit Granisetron Labatec gut überwacht werden, da Granisetron Labatec die Motilität des unteren Darmtraktes vermindern kann.
Für ältere Patienten oder für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sind keine speziellen Vorsichtsmassnahmen zu treffen.
Bei gesunden Probanden wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf das Ruhe-EEG oder auf die Leistung in psychometrischen Tests nach intravenöser Verabreichung bei getesteten Dosen (bis zu 200 µg/kg) beobachtet.
InteraktionenDie Wirkung von Granisetron Labatec kann durch eine Einmaldosis Dexamethason i.v. (8–20 mg), verabreicht vor der Chemotherapie, gesteigert werden. In In-vitro-Studien wurde der Metabolismus von Granisetron durch Ketoconazol gehemmt. Dies lässt auf eine Beteiligung eines Isoenzyms aus der Familie Cytochrom P450 3A schliessen. Weitere In-vitro-Studien schliessen eine Beteiligung der Untergruppe Cytochrom P450 3A4 mit Bestimmtheit aus.
Es wurden keine spezifischen Interaktions-Studien bei anästhesierten Patienten durchgeführt, doch ist Granisetron bei Personen, welche die üblichen Anästhetika und Analgetika erhielten, ohne besondere Probleme angewendet worden.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das Cytochrom P450 3A4, welches am Metabolismus der gebräuchlichsten Narkotika beteiligt ist, von Granisetron nicht beeinflusst wird.
Eine Induktion der Leberenzyme mit Phenobarbital führte bei Probanden zu einer Erhöhung der totalen Plasmaclearance von Granisetron i.v. um ungefähr einen Viertel.
Granisetron ist ohne besondere Probleme angewendet worden bei Personen, die Benzodiazepine, Neuroleptika oder Anti-Ulcus-Präparate erhielten, welche oft in Verbindung mit Antiemetika verschrieben werden.
Auch wurden keine Interaktionen mit emetogenen Zytostatika beobachtet.
Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaft
Tierstudien haben keine teratogenen Effekte gezeigt, doch verfügt man über keine Studien bei schwangeren und stillenden Frauen.
Granisetron Labatec darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies sei eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zum Übergang von Granisetron in die Muttermilch vor. Während einer Behandlung mit Granisetron Labatec sollte daher nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs liegen keine Daten über die Auswirkung von Granisetron Labatec auf die Fahrtüchtigkeit vor. In klinischen Studien gab es gelegentlich Berichte von Schläfrigkeit und dies sollte berücksichtigt werden. Ein Zusammenhang mit Granisetron ist nicht erwiesen.
Unerwünschte WirkungenDie im Zusammenhang mit Granisetron Labatec beobachteten unerwünschten Wirkungen waren in den meisten Fällen nicht schwerer Natur und wurden von den Patienten vertragen, so dass die Behandlung nicht abgebrochen werden musste.
Selten sind Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten, von denen einzelne schwer waren (z.B. Anaphylaxie).
Immunsystem
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%).
Herz und Gefässe
Über einzelne ernste unerwünschte Wirkungen (Blutdruckabfall, Herzrhythmusstörungen) wurde berichtet.
Gastrointestinaltrakt
Gelegentlich: Obstipation.
Haut und subkutanes Gewebe
Sehr selten: Hautausschläge, Ödeme/gesichtsbetonte Ödeme.
Allgemeine Störungen
Gelegentlich: Grippeartige Symptome mit Fieber und Schüttelfrost.
Selten: Vorübergehender Anstieg der Transaminasen.
ÜberdosierungEs gibt kein spezifisches Antidot für Granisetron Labatec.
Im Falle einer Überdosierung soll eine symptomatische Behandlung vorgenommen werden.
Es sind Überdosierungen mit Einzeldosen von mehr als 38 mg Granisetron i.v. vorgekommen. Dabei traten keine Symptome oder nur leichte Kopfschmerzen auf.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: A04AA02
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Granisetron ist ein selektiver 5-HT3-Rezeptorantagonist.
Bindungsstudien haben gezeigt, dass Granisetron eine unbedeutende Affinität zu anderen Rezeptortypen, einschliesslich 5-HT und Dopamin D2-Bindungsstellen, aufweist.
Granisetron Labatec unterdrückt Erbrechen und Brechreiz, hervorgerufen durch Zytostatikatherapie, Radiotherapie oder nach einer Operation. Granisetron kann in parenteraler Form prophylaktisch oder als Intervention angewendet werden.
Granisetron hat keine Auswirkung auf die Plasmaspiegel von Prolaktin oder Aldosteron.
Bei Ratten und Hunden, die einmal pro Tag über einen Zeitraum von 12 Monaten oral mit Granisetron behandelt worden waren, konnte bei Dosen, die mindestens das 125-fache der intravenösen klinischen Dosis betrugen, keine Toxizität beobachtet werden. Granisetron erwies sich bei In-vivo- und In-vitro-Testsystemen von Säugern und Nicht-Säugern als nicht-mutagen; auch wurde keine aussergewöhnliche DNA-Synthese beobachtet: Diese Befunde zeigen, dass Granisetron nicht genotoxisch wirkt. Bei der Verabreichung von Dosen, die das 25-fache der intravenösen klinischen Dosis betrugen, wurden in zweijährigen Studien an Nagetieren keine hepatozellulären Tumore gefunden.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass Granisetron bei Dosen, die um ein Vielfaches über der klinischen Dosis lagen, verabreicht während 12 Monaten, für Ratten und Hunde unschädlich war.
Die bei Nagern beobachtete Erhöhung von hepatozellulären Tumoren – nach Verabreichung des Präparates in hohen Dosen während der gesamten Lebensdauer dieser Tiere – wird nicht als Risiko für die kurzfristige Anwendung von Granisetron Labatec als Antiemetikum beim Menschen betrachtet.
PharmakokinetikDistribution
Granisetron wird im ganzen Körper mit einem mittleren Verteilungsvolumen von 3 l/kg verteilt.
Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 65%.
Metabolismus
Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich über eine N-Demethylierung und Oxidation des aromatischen Ringes mit anschliessender Konjugation.
In In-vitro-Studien wurde der Metabolismus von Granisetron durch Ketoconazol gehemmt. Dies lässt auf eine Beteiligung eines Isoenzyms aus der Familie Cytochrom P450 3A schliessen. Weitere In-vitro-Studien schliessen eine Beteiligung der Untergruppe Cytochrom P450 3A4 mit Bestimmtheit aus.
Elimination
Die Ausscheidung geschieht hauptsächlich über eine Metabolisierung in der Leber. Granisetron wird zu durchschnittlich 12% unverändert und zu 47% metabolisiert im Urin ausgeschieden. Die restlichen 41% werden über die Faeces als Metaboliten eliminiert.
Intravenös verabreicht, beträgt die Plasmaeliminationshalbwertszeit bei Patienten 9 Stunden, mit einer grossen interindividuellen Variabilität.
Es besteht keine deutliche Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Granisetron und seiner antiemetischen Wirksamkeit. Die therapeutische Wirkung kann noch vorhanden sein, auch wenn Granisetron nicht mehr im Plasma nachweisbar ist.
Die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Granisetron ist im wesentlichen linear bis zu einer Dosis, die parenteral dem 4fachen der empfohlenen klinischen Dosis entspricht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei älteren Patienten blieben die pharmakokinetischen Parameter nach einer intravenösen Einzeldosis innerhalb des Bereiches jüngerer Patienten.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz waren die pharmakokinetischen Parameter nach einer intravenösen Einzeldosis im allgemeinen ähnlich denjenigen gesunder Patienten.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen, verursacht durch neoplastische Veränderungen, wiesen eine totale Plasmaclearance der intravenösen Dosis auf, die etwa halb so gross war wie diejenige von Patienten mit intakter Leberfunktion. Trotz diesen Veränderungen ist keine Dosisanpassung notwendig.
Kinetik bei Kindern: Es gibt keinen klinisch wesentlichen Unterschied in der Pharmakokinetik von Granisetron zwischen Erwachsenen und Kindern, wenn Granisetron auf einer Basis von 20 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
Präklinische DatenReproduktionstoxizität
Bei Dosierungen mit toxischem Effekt auf trächtige Versuchstiere fand sich kein nachteiliger Effekt auf Verlauf und Ergebnis der Schwangerschaften bei Ratten und Kaninchen. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich bei peri- und postnatalen und allgemeinen Fortpflanzungsstudien bei Ratten.
Kanzerogenität
In 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudien wurde nach oraler Verabreichung von 50 mg Granisetron/kg/Tag an Ratten (reduziert auf 25 mg Granisetron/kg/Tag ab der 59. Woche) und Mäusen bei beiderlei Geschlecht eine signifikante Vermehrung hepatozellulärer Tumoren beobachtet. Bei männlichen Ratten war die Zahl hepatozellulärer Tumoren auch nach 5 mg Granisetron/kg/Tag vermehrt. Nach 1 mg Granisetron/kg/Tag war weder bei Ratten noch bei Mäusen im Vergleich zu Kontrollen ein tumorigener Effekt nachweisbar. Die klinisch empfohlene intravenöse Einzeldosis für Erwachsene beträgt 3 mg Granisetron. Das vermehrte Auftreten hepatozellulärer Tumoren bei Nagern nach lebenslanger oraler Verabreichung hoher Granisetron-Dosen wird nicht als relevantes Risiko für die kurzfristige, intermittierende Anwendung von Granisetron in der empfohlenen Dosierung angesehen.
Mutagenität
In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen mit Granisetron ergaben keine Hinweise auf mutagene Eigenschaften. Nach oraler Gabe von Granisetron an Ratten bzw. In-vitro-Zusatz von Granisetron wurden in Hepatozyten keine genotoxischen Effekte (keine DNS-Reparatursynthese) ausgelöst.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Als allgemeine Vorsichtsmassnahme soll die Granisetron Labatec-Lösung nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden. Die prophylaktische Anwendung von Granisetron Labatec soll vor dem Beginn der zytostatischen Behandlung beendet sein.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
Granisetron Labatec Infusionskonzentrat ist mindestens 24 Stunden in folgenden Lösungen bei Raumtemperatur (15–25 °C) und normaler Raumbeleuchtung (Tageslicht plus Fluoreszenzlicht) haltbar: 0,9% NaCl; 0,18% NaCl und 4% Dextrose; 5% Dextrose; Ringer-Laktat-Lösung nach Hartmann; Natriumlaktat; Mannitol.
Besondere Lagerungshinweise
Ampullen: Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung der Infusionslösung
Idealerweise sollte die Infusion von Granisetron Labatec kurz vor der Anwendung zubereitet werden (maximale Aufbewahrungszeiten siehe Haltbarkeit).
Erwachsene
Zur Zubereitung einer Infusionslösung zu 3 mg Granisetron werden 3 ml Granisetron Labatec-Lösung aus der Ampulle entnommen und mit 20–50 ml einer der folgenden Infusionslösungen verdünnt:
0,9% NaCl; 0,18% NaCl und 4% Dextrose; 5% Dextrose; Ringer-Laktat-Lösung nach Hartmann; Natriumlaktat; Mannitol.
Kinder
Zur Zubereitung einer Dosis von 20 µg/kg Körpergewicht wird das entsprechende Volumen der Granisetron Labatec-Lösung der Ampulle (es stehen Ampullen zu 1 mg/1 ml zur Verfügung) entnommen und mit einer Infusionslösung (wie für Erwachsene) bis zu einem Gesamtvolumen von 10 bis zu 30 ml verdünnt.
Zulassungsnummer59392 (Swissmedic).
PackungenGranisetron Labatec i.v. Inf Konz 1 mg Amp 5 × 1 ml. (B)
Granisetron Labatec i.v. Inf Konz 3 mg Amp 5 × 3 ml. (B)
ZulassungsinhaberinLabatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).
Stand der InformationJuli 2009.
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