Präklinische Daten

Die Kombination Perindopril/Indapamid weist eine leicht höhere Toxizität als seine Inhaltstoffe auf. Bei Ratten scheinen sich die renalen Ereignisse nicht zu intensivieren. Jedoch wurde mit dieser Kombination im Vergleich zu alleinigen Gabe von Perindopril bei Hunden eine Toxizität auf das Verdauungssystem festgestellt; bei Ratten scheinen maternaltoxische Effekte erhöht (verglichen mit Perindopril).
Diese unerwünschten Wirkungen treten jedoch erst bei Dosen auf, die weit über den normalen therapeutischen Dosen liegen (entsprechend einer 4,5 bis >10-mal höheren Exposition als beim Menschen).
Sicherheitspharmakologie
Für Indapamid
Die höchsten oral verabreichten Dosen (40- bis 8000-fache therapeutische Dosis) zeigten bei verschiedenen Tierarten eine Exazerbation der diuretischen Eigenschaften von Indapamid. Die Hauptsymptome in den Studien zur akuten Toxizität von intravenös oder intraperitoneal verabreichtem Indapamid, d.h. Bradypnoe und periphere Vasodilatation, waren auf die pharmakologische Wirkung von Indapamid zurückzuführen.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Für Perindopril:
In Studien zur chronischen Toxizität von peroral verabreichtem Perindopril (bei der Ratte und dem Affen) war das Zielorgan die Niere, wobei die beobachteten Schädigungen reversibel waren.
Für Indapamid
In Studien mit wiederholter oraler Verabreichung von Indapamid an Ratten und Hunden wurde die Toxizität in den Nieren und Nebennieren mit einem Sicherheitsspielraum in Bezug auf die therapeutische Dosis>300 beobachtet.
Mutagenität
Für Perindopril:
Mutagene Effekte wurden weder bei In-vitro- noch bei In-vivo-Studien beobachtet.
Für Indapamid
Die Tests mit Indapamid auf mutagene Eigenschaften sind negativ. Karzinogenität.
Für Perindopril:
In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.
Für Indapamid
Die Tests mit Indapamid auf karzinogene Eigenschaften sind negativ.
Reproduktionstoxizität
Für Perindopril:
Studien zur Reproduktionstoxizität (bei der Ratte, der Maus, dem Kaninchen und dem Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Bei der Ratte tritt ausserdem Perindopril in die Muttermilch über. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.
Für Indapamid
Bei der Prüfung der Reproduktionstoxizität von Indapamid (Fertilität, Embryofetotoxizität und peri-postnatale Schädigungen) konnten keine Hinweise auf grosse Anomalien festgestellt werden, mit Ausnahme einer ungenügenden Gewichtszunahme der Feten im Test der peri-postnatalen Toxizität bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Keine teratogenen Effekte wurden beobachtet.