Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L02BX02
Wirkungsmechanismus
Degarelix ist ein selektiver GnRH-Rezeptorenantagonist, der kompetitiv und reversibel an die GnRH-Rezeptoren der Hypophyse bindet und dadurch rasch die Freisetzung der Gonadotropine blockiert. Als Folge kommt es zur hormonellen Kastration.
Eine Einzeldosis Firmagon 240 mg, gefolgt von einer monatlichen Erhaltungsdosis von 80 mg, bewirkt einen raschen Abfall von LH und FSH sowie nachfolgend des Testosterons. Der Plasmaspiegel des Dihydrotestosteron (DHT) fällt ähnlich ab wie das Testosteron.
Im Gegensatz zu GnRH-Agonisten induziert der GnRH-Antagonist Degarelix keinen initialen Anstieg des LH und des Testosterons.
Mit Degarelix wurden die Testosteronwerte unterhalb des Kastrationsspiegels von 0,5 ng/ml gesenkt, und unter der monatlichen Erhaltungsdosis von 80 mg wird bei 97% der Patienten eine anhaltende Testosteronsuppression über ein Jahr gezeigt. Der mittlere Testosteronspiegel nach einjähriger Behandlung betrug 0,087 ng/ml [Quartilsdifferenz 0,06 – 0,15] n=167.
Pharmakodynamik
Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus»
.Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Degarelix wurde in einer randomisierten, offenen, dreiarmigen Phase III-Studie an n=620 Patienten im Alter von 47-98 Jahren über 1 Jahr untersucht. Die Gabe von Degarelix in einer Erstdosis von 240 mg gefolgt von monatlichen Dosen von 160 mg bzw. 80 mg jeweils subkutan wurde verglichen mit Leuprorelin 7,5 mg/ Monat intramuskulär. Von den randomisierten Patienten wiesen 31% ein lokales, 29% ein lokal fortgeschrittenes und 20% ein metastasierendes Prostatakarzinom auf; in 7% war der Metastasenstatus nicht bekannt, und 13% waren prostatektomiert oder bestrahlt worden.
Insgesamt 504 Patienten (81%) beendeten die Studie. Im Degarelix- Behandlungsarm mit 240 mg/80 mg brachen 41 Patienten (20%) die Studie ab, in der Leuprorelin-Gruppe 32 Patienten (16%). Primärendpunkt war der Nachweis, dass Degarelix zu einer Testosteron-Suppression (auf <0,5 ng/ml) führt, welche über 12 Monate anhält. Unter Degarelix wurde dies in 97,2% (93,5; 98,8%), unter Leuprorelin in 96,4 % (92,5, 98,2 %) erreicht. Die Differenz zwischen Degarelix (beide Arme) und Leuprorelin betrug 1,9% (97,5% CI: -1,8; 5,7); damit waren die Kriterien der noninferiority erfüllt.
Bei keinem der mit Degarelix behandelten Patienten kam es zu einem Testosteronanstieg; bis Tag 3 fiel der Testosteronspiegel im Mittel um 94% ab.
Als Sekundärendpunkt wurde unter anderem der PSA-Wert untersucht. Zwei Wochen nach Applikation von Degarelix fiel das PSA um 64% ab, nach einem Monat um 85%, nach drei Monaten um 95% und blieb während der gesamten einjährigen Behandlungszeit supprimiert (Reduktion gegenüber dem Ausgangswert um ca. 97%). An Tag 14 und Tag 28 war der PSA-Wert unter Degarelix (240mg/80 mg) signifikant niedriger als unter Leuprorelin (p<0.001). Ab Tag 56 fanden sich keine signifikanten Unterschiede mehr zwischen Degarelix und dem Komparator. Die Tumorgrösse wurde in den klinischen Studien nicht direkt bestimmt.
Testosteron-Reversibilität
In einer Studie, die Patienten mit steigendem PSA nach lokalisierter Behandlung (vor allem radikale Prostatektomie und Bestrahlung) einschloss, wurde Firmagon über sieben Monate verabreicht, gefolgt von einer siebenmonatigen Überwachungsperiode. Die Zeit bis zur Erholung der Testosteronwerte (>0,5 ng/ml, über Kastrationsspiegel) nach Beendigung der Behandlung betrug im Median 112 Tage (gezählt ab Beginn der Überwachungsperiode, d.h. 28 Tage nach der letzten Injektion). Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines Testosteronwertes >1,5 ng/ml (über der Untergrenze des Normbereichs) lag bei 168 Tagen.
Wirkung auf das Prostatavolumen
Eine dreimonatige Behandlung mit Degarelix (240/80 mg Dosierungsschema) führte bei Patienten, die vor der Strahlentherapie eine Hormontherapie benötigten oder Patienten, bei denen eine medikamentöse Kastration vorgesehen war, zu einer 37%igen Reduktion des Prostatavolumens, gemessen mit transrektalem Ultraschall (TRUS). Die Reduktion des Prostatavolumens entsprach der von Goserelin in Verbindung mit Antiandrogen zur Flare-up-Prophylaxe.
QT Zeit
In der Vergleichsstudie mit Firmagon und Leuprorelin wurden in regelmässigen Abständen EKG’s angefertigt. Beide Wirkstoffe zeigten bei etwa 20% der Patienten eine Verlängerung der QT-/QTc-Intervalle auf über 450 ms. Zwischen Baseline und Studienende betrug die mittlere Verlängerung 12,3 ms (3,2%) für Firmagon und 16,7 ms (3,5%) für Leuprorelin.
Eine vollständige Untersuchung der QT-Zeit ergab, dass Degarelix keine inhärenten Auswirkungen auf das QT/QTc Intervall hat. Das Fehlen eines inhärenten Effekts von Degarelix auf die kardiale Repolarisation (QTcF), Herzfrequenz, AV-Überleitung, kardiale Depolarisation und die Morphologie von T- oder U-Wellen wurde in einer Population von gesunden Männern (N=80) bestätigt, die eine i.v. Degarelix-Infusion über 60 Minuten erhielten, die zu einem mittleren Cmax von 222 ng/ml führte. Dies ist ungefähr das 3-4-fache des während der Prostatakrebsbehandlung erreichten Cmax.
Antikörper gegen Degarelix
Nach einjähriger Behandlung mit Firmagon kam es bei 10% der Patienten und nach bis zu 5,5-jähriger Behandlung bei 29% der Patienten zur Entwicklung von Antikörpern gegen Degarelix. Es liegen keine Hinweise vor, dass die Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie mit Firmagon durch die Bildung von Antikörpern nach einer Behandlung von bis zu 5,5 Jahren beeinträchtigt wird. Antikörper-Befunde bei einer Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr liegen nicht vor.