ZusammensetzungWirkstoffe
Eribulinmesilat.
Hilfsstoffe
0,1 ml Ethanol, Wasser für Injektionszwecke pro 2 ml Injektionslösung. Bei Bedarf zur pH-Einstellung: Natriumhydroxid, Salzsäure.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenHalaven ist indiziert
·als Monotherapie für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem HER2 negativem Mammakarzinom nach Versagen einer Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium. Patienten sollten zuvor ein Anthrazyklin und ein Taxan erhalten haben, es sei denn diese Behandlung war ungeeignet.
·für die Behandlung des inoperablen Liposarkoms bei Progression nach einer Chemotherapie im fortgeschrittenen oder metastasierenden Stadium bei Erwachsenen. Patienten sollten zwei vorhergehende Chemotherapien erhalten haben, davon sollte eines ein Anthrazyklin sein, es sei denn diese Behandlung ist ungeeignet.
Dosierung/AnwendungHalaven darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit Erfahrung in der korrekten Anwendung von zytotoxischen Arzneimitteln verabreicht werden.
Die empfohlene Dosis von Halaven als gebrauchsfertige Lösung ist 1,4 mg/m2, diese wird während 2-5 Minuten intravenös an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Zyklus appliziert. Falls gewünscht, kann die Dosis in bis zu 100 ml physiologischer Kochsalzlösung für Injektionszwecke verdünnt werden.
Vor der Verabreichung ist für einen guten peripheren Venenzugang oder einen durchgängigen zentralen Venenkatheter zu sorgen. Im Falle einer Extravasation ist die Behandlung symptomatisch. Für Informationen zur Handhabung von zytotoxischen Arzneimitteln siehe «Hinweise für die Handhabung».
Dosisanpassung während der Behandlung
Dosisverzögerungen während der Therapie
Die Verabreichung von Halaven an Tag 1 oder Tag 8 sollte bei Vorliegen eines der folgenden Befunde verzögert werden:
·Absolute Neutrophilenzahl (ANZ) <1× 109/l
·Thrombozyten <75× 109/l
·Nicht-hämatologische Toxizität des Grades 3 oder 4.
Dosisreduktionen während der Therapie
In den folgenden Fällen sollte die Dosis von Eribulin-Mesilat auf 1,1 mg/m2 reduziert werden: Grad-4 Neutropenie während mehr als 7 Tagen, Neutropenie mit Fieber oder Infektion, Grad-3 Thrombozytopenie mit Blutung oder notwendiger Transfusion von Blut oder Thrombozyten, Grad-4 Thrombozytopenie sowie jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 während des vorangehenden Zyklus.
Wenn diese unerwünschten Wirkungen trotz der Dosisreduktion auf 1,1 mg/m2 erneut auftreten, ist eine weitere Reduktion auf 0,7 mg/m2 zu erwägen. Falls trotz der zweiten Dosisreduktion Grad-3 oder Grad-4 Toxizitäten erneut auftreten, ist der Abbruch der Behandlung mit Eribulin-Mesilat in Betracht zu ziehen.
Nach einer Dosisreduktion darf die Dosis von Halaven nicht wieder erhöht werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die empfohlene Dosis von Halaven bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) beträgt 1,1 mg/m2 bzw. bei mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) 0,7 mg/m2 jeweils intravenös während 2 bis 5 Minuten an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei manchen Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) kann die Eribulinexposition erhöht und daher eine Dosisreduktion erforderlich sein. Bei allen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird zur Vorsicht und zu einer engmaschigen Sicherheitsüberwachung geraten.
Kinder und Jugendliche
Halaven ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten sind in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (>65 Jahre) waren unerwünschte Wirkungen nicht unterschiedlich, daher gibt es keine besonderen Dosierungsanweisungen.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft.
Stillzeit.
Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenEine Myelosuppression ist dosisabhängig und manifestiert sich vorrangig in Form einer Neutropenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei allen Patienten unter Behandlung sollte vor jeder Dosis von Halaven eine Kontrolle des vollständigen Blutbilds erfolgen. Eine Behandlung mit Halaven sollte nur bei Patienten mit ANZ-Werten ≥1,5× 109/l und Thrombozytenzahlen >100× 109/l initiiert werden.
Eine febrile Neutropenie trat bei <5% der mit Halaven behandelten Patienten auf. Patienten, bei denen eine febrile Neutropenie, eine schwere Neutropenie oder eine Thrombozytopenie auftritt, sollten gemäss den Empfehlungen behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit einem ALToder AST-Wert >3× ULN war die Inzidenz von Neutropenien Grad 4 und febrilen Neutropenien höher. Auch wenn die Daten begrenzt sind, besteht bei Patienten mit einem Bilirubin-Wert >1,5× ULN ebenfalls eine höhere Inzidenz von Neutropenien Grad 4 und febrilen Neutropenien.
Schwere Neutropenien können durch Anwendung von G-CSF oder einem entsprechenden Wirkstoff nach Ermessen des Arztes in Übereinstimmung mit den massgeblichen Richtlinien behandelt werden.
Die Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen einer peripheren motorischen und sensorischen Neuropathie überwacht werden. Eine periphere Neuropathie sollte gemäss den Empfehlungen behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Wird bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, Bradykardie oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, welche bekanntlich das QT-Intervall verlängern, eine Therapie begonnen, wird eine EKG-Überwachung empfohlen. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor Therapiebeginn mit Halaven korrigiert werden und diese Elektrolyte sollten regelmässig während der Therapie überwacht werden. Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom sollten Eribulin meiden.
Fertilität
Bei Ratten und Hunden wurde Hodentoxizität beobachtet. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität infolge einer Therapie mit Halaven sollten sich männliche Patienten vor der Behandlung bezüglich einer Konservierung von Sperma beraten lassen.
Inhaltsstoffe von speziellem Interesse
Dieses Arzneimittel enthält geringe Mengen an Ethanol (siehe Zusammensetzung).
Dieses Arzneimittel kann geringe Mengen an Natrium enthalten (weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenIn vitro Untersuchungen weisen auf ein geringes Potential für Arzneimittelinteraktionen hin. In Konzentrationen bis zu 5 μmol/l zeigte Eribulin-Mesilat keine signifikante Hemmung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1. Hingegen hemmte Eribulin-Mesilat die CYP3A4-vermittelte 10-Hydroxylierung von R-Warfarin, 6β-Hydroxylierung von Testosteron und Dehydration von Nifedipin (Ki: 3-17 μmol/l). Begleitmedikationen mit geringer therapeutischer Breite und hepatischer Metabolisierung über CYP3A4 sind aber mit Vorsicht einzusetzen. Insbesondere sind Substanzen mit mässiger bis starker CYP3A4-Hemmung oder -Induktion mit Vorsicht zu verwenden.
Eribulin-Mesilat hemmte in Caco-2-Zellen geringfügig den von MDR1 (P-Glycoprotein) vermittelten Digoxin-Transport (IC50 >10 μmol/l).
Schwangerschaft, StillzeitEribulin-Mesilat ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Es gibt keine Studien über die Anwendung von Eribulin-Mesilat bei Schwangeren.
Präklinische Daten zeigen, dass Eribulin-Mesilat bei Ratten embryo- und fötotoxisch sowie teratogen wirkt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Wie andere zytotoxisch wirkende Arzneimittel könnte auch Eribulin-Mesilat bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Frauen im gebärfähigen Alter, die Eribulin-Mesilat erhalten, müssen während der Behandlung und mindestens während drei Monaten nach deren Beendigung wirksame Verhütungsmassnahmen ergreifen. Sollte dennoch eine Schwangerschaft eintreten, ist der behandelnde Arzt zu informieren.
Es ist nicht bekannt, ob Halaven in die Muttermilch übertritt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling darf während der Behandlung mit Eribulin-Mesilat nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Halaven kann Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel hervorrufen. Den Patienten ist zu raten, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn sie Müdigkeit oder Schwindel verspüren.
Unerwünschte WirkungenDie wesentlichsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, welche die empfohlene Dosis von Halaven in den Phase 2 und 3 Brustkrebs- und Weichteilsarkom-Studien erhalten haben, sind Neutropenie und Neuropathie.
Eine Neutropenie wurde bei 53.6% aller in diesen Studien mit Halaven-behandelten Patienten berichtet und führte in <1% der Patienten zu einem Abbruch der Behandlung.
Eine periphere Neuropathie war eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Halaven führte (bis zu 3.4% der Halaven-behandelten Patienten). Eine periphere Neuropathie Grad 3 oder 4 kam bei bis zu 7.5% der Patienten vor.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Phase-2 und Phase-3-Studien bei 1963 Patienten mit Brustkrebs und Weichteilsarkom beobachtet wurden, die mit der empfohlenen Dosis Halaven behandelt wurden.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
Dargestellt sind der Gesamtanteil und der Anteil der Patienten mit unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 (G3/4).
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfektion, Pneumonie, orale Candidiasis, oraler Herpes, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Rhinitis, Herpes Zoster.
Gelegentlich: Sepsis, neutropenische Sepsis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (53.6%, G3/4: 46.0%), Leukopenie (27.9%, G3/4: 16.9%), Anämie (21.8%, G3/4: 3.0%).
Häufig: Lymphopenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (22.5%, G3: 0.7%).
Häufig: Hypokaliämie, Hyperglykämie, Hypomagnesiämie, Dehydration, Hypophosphatämie, Hypokalzämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: periphere Neuropathie (35.9%, G3/4: 7.3%), Kopfschmerzen (17.5%, G3/4: 0.7%).
Häufig: Dysgeusie, Schwindel, Hypästhesie, Neurotoxizität, Lethargie.
Augenerkrankungen
Häufig: vermehrte Tränensekretion, Konjunktivitis.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Schwindel, Tinnitus.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hitzewallung, Lungenembolie.
Gelegentlich: Thrombose (einschliesslich TVT).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (15.2%, G3/4: 3.6%), Husten (15%, G3: 0.5%).
Häufig: oropharyngeale Schmerzen, Epistaxis, Rhinorrhoe.
Gelegentlich: interstitielle Pneumonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (35.7%, G3: 1.1%), Obstipation (22.3%, G3: 0.7%), Diarrhö (18.7%, G3/4: 0.8%), Erbrechen (18.1%, G3/4: 1%), Stomatitis (11.1%, G3: 1.0%).
Häufig: Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Gastroösophageale Refluxkrankheit, Bauchdehnung.
Gelegentlich: Ulzerationen im Mund, Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamattransferase erhöht, Hyperbilirubinämie.
Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, Hepatotoxizität.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Alopezie (44.5%).
Häufig: Hautausschlag, Juckreiz, Erkrankung der Nägel, Nachtschweiss, trockene Haut, Erythem, Hyperhidrose, Palmar-plantare Erythrodysästhesie.
Gelegentlich: Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom/Lyell-Syndrom.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie und Myalgie (20.4%, G3/4: 1%), Rückenschmerzen (12.8%; G3/4: 1.5%), Schmerzen in den Extremitäten (10.0%; G3: 0.7%).
Häufig: Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Schmerzen und muskuloskelettale Schmerzen im Brustraum, Knochenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Dysurie.
Gelegentlich: Proteinurie, Hämaturie, Nierenversagen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit/Asthenie (53.2%, G3/G4: 7.7%), Fieber (21.8%, G3/4: 0.7%).
Häufig: Entzündung der Schleimhaut, peripheres Ödem, Schmerzen, Schüttelfrost, Schmerzen im Brustraum, grippeartige Erkrankungen.
Untersuchungen
Sehr häufig: Gewichtsverlust (11.4%, G3: 0.4%).
Häufig: erhöhte Kreatin-Phosphokinase.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungIn einem Fall einer Überdosierung erhielt der Patient versehentlich 8,6 mg Eribulin-Mesilat (ungefähr das Vierfache der vorgesehenen Dosis) und entwickelte in der Folge eine Überempfindlichkeitsreaktion (Grad 3) an Tag 3 und eine Neutropenie (Grad 3) an Tag 7. Beide unerwünschten Wirkungen gingen unter supportiver Behandlung zurück.
Es ist kein Antidot im Falle einer Überdosis von Eribulin-Mesilat bekannt. Nach einer Überdosis ist der Patient engmaschig zu überwachen und supportiv zu behandeln. Die Behandlung einer Überdosierung sollte supportive medizinische Massnahmen zur Behandlung der auftretenden klinischen Manifestationen umfassen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01XX41
Wirkungsmechanismus
Eribulin-Mesilat gehört zur Klasse der Halichondrine. Es hemmt die mikrotubuläre Dynamik.
Eribulin hemmt die Wachstumsphase der Mikrotubuli ohne Beeinträchtigung der Verkürzungsphase und sequestriert Tubulin in nichtproduktive Aggregate. Eribulin erzielt seine Wirkungen über einen tubulinbasierten antimitotischen Mechanismus, der zu einer Blockade des Zellzyklus in der G2/M-Phase, zur Auflösung von mitotischen Spindeln und zum apoptotischen Zelltod nach längerer Blockade der Mitose führt.
Zusätzlich verursachte eine Eribulin-Behandlung in vitro bei menschlichen Brustkrebszelllinien Morphologie- und Genexpressionsveränderungen als auch verminderte Migration und Invasion. In Mäuse-Xenograftmodellen des menschlichen Brustkrebses war die Eribulin-Behandlung mit einer vermehrten vaskulären Perfusion und Permeabilität im Tumorkern assoziiert. Dies führte zu einer verminderten Tumor-Hypoxie. Veränderungen in der Genexpression, welche mit einer Phenotyp-Veränderung assoziiert sind, wurden in Tumorbiopsien dieser Xenograftmodelle ebenfalls beobachtet.
Pharmakodynamik
-
Klinische Wirksamkeit
Brustkrebs
Die Wirksamkeit von Halaven bei Brustkrebs wird hauptsächlich durch zwei randomisierte Phase-3-Vergleichsstudien unterstützt. In den Studien waren von 1'559 Brustkrebspatientinnen, die Halaven erhalten haben, 283 Patientinnen (18.2%) ≥65 Jahre.
Die 762 Patientinnen der pivotalen Phase-3-Studie EMBRACE litten an lokal rezidivierendem oder metastasierendem Brustkrebs und hatten zuvor mindestens zwei und höchstens fünf Chemotherapien, einschliesslich eines Anthrazyklins und eines Taxans (sofern nicht kontraindiziert), erhalten. Bei den Patientinnen musste innerhalb von 6 Monaten während ihrer letzten Chemotherapie eine Progression aufgetreten sein.
16.1% hatten einen positiven, 74.2% einen negativen und 9.7% einen unbekannten HER2-Status, 18.9% hatten einen triple-negativen Tumor.
Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit Halaven (1,4 mg/m² an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus, intravenös während 2 bis 5 Minuten verabreicht) oder einer Behandlung nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician's Choice, TPC), definiert als jede Monochemotherapie, Hormonbehandlung oder biologische Therapie, die zur Behandlung von Krebs zugelassen ist, oder palliative Behandlung oder Radiotherapie gemäss lokaler Praxis, randomisiert zugeordnet. Der TPC-Arm bestand aus 97% Chemotherapie (26% Vinorelbin, 18% Gemcitabin, 18% Capecitabin, 16% Taxan, 9% Anthrazyklin, 10% andere Chemotherapien) und 3% Hormontherapie.
Die Patientinnen hatten im Durchschnitt 3–4 Vortherapien und zu 99% Anthrazykline und Taxane und zu 73,4% Capecitabine erhalten.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einem signifikant besseren Ergebnis des Gesamtüberlebens in der Eribulin-Gruppe im Vergleich zur TPC-Gruppe nach Eintreten von 55% (p= 0,04) der Ereignisse. In der Analyse nach 77% der Ereignisse verbesserte sich das mediane Überleben in der Eribulin-Gruppe (Median: 13,2 Monate) im Vergleich zur TPC-Gruppe (Median: 10,5 Monate) um 2,7 Monate (HR 0.805, 95%-KI: 0.667, 0.958, p-Wert = 0,014).
Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Eribulin-Gruppe 113 Tage im Vergleich zu 68 Tagen in der TPC-Gruppe; dieser Unterschied war nicht signifikant (HR 0.865, 95%-KI: 0.714, 1.048, p= 0,137).
Bei Behandlung mit Eribulin betrug die objektive Ansprechrate 12,2% (95%-KI: 9.4%, 15.5%), bei TPC 4,7% (95%-KI: 2.3%, 8.4%) und die mediane Dauer des Ansprechens auf Eribulin 4,2 Monate.
Die zweite Phase-3-Studie (301) in früheren Behandlungslinien bei metastasierendem Brustkrebs war eine offene, randomisierte Studie mit 1ꞌ102 Patientinnen mit lokal rezidivierendem oder metastasierendem Brustkrebs. Die Studie verglich die Wirksamkeit von Halaven als Monotherapie mit Capecitabin als Monotherapie, mit Gesamtüberleben (Overall Survival; OS) und progressionsfreiem Überleben als co-primärem Endpunkt. Die Patientinnen waren mit bis zu drei Chemotherapien, einschliesslich einem Anthrazyklin und einem Taxan, und davon maximal zwei im fortgeschrittenen Stadium, vorbehandelt. 20,0% hatten keine, 52,0% eine und 27,2% vorab zwei Chemotherapien für metastasierenden Brustkrebs erhalten. 15,3% hatten einen positiven, 68,5% einen negativen und 16,2% einen unbekannten HER2-Status. 25,8% hatten einen triple-negativen Tumor. Die Patientinnen wurden 1:1 auf Halaven (1,4 mg/m2 an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus) oder Capecitabin (2,5 g/m2/Tag an Tag 1 und 14 eines 21-tägigen Zyklus) randomisiert.
Insgesamt betrug das mediane Überleben in der Halaven-Gruppe 15,9 Monate verglichen mit 14,5 Monaten in der Capecitabin-Gruppe (HR 0.879; 95%-KI: 0.770, 1.003; p=0,056).
Das mediane progressionsfreie Überleben im unabhängigen Review war mit 4,1 respektive 4,2 Monaten in der Halaven- und Capecitabin-Gruppe vergleichbar (HR 1,08; 95%-KI 0.932, 1.250). Die objektive Ansprechrate, bestimmt im unabhängigen Review, war in der Halaven und Capecitabin-Gruppe ebenfalls vergleichbar mit 11,0% in der Halaven-Gruppe (95%-KI: 8.5, 13.9) respektive 11,5% (95%-KI: 8.9, 14.5) in der Capecitabin-Gruppe.
In Subgruppen-Analysen von 755 Patientinnen mit Her-2-neu negativem Brustkrebs und 284 Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs wurde ein Überlebensvorteil für Patienten in der Halaven-Gruppen gezeigt im Vergleich zu Patienten in der Capecitabin Gruppe (Her-2 negative Tumoren: median OS 15,9 Monate vs 13,5 Monate, HR 0,838 (95% CI 0.715, 0.983), nominal p=0,030; triple-negative Tumoren: median OS 14,4 Monate vs 9,4 Monate, HR 0.70 (95% CI 0.545, 0.906), nominal p=0,006).
Liposarkom
In die Phase-3-Studie wurden 452 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen, inoperablen und/oder metastasierten Weichteilsarkom einer der beiden Subtypen - Leiomyosarkom oder Liposarkom - eingeschlossen. Die Patienten hatten zuvor mindestens zwei Chemotherapien, davon ein Anthrazyklin (ausser wenn kontraindiziert), erhalten.
Die Patienten mussten innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Chemotherapie eine Progression aufweisen. Sie wurden 1:1 für eine Behandlung mit Halaven (1,4 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 eines 21-Tage Zyklus) oder Dacarbazin (850 mg/m2, 1000 mg/m2 oder 1200 mg/m2 alle 21 Tage, wobei die Dosis vor der Randomisierung durch den Prüfarzt festgelegt wurde) randomisiert.
In der Studie 309 war das Gesamtüberleben (OS) in der Halaven-Gruppe statistisch signifikant besser als in der Kontrollgruppe. Das mediane OS in der Halaven-Gruppe war um 2 Monate länger (13.5 Monate für mit Halaven vs. 11.5 Monate für die mit Dacarbazin behandelte Patienten), mit einer Hazard Ratio von 0.768 (95% KI: 0.618, 0.954) und einem statistisch signifikanten p-Wert von 0.0169. Die mediane Exposition war 10 Wochen für Eribulin und 12, 8.5 und 6.2 Wochen für die geplante Startdosis von 850 mg/m2, 1000 mg/m2 bzw. 1200 mg/m2 Dacarbazin.
Das mediane OS in der Liposarkom-Subgruppe (n=143) betrug 15.6 Monate für Halaven im Vergleich zu 8.4 Monate für Dacarbazin (HR 0.511; 95% KI: 0.346, 0.753). In der Leiomyosarkom-Subgruppe war das mediane OS 12.7 Monate für Halaven im Vergleich zu 13 Monate für Dacarbazin (HR 0.927; 95% KI: 0.714, 1.203).
Das mediane PFS in der Liposarkom-Subgruppe war 2.9 Monate für Halaven im Vergleich zu 1.7 Monate für Dacarbazin (HR 0.521; 95% KI: 0.346, 0.784). In der Leiomyosarkom-Subgruppe war das mediane PFS 2.2 Monate für Halaven im Vergleich zu 2.6 Monate für Dacarbazin (HR 1.072; 95% KI: 0.835, 1.375). Die therapeutische Wirkung von Halaven war auf Patienten mit Liposarkom auf Basis der im Voraus geplanten Subgruppenanalyse des OS beschränkt. Es bestand kein Unterschied hinsichtlich der Wirksamkeit zwischen Eribulin und Dacarbazin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Leiomyosarkom.
Pädiatrische Population
Es gibt keine relevante Anwendung von Halaven bei Kindern und Jugendlichen in der Indikation Brustkrebs
Weichteilsarkome: Es gibt keine relevante Anwendung von Halaven in der pädiatrischen Bevölkerung für die Indikation Weichteilsarkom. Drei klinische Studien, Studien 113, 213 und 223, wurden bei pädiatrischen Patienten (Alter 2 bis 17 Jahre) mit refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren und Lymphomen, jedoch ohne Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS), durchgeführt. Die Wirksamkeit von Eribulin wurde in den drei offenen Studien untersucht, konnte aber nicht nachgewiesen werden. Das Sicherheitsprofil von Eribulin als Monotherapie oder in Kombination mit Irinotecanhydrochlorid in dieser pädiatrischen Population entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil der beiden Substanzen in der erwachsenen Bevölkerung.
PharmakokinetikAbsorption
-
Distribution
Die Pharmakokinetik von Eribulin ist durch eine rasche Verteilungsphase, gefolgt von einer verlängerten Eliminierungsphase mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 40 Stunden charakterisiert. Eribulin hat ein Verteilungsvolumen von 43 bis 114 l/m2.
Eribulin wird schwach (49-65%) an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Nach Verabreichung von 14C-Eribulin an Patienten stellte die hauptsächlich zirkulierende Substanz im Plasma unverändertes Eribulin dar. Die Konzentrationen an Metaboliten betrugen <0,6% der Muttersubstanz.
Elimination
Eribulin zeigt eine niedrige Clearance (Mittelwertbereich 1,16 bis 2,42 l/h/m2). Unter wöchentlicher Verabreichung wird keine relevante Akkumulation von Eribulin beobachtet.
Nach Verabreichung von 14C-Eribulin an Patienten wurde etwa 82% der Dosis über die Fäzes und 9% über den Urin ausgeschieden. Dies zeigt, dass die renale Clearance keinen bedeutsamen Ausscheidungsweg von Eribulin darstellt.
Unverändertes Eribulin stellte den grössten Teil der Radioaktivität in den Fäzes und im Urin dar.
Eribulin wird überwiegend über die Galle ausgeschieden. Das an der Ausscheidung beteiligte Transportprotein ist bislang nicht bekannt. Präklinische Studien weisen auf eine Beteiligung von Pgp hin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=6) war die Exposition gegenüber Eribulin bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=7) 1,8fach und bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (n=4) 2,5fach erhöht. Die Verabreichung von Eribulin Mesilat in einer Dosis von 1,1 mg/m2 an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung bzw. 0,7 mg/m2 an Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung resultierte in ähnlichen Expositionen gegenüber Eribulin Mesilat wie eine Dosis von 1,4 mg/m2 bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Eribulin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Eribulin wurde in einer Phase-1-Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min, n=6), mässiger (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min, n=7) oder schwerer (Kreatinin-Clearance 15-<30 ml/min, n=6) Nierenfunktionsstörung evaluiert. Eine mässige und schwere Nierenfunktionsstörung erhöhte die durchschnittliche normalisierte Dosis AUC(0-inf) 1.49-fach (90%-KI: 0,9-2,45) im Vergleich zur normalen Nierenfunktion.
Pädiatrische Population
Es liegen Daten von 83 pädiatrischen Patienten (Altersbereich: 2 bis 17 Jahre) mit refraktären/rezidivierenden soliden Tumoren und Lymphomen aus den Studien 113, 213 und 223 vor. Die Pharmakokinetik von Eribulin bei pädiatrischen Patienten war mit der von erwachsenen Patienten mit Weichteilsarkomen und anderen Tumorarten vergleichbar. Die Eribulin-Exposition bei pädiatrischen Patienten war mit der Exposition bei erwachsenen Patienten vergleichbar. Die gleichzeitige Gabe von Irinotecan hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Eribulin bei pädiatrischen Patienten mit refraktären/rezidivierenden soliden Tumoren.
Präklinische DatenDie präklinische Sicherheit von Eribulin-Mesilat wurde in den folgenden Studien untersucht: sicherheitspharmakologische Studien, Toxizität bei wiederholter und chronischer Anwendung, Gentoxizität und toxische Wirkung auf die Reproduktion.
In sicherheitspharmakologischen Studien beobachtete man keine bedeutsamen unerwünschten Wirkungen ausser einer vorübergehenden Abnahme von Blutdruck und Herzfrequenz bei nicht anästhesierten Hunden. Ergebnisse aus den Toxizitätsstudien zeigten schädliche Wirkungen auf die Zielorgane Knochenmark, lymphatische Organe, Skelettmuskulatur, periphere Nerven, Verdauungstrakt und Hoden. Die meisten beobachteten toxischen Wirkungen waren nach einer 2-4wöchigen Erholungsphase teilweise oder vollständig reversibel.
Mutagenität/Kanzerogenität
Eribulin-Mesilat wirkt in Modellsystemen in vitro und in vivo mutagen.
Es liegen keine Kanzerogenesestudien mit Eribulin-Mesilat vor.
Reproduktionstoxikologie
In einer embryofötalen Entwicklungsstudie in Ratten mit Dosierungen von bis zu 0.15 mg/kg Eribulin-Mesilat wurden embryo- und fötotoxische sowie teratogene Effekte beobachtet.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Die Halaven Injektionslösung soll nicht in 5% Glukose-Infusionslösung verdünnt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
Die Halaven Injektionslösung ist nicht konserviert.
Haltbarkeit nach dem Öffnen/Verdünnen:
Aus mikrobiologischer Sicht ist Halaven sofort nach dem Öffnen zu verwenden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen, ausser wenn der Transfer aus der Durchstechflasche und die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgten.
Die chemische und physikalische in-use Stabilität der unverdünnten Halaven Injektionslösung in einer Spritze wurde für 4 Stunden bei 25 °C und Raumlicht, bzw. für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität der in 0.9% Natriumchlorid-Lösung verdünnten Halaven-Lösung (0.02 mg/ml bis 0.2 mg/ml) wurde für bis zu 72 Stunden bei 2–8 °C gezeigt.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlich geltenden Bestimmungen zu entsorgen.
Halaven ist ein zytotoxisches Arzneimittel gegen Krebs, bei dessen Handhabung Vorsicht geboten ist, wie dies auch für andere toxische Substanzen zutrifft. Das Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Schutzkleidung wird empfohlen. Wenn die Lösung mit der Haut in Kontakt kommt, ist diese sofort gründlich mit Seife und Wasser zu waschen. Bei Kontakt mit Schleimhäuten sind diese ausgiebig mit Wasser zu spülen. Halaven soll nur von Personen zubereitet und verabreicht werden, die im Umgang mit zytotoxischen Substanzen adäquat geschult sind. Schwangere sollten den Umgang mit Halaven meiden.
Falls zur Verabreichung des Produkts ein Spike-Gerät verwendet wird, beachten Sie die Anweisungen des Geräteherstellers. Die Halaven-Durchstechflaschen haben einen 13-mm-Stopfen. Das Gerät der Wahl sollte daher mit kleinen Durchstechflaschenstopfen kompatibel sein.
Zulassungsnummer59489 (Swissmedic).
PackungenHalaven 1 mg / 2 ml: 1 Durchstechflasche enthält 2 ml Injektionslösung. [A]
ZulassungsinhaberinEisai Pharma AG, Zürich.
Stand der InformationJanuar 2023.
|
