Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX41
Wirkungsmechanismus
Eribulin-Mesilat gehört zur Klasse der Halichondrine. Es hemmt die mikrotubuläre Dynamik.
Eribulin hemmt die Wachstumsphase der Mikrotubuli ohne Beeinträchtigung der Verkürzungsphase und sequestriert Tubulin in nichtproduktive Aggregate. Eribulin erzielt seine Wirkungen über einen tubulinbasierten antimitotischen Mechanismus, der zu einer Blockade des Zellzyklus in der G2/M-Phase, zur Auflösung von mitotischen Spindeln und zum apoptotischen Zelltod nach längerer Blockade der Mitose führt.
Zusätzlich verursachte eine Eribulin-Behandlung in vitro bei menschlichen Brustkrebszelllinien Morphologie- und Genexpressionsveränderungen als auch verminderte Migration und Invasion. In Mäuse-Xenograftmodellen des menschlichen Brustkrebses war die Eribulin-Behandlung mit einer vermehrten vaskulären Perfusion und Permeabilität im Tumorkern assoziiert. Dies führte zu einer verminderten Tumor-Hypoxie. Veränderungen in der Genexpression, welche mit einer Phenotyp-Veränderung assoziiert sind, wurden in Tumorbiopsien dieser Xenograftmodelle ebenfalls beobachtet.
Pharmakodynamik
-
Klinische Wirksamkeit
Brustkrebs
Die Wirksamkeit von Halaven bei Brustkrebs wird hauptsächlich durch zwei randomisierte Phase-3-Vergleichsstudien unterstützt. In den Studien waren von 1'559 Brustkrebspatientinnen, die Halaven erhalten haben, 283 Patientinnen (18.2%) ≥65 Jahre.
Die 762 Patientinnen der pivotalen Phase-3-Studie EMBRACE litten an lokal rezidivierendem oder metastasierendem Brustkrebs und hatten zuvor mindestens zwei und höchstens fünf Chemotherapien, einschliesslich eines Anthrazyklins und eines Taxans (sofern nicht kontraindiziert), erhalten. Bei den Patientinnen musste innerhalb von 6 Monaten während ihrer letzten Chemotherapie eine Progression aufgetreten sein.
16.1% hatten einen positiven, 74.2% einen negativen und 9.7% einen unbekannten HER2-Status, 18.9% hatten einen triple-negativen Tumor.
Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit Halaven (1,4 mg/m² an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus, intravenös während 2 bis 5 Minuten verabreicht) oder einer Behandlung nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician's Choice, TPC), definiert als jede Monochemotherapie, Hormonbehandlung oder biologische Therapie, die zur Behandlung von Krebs zugelassen ist, oder palliative Behandlung oder Radiotherapie gemäss lokaler Praxis, randomisiert zugeordnet. Der TPC-Arm bestand aus 97% Chemotherapie (26% Vinorelbin, 18% Gemcitabin, 18% Capecitabin, 16% Taxan, 9% Anthrazyklin, 10% andere Chemotherapien) und 3% Hormontherapie.
Die Patientinnen hatten im Durchschnitt 3–4 Vortherapien und zu 99% Anthrazykline und Taxane und zu 73,4% Capecitabine erhalten.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einem signifikant besseren Ergebnis des Gesamtüberlebens in der Eribulin-Gruppe im Vergleich zur TPC-Gruppe nach Eintreten von 55% (p= 0,04) der Ereignisse. In der Analyse nach 77% der Ereignisse verbesserte sich das mediane Überleben in der Eribulin-Gruppe (Median: 13,2 Monate) im Vergleich zur TPC-Gruppe (Median: 10,5 Monate) um 2,7 Monate (HR 0.805, 95%-KI: 0.667, 0.958, p-Wert = 0,014).
Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Eribulin-Gruppe 113 Tage im Vergleich zu 68 Tagen in der TPC-Gruppe; dieser Unterschied war nicht signifikant (HR 0.865, 95%-KI: 0.714, 1.048, p= 0,137).
Bei Behandlung mit Eribulin betrug die objektive Ansprechrate 12,2% (95%-KI: 9.4%, 15.5%), bei TPC 4,7% (95%-KI: 2.3%, 8.4%) und die mediane Dauer des Ansprechens auf Eribulin 4,2 Monate.
Die zweite Phase-3-Studie (301) in früheren Behandlungslinien bei metastasierendem Brustkrebs war eine offene, randomisierte Studie mit 1ꞌ102 Patientinnen mit lokal rezidivierendem oder metastasierendem Brustkrebs. Die Studie verglich die Wirksamkeit von Halaven als Monotherapie mit Capecitabin als Monotherapie, mit Gesamtüberleben (Overall Survival; OS) und progressionsfreiem Überleben als co-primärem Endpunkt. Die Patientinnen waren mit bis zu drei Chemotherapien, einschliesslich einem Anthrazyklin und einem Taxan, und davon maximal zwei im fortgeschrittenen Stadium, vorbehandelt. 20,0% hatten keine, 52,0% eine und 27,2% vorab zwei Chemotherapien für metastasierenden Brustkrebs erhalten. 15,3% hatten einen positiven, 68,5% einen negativen und 16,2% einen unbekannten HER2-Status. 25,8% hatten einen triple-negativen Tumor. Die Patientinnen wurden 1:1 auf Halaven (1,4 mg/m2 an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus) oder Capecitabin (2,5 g/m2/Tag an Tag 1 und 14 eines 21-tägigen Zyklus) randomisiert.
Insgesamt betrug das mediane Überleben in der Halaven-Gruppe 15,9 Monate verglichen mit 14,5 Monaten in der Capecitabin-Gruppe (HR 0.879; 95%-KI: 0.770, 1.003; p=0,056).
Das mediane progressionsfreie Überleben im unabhängigen Review war mit 4,1 respektive 4,2 Monaten in der Halaven- und Capecitabin-Gruppe vergleichbar (HR 1,08; 95%-KI 0.932, 1.250). Die objektive Ansprechrate, bestimmt im unabhängigen Review, war in der Halaven und Capecitabin-Gruppe ebenfalls vergleichbar mit 11,0% in der Halaven-Gruppe (95%-KI: 8.5, 13.9) respektive 11,5% (95%-KI: 8.9, 14.5) in der Capecitabin-Gruppe.
In Subgruppen-Analysen von 755 Patientinnen mit Her-2-neu negativem Brustkrebs und 284 Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs wurde ein Überlebensvorteil für Patienten in der Halaven-Gruppen gezeigt im Vergleich zu Patienten in der Capecitabin Gruppe (Her-2 negative Tumoren: median OS 15,9 Monate vs 13,5 Monate, HR 0,838 (95% CI 0.715, 0.983), nominal p=0,030; triple-negative Tumoren: median OS 14,4 Monate vs 9,4 Monate, HR 0.70 (95% CI 0.545, 0.906), nominal p=0,006).
Liposarkom
In die Phase-3-Studie wurden 452 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen, inoperablen und/oder metastasierten Weichteilsarkom einer der beiden Subtypen - Leiomyosarkom oder Liposarkom - eingeschlossen. Die Patienten hatten zuvor mindestens zwei Chemotherapien, davon ein Anthrazyklin (ausser wenn kontraindiziert), erhalten.
Die Patienten mussten innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Chemotherapie eine Progression aufweisen. Sie wurden 1:1 für eine Behandlung mit Halaven (1,4 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 eines 21-Tage Zyklus) oder Dacarbazin (850 mg/m2, 1000 mg/m2 oder 1200 mg/m2 alle 21 Tage, wobei die Dosis vor der Randomisierung durch den Prüfarzt festgelegt wurde) randomisiert.
In der Studie 309 war das Gesamtüberleben (OS) in der Halaven-Gruppe statistisch signifikant besser als in der Kontrollgruppe. Das mediane OS in der Halaven-Gruppe war um 2 Monate länger (13.5 Monate für mit Halaven vs. 11.5 Monate für die mit Dacarbazin behandelte Patienten), mit einer Hazard Ratio von 0.768 (95% KI: 0.618, 0.954) und einem statistisch signifikanten p-Wert von 0.0169. Die mediane Exposition war 10 Wochen für Eribulin und 12, 8.5 und 6.2 Wochen für die geplante Startdosis von 850 mg/m2, 1000 mg/m2 bzw. 1200 mg/m2 Dacarbazin.
Das mediane OS in der Liposarkom-Subgruppe (n=143) betrug 15.6 Monate für Halaven im Vergleich zu 8.4 Monate für Dacarbazin (HR 0.511; 95% KI: 0.346, 0.753). In der Leiomyosarkom-Subgruppe war das mediane OS 12.7 Monate für Halaven im Vergleich zu 13 Monate für Dacarbazin (HR 0.927; 95% KI: 0.714, 1.203).
Das mediane PFS in der Liposarkom-Subgruppe war 2.9 Monate für Halaven im Vergleich zu 1.7 Monate für Dacarbazin (HR 0.521; 95% KI: 0.346, 0.784). In der Leiomyosarkom-Subgruppe war das mediane PFS 2.2 Monate für Halaven im Vergleich zu 2.6 Monate für Dacarbazin (HR 1.072; 95% KI: 0.835, 1.375). Die therapeutische Wirkung von Halaven war auf Patienten mit Liposarkom auf Basis der im Voraus geplanten Subgruppenanalyse des OS beschränkt. Es bestand kein Unterschied hinsichtlich der Wirksamkeit zwischen Eribulin und Dacarbazin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Leiomyosarkom.
Pädiatrische Population
Es gibt keine relevante Anwendung von Halaven bei Kindern und Jugendlichen in der Indikation Brustkrebs
Weichteilsarkome: Es gibt keine relevante Anwendung von Halaven in der pädiatrischen Bevölkerung für die Indikation Weichteilsarkom. Drei klinische Studien, Studien 113, 213 und 223, wurden bei pädiatrischen Patienten (Alter 2 bis 17 Jahre) mit refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren und Lymphomen, jedoch ohne Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS), durchgeführt. Die Wirksamkeit von Eribulin wurde in den drei offenen Studien untersucht, konnte aber nicht nachgewiesen werden. Das Sicherheitsprofil von Eribulin als Monotherapie oder in Kombination mit Irinotecanhydrochlorid in dieser pädiatrischen Population entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil der beiden Substanzen in der erwachsenen Bevölkerung.