Pharmakokinetik

Absorption
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Distribution
Die Pharmakokinetik von Eribulin ist durch eine rasche Verteilungsphase, gefolgt von einer verlängerten Eliminierungsphase mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 40 Stunden charakterisiert. Eribulin hat ein Verteilungsvolumen von 43 bis 114 l/m2.
Eribulin wird schwach (49-65%) an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Nach Verabreichung von 14C-Eribulin an Patienten stellte die hauptsächlich zirkulierende Substanz im Plasma unverändertes Eribulin dar. Die Konzentrationen an Metaboliten betrugen <0,6% der Muttersubstanz.
Elimination
Eribulin zeigt eine niedrige Clearance (Mittelwertbereich 1,16 bis 2,42 l/h/m2). Unter wöchentlicher Verabreichung wird keine relevante Akkumulation von Eribulin beobachtet.
Nach Verabreichung von 14C-Eribulin an Patienten wurde etwa 82% der Dosis über die Fäzes und 9% über den Urin ausgeschieden. Dies zeigt, dass die renale Clearance keinen bedeutsamen Ausscheidungsweg von Eribulin darstellt.
Unverändertes Eribulin stellte den grössten Teil der Radioaktivität in den Fäzes und im Urin dar.
Eribulin wird überwiegend über die Galle ausgeschieden. Das an der Ausscheidung beteiligte Transportprotein ist bislang nicht bekannt. Präklinische Studien weisen auf eine Beteiligung von Pgp hin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=6) war die Exposition gegenüber Eribulin bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=7) 1,8fach und bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (n=4) 2,5fach erhöht. Die Verabreichung von Eribulin Mesilat in einer Dosis von 1,1 mg/m2 an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung bzw. 0,7 mg/m2 an Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung resultierte in ähnlichen Expositionen gegenüber Eribulin Mesilat wie eine Dosis von 1,4 mg/m2 bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Eribulin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Eribulin wurde in einer Phase-1-Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min, n=6), mässiger (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min, n=7) oder schwerer (Kreatinin-Clearance 15-<30 ml/min, n=6) Nierenfunktionsstörung evaluiert. Eine mässige und schwere Nierenfunktionsstörung erhöhte die durchschnittliche normalisierte Dosis AUC(0-inf) 1.49-fach (90%-KI: 0,9-2,45) im Vergleich zur normalen Nierenfunktion.
Pädiatrische Population
Es liegen Daten von 83 pädiatrischen Patienten (Altersbereich: 2 bis 17 Jahre) mit refraktären/rezidivierenden soliden Tumoren und Lymphomen aus den Studien 113, 213 und 223 vor. Die Pharmakokinetik von Eribulin bei pädiatrischen Patienten war mit der von erwachsenen Patienten mit Weichteilsarkomen und anderen Tumorarten vergleichbar. Die Eribulin-Exposition bei pädiatrischen Patienten war mit der Exposition bei erwachsenen Patienten vergleichbar. Die gleichzeitige Gabe von Irinotecan hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Eribulin bei pädiatrischen Patienten mit refraktären/rezidivierenden soliden Tumoren.