AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Allopurinolum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten (teilbar) zu 100 mg und 300 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Allopurinol - 1 A Pharma ist indiziert zur Verminderung der Bildung von Uraten/Harnsäure, wenn bereits Urate/Harnsäure abgelagert wurden (z.B. bei Gichtarthritis, Hauttophi und Nephrolithiasis) oder wenn ein vorhersehbares klinisches Risiko besteht (z.B. Malignombehandlung, die zur akuten Harnsäure-Nephropathie führen kann).
Solche Urat-/Harnsäure-Ablagerungen werden beobachtet bei: idiopathischer Gicht, Harnsäurelithiasis, akuter Harnsäure-Nephropathie, Neoplasien und Myeloproliferationen mit erhöhtem Zellzerfall, wobei der Uratspiegel spontan oder nach Chemotherapie erhöht sein kann; und bei Überproduktion von Harnsäure infolge Enzymdefekt: Hypoxanthinguaninphosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom), Glucose-6-phosphatase (Glycogenspeicherkrankheit), Phosphoribosylpyrophosphat-Synthetase, Phosphoribosylpyrophosphat-Transferase, Adeninphos­phori-bosyl-Transferase.
Allopurinol - 1 A Pharma ist indiziert zur Behandlung bei Nierensteinen, bedingt durch Mangel an Phosphoribosyl-Transferase.
Allopurinol - 1 A Pharma wird auch angewendet zur Behandlung rezidivierender Kalzium-Oxalatsteine, wenn gleichzeitig eine Hyperurikosurie vorliegt, und wenn Trinkkuren und Diät versagen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Allopurinol - 1 A Pharma sollte mit einer niedrigen Dosierung beginnen, z.B. 100 mg täglich, um das Risiko von Nebenwirkungen herabzusetzen. Die Dosis soll nur erhöht werden, wenn die Einstellung des Serumurates unbefriedigend ist. Besondere Vorsicht ist erforderlich bei eingeschränkter Nierenfunktion (vgl. «Niereninsuffizienz» unter «Dosierung/Anwendung»). Das folgende Dosierungsschema wird vorgeschlagen:
Leichte Fälle: 100–200 mg täglich.
Mittelschwere Fälle: 300–600 mg täglich.
Schwere Fälle: 700–900 mg täglich.
Ist eine Dosierung nach dem Körpergewicht erforderlich, so sollten 2–10 mg/kg täglich verwendet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder: Die Anwendung bei Kindern ist selten indiziert, ausgenommen bei Neoplasien (speziell Leukämien) und bei gewissen Enzymdefekten (Lesch-Nyhan).
Kinder unter 15 Jahren: 10–20 mg/kg täglich bis zu einer maximalen Dosis von 400 mg täglich.
Ältere Patienten: Es gibt keine speziellen Daten. Es sollte die niedrigste Dosierung gewählt werden, die eine befriedigende Harnsäure-Reduktion bewirkt (vgl. «Niereninsuffizienz» unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Niereninsuffizienz: Da Allopurinol und seine Metaboliten durch die Niere ausgeschieden werden, kann eine Insuffizienz zu einer Retention der Substanz und/oder ihrer Metaboliten mit einer Verlängerung der Plasmahalbwertszeit führen (vgl. «Pharmakokinetik»).
Bei schwerer Niereninsuffizienz kann es ratsam sein, weniger als 100 mg täglich zu verwenden oder das Zeitintervall zu vergrössern (mehr als 1 Tag).
Wenn die Möglichkeit besteht, die Plasma-Oxipurinol-Konzentration zu bestimmen, sollte die Dosierung so gewählt werden, dass der Spiegel unter 100 µmol/l (15,2 µg/ml) liegt.
Dialyse: Allopurinol und seine Metaboliten werden durch die Dialyse entfernt. Wird die Dialyse 2–3mal wöchentlich durchgeführt, sollten unmittelbar danach 300–400 mg Allopurinol - 1 A Pharma verabreicht und keine Therapie im Intervall durchgeführt werden.
Leberinsuffizienz: Es sollte eine reduzierte Dosis bei Patienten mit ungenügender Leberfunktion verwendet werden. Periodische Leberfunktionsteste sind besonders zu Beginn der Therapie zu empfehlen.
Neoplasien, Lesch-Nyhan: Es ist empfehlenswert, eine bestehende Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie vor der Zytostatika-Therapie mit Allopurinol - 1 A Pharma zu behandeln, bzw. mit der Allopurinol - 1 A Pharma-Gabe bereits 1–2 Tage vor der Strahlen- oder Zytostatika-Therapie zu beginnen.
Eine genügende Flüssigkeitszufuhr ist wichtig, um eine optimale Diurese zu erreichen und um die Uratlöslichkeit zu erhöhen, sollte eine Alkalisierung des Urins angestrebt werden. Die Dosierung von Allopurinol - 1 A Pharma sollte möglichst niedrig gehalten werden.
Besteht eine Harnsäure-Nephropathie oder eine eingeschränkte Nierenfunktion anderer Pathologie sollte der Abschnitt «Niereninsuffizienz» befolgt werden.
Dieses Vorgehen kann das Risiko einer Xanthin- und/oder Oxipurinolablagerung, die das klinische Bild komplizieren, vermindern (vgl. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Korrekte Art der Einnahme: Allopurinol - 1 A Pharma kann 1× täglich nach einer Mahlzeit peroral eingenommen werden.
Übersteigt die tägliche Dosis 300 mg oder zeigen sich gastrointestinale Unverträglichkeiten, ist eine Mehrfachdosierung vorzuziehen.
Die Dosis soll der Serumuratkonzentration und dem Urin­urat- bzw. Harnsäurespiegel entsprechend angepasst werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Allopurinol - 1 A Pharma ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Allopurinol oder einen Hilfsstoff von Allopurinol - 1 A Pharma.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allopurinol - 1 A Pharma sollte sofort abgesetzt werden beim Auftreten von Hauterscheinungen oder anderen Nebenwirkungen, da es in der Folge zu schwerwiegenderen Überempfindlichkeitsreaktionen kommen könnte (einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse) (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei vorliegenden Leber- oder Nierenerkrankungen sollte die Dosis reduziert werden.
Patienten unter antihypertensiver Behandlung oder Herzinsuffizienz, die z.B. Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen, könnten gleichzeitig eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und daher sollte Allopurinol mit Vorsicht angewendet werden.
Eine asymptomatische Hyperurikämie wird nicht per se als eine Indikation für die Anwendung von Allopurinol - 1 A Pharma betrachtet. Eine Änderung der Trinkgewohnheiten und diätetische Massnahmen zusammen mit dem Beheben der auslösenden Ursache können den Zustand verbessern.
Die Allopurinol-Behandlung sollte erst nach vollständigem Abklingen eines akuten Anfalls begonnen werden, da sonst weitere Attacken ausgelöst werden könnten. Auch zu Beginn der Allopurinol - 1 A Pharma-Therapie kann ein akuter Gichtanfall ausgelöst werden. Es ist daher empfehlenswert, prophylaktisch ein entsprechend entzündungshemmendes Mittel oder Colchizin für mindestens 1 Monat einzusetzen. Für die Dosierungsanweisung und Vorsichtsmassnahmen sollte die Literatur konsultiert werden. Bei Gichtanfällen wird die Allopurinolgabe unverändert fortgeführt und die übliche Therapie (Colchizin, Indometacin) angewendet.
Bei stark erhöhter Bildung von Harnsäure (wie bei Neo­pla­sien und deren Behandlung, Lesch-Nyhan) kann die absolute Konzentration von Xanthin im Urin in seltenen Fällen genügen, um im Harntrakt Konkremente zu bilden. Das Risiko kann vermindert werden durch genügende Flüssigkeitszufuhr sowie Alkalisierung (mindestens Neutralisierung) des Harns.
Adäquate Allopurinol - 1 A Pharma-Therapie führt zur Auflösung von grossen Harnsäuresteinen im Nierenbecken, was zu Urether-Konkrementen führen könnte.
Da unter Behandlung mit Allopurinol von Somnolenz, Schwindel und Ataxie berichtet wurde, sollten Patienten sich vor dem Lenken von Fahrzeugen, Bedienen von Maschinen oder wenn sie sich an gefährlichen Aktivitäten beteiligen, vergewissern, dass ihre Leistungsfähigkeit durch die Medikation nicht beeinträchtigt wird.

Interaktionen

6-Mercaptopurin und Azathioprin: Azathioprin wird zu 6-Mercaptopurin metabolisiert, das durch die Xanthinoxidase inaktiviert wird. Werden 6-Mercaptopurin (Puri-Nethol) oder Azathioprin (Imurek) zusammen mit Allopurinol - 1 A Pharma verabreicht, sollte nur ¼ der üblichen Dosis von 6-Mercaptopurin oder Azathioprin gegeben werden, da die Hemmung der Xanthinoxidase deren Wirkung verlängert.
Vidarabin: Allopurinol scheint die Plasmahalbwertszeit von Adeninarabinosid zu verlängern, deshalb ist bei gleichzeitiger Gabe eine erhöhte Toxizität zu erwarten.
Salicylate und urikosurische Substanzen: Oxipurinol, der Hauptmetabolit von Allopurinol und selber therapeutisch aktiv, wird in ähnlicher Weise wie die Urate durch die Nieren ausgeschieden. Daher vermögen Substanzen mit urikosurischer Wirkung wie Probenecid oder hohe Dosen von Salicylaten die Ausscheidung von Oxipurinol zu beschleunigen. Dies könnte die therapeutische Wirksamkeit von Allopurinol - 1 A Pharma vermindern. Die klinische Bedeutung muss im Einzelfall überprüft werden.
Chlorpropamid: Bei verminderter Nierenfunktion und gleichzeitiger Gabe von Chlorpropamid besteht das Risiko einer verlängerten hypoglykämischen Phase, weil Allopurinol und Chlorpropamid sich bei der Ausscheidung in den renalen Tubuli konkurrenzieren können.
Cumarin-Antikoagulantien: Es gibt seltene Berichte über verstärkte Wirkung von Warfarin und anderen Cumarin-Antikoagulantien bei einer Komedikation von Allopurinol. Deshalb sollten Patienten mit Antikoagulationstherapie sorgfältig überwacht werden.
Phenytoin: Allopurinol kann die Phenytoin-Oxidation in der Leber hemmen, aber klinisch scheint dies ohne Bedeutung zu sein.
Theophyllin: Es wurde über eine Hemmung des Theophyllin-Metabolismus berichtet. Der Mechanismus der Interaktion kann damit erklärt werden, dass die Xanthinoxidase an der Biotransformation von Theophyllin beim Menschen mitbeteiligt ist. Die Theophyllinkonzentration sollte überwacht werden, wenn eine Allopurinol - 1 A Pharma-Therapie begonnen oder die Dosis erhöht wird.
Ampicillin/Amoxicillin: Zusammen mit Ampicillin oder Amoxicillin wurde im Vergleich mit Patienten ohne diese Kombination ein erhöhtes Exanthem-Risiko beobachtet. Die Ursache dafür steht nicht fest. Wenn immer möglich sollte eine Alternative zu Ampicillin oder Amoxicillin gegeben werden, wenn der Patient Allopurinol erhält.
Cyclophosphamid und andere Zytostatika: Es gibt Berichte, wonach eine Knochenmarksuppression bei Patienten mit Neoplasien (nicht Leukämien) – ausgelöst durch Cyclophosphamid oder andere Zytostatika – durch Allopurinol verstärkt werden kann. In gut kontrollierten Studien zeigten mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Procarbazin und/oder Chlormethin behandelte Patienten keine toxischen Reaktionen auf diese Zytostatika.
Cyclosporin: Es wird berichtet, dass die Plasmakonzentration von Cyclosporin sich erhöhen kann bei einer Komedikation von Allopurinol. Die Möglichkeit einer erhöhten Cyclosporin-Toxizität muss daher bei einer Komedikation in Betracht gezogen werden.
Didanosin: Bei gesunden Freiwilligen und HIV-Patienten unter Didanosin führte die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol (300 mg/Tag) zu einer Verdoppelung der Cund der AUC von Didanosin ohne Beeinflussung der terminalen Halbwertszeit. Somit kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Allopurinol eine Dosisreduktion von Didanosin notwendig sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine geeigneten Daten für die Anwendung von Allopurinol - 1 A Pharma in der Schwangerschaft und Stillzeit vor.
Obwohl Allopurinol - 1 A Pharma für viele Jahre auch während der Schwangerschaft ohne Konsequenzen angewendet wurde, liegen keine hinreichenden klinischen Daten für die Anwendung von Allopurinol bei schwangeren Frauen vor (vgl. «Teratogenität» unter «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf Allopurinol - 1 A Pharma nicht verabreicht werden; es sei denn, es bestehe keine sicherere Alternative oder die Krankheit selber bedeute ein Risiko für Mutter und Kind.
Für die Anwendung von Allopurinol bei stillenden Frauen liegen keine hinreichenden Daten vor. Allopurinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in die Muttermilch über. Bei einer Frau, die täglich 300 mg Allopurinol - 1 A Pharma einnahm, konnten in der Muttermilch Konzentrationen von 1,4 mg/l Allopurinol und 53,7 mg/l Oxipurinol nachgewiesen werden. Über die Wirkung von Allopurinol - 1 A Pharma auf das Neugeborene liegen keine Daten vor, wodurch bei der Anwendung während der Stillzeit Vorsicht geboten ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Allopurinol - 1 A Pharma kann das Reaktionsvermögen bei Patienten beim Lenken eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Bis auf Allopurinol zurückzuführende unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, Schwindelgefühl und Ataxie ausgeschlossen werden können, ist beim Lenken eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Für dieses Arzneimittel liegt keine neuere klinische Dokumentation vor, die zur Ermittlung der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen beigezogen werden kann. Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen kann je nach verabreichter Dosis an Allopurinol und je nach Art der Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln stark schwanken.
Die nachstehend nach Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind Schätzwerte. Für die meisten unerwünschten Wirkungen liegen keine geeigneten Daten zur Berechnung der Inzidenz vor. Unerwünschte Wirkungen, die in den Postmarketing-Erfahrungsberichten ermittelt wurden, wurden als selten bis sehr selten eingestuft. Das Auftreten wird somit bezeichnet als sehr häufig >1/10, häufig >1/100 und <1/10, gelegentlich >1/1’000 und <1/100, selten >1/10’000 und <1/1’000, sehr selten <1/10’000.
Die Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Wirkungen nimmt bei Nieren- und Lebererkrankungen zu.

Infektionen und Infestationskrankheiten
Sehr selten: Furunkulose.

Blut- und Lymphsystem
Sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Thrombozytopenie.
Es liegen sehr seltene Berichte über das Auftreten von Thrombozytopenie, Agranulozytose und aplastische Anämie, speziell bei Personen mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion vor. Dies unterstreicht einen besonderen Pflegebedarf bei dieser Patientengruppe.

Immunsystem
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Sehr selten: Angioimmunoblastische Lymphadenopathie.
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautreaktionen zusammen mit Exfoliation, Fieber, Lymphadenopathie, Arthralgien und/oder Eosinophilie, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse sind selten (siehe auch «Haut und Subkutangewebe»). Eine begleitende Vaskulitis und Gewebeantwort können sich verschiedenartig manifestieren, wie mit Hepatitis, eingeschränkter Nierenfunktion und in sehr seltenen Fällen als Krampfanfall. Sehr selten wurde über einen anaphylaktischen Schock berichtet. Falls solche Reaktionen, die sich zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung manifestieren können, auftreten, muss Allopurinol - 1 A Pharma sofort und definitiv abgesetzt werden.
Kortikosteroide können bei überempfindlichen Hautreaktionen nützlich sein. Die aufgetretenen Fälle von generalisierten Überempfindlichkeitsreaktionen waren üblicherweise von Nieren- und/oder Leberstörungen begleitet, insbesondere die Fälle mit tödlichem Verlauf.
Nach einer Biopsie einer generalisierten Lymphadenopathie kam es zu sehr seltenen Berichten über eine angioimmunoblastäre Lymphadenopathie. Diese scheint nach Absetzen von Allopurinol reversibel zu sein.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Diabetes mellitus, Hyperlipidämie.

Psychiatrische Störungen
Sehr selten: Depression.

Nervensystem
Sehr selten: Koma, Paralyse, Ataxie, Neuropathie, Parästhesie, Somnolenz, Kopfschmerz, Geschmacksstörungen.

Augen
Sehr selten: Katarakt, Sehstörungen, Macula-Veränderungen.

Ohr und Innenohr
Sehr selten: Schwindel.

Herz
Sehr selten: Angina pectoris, Bradykardie.

Gefässe
Sehr selten: Hypertonie.

Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich: Erbrechen, Übelkeit.
Sehr selten: Rekurrente Hämatemesis, Steatorrhö, Stomatitis, Änderung der Darmgewohnheiten, Verdauungsstörungen.
In früheren klinischen Studien traten Übelkeit und Erbrechen auf. Weitere Berichte deuten darauf hin, dass es sich dabei um kein wesentliches Problem handelt. Diese Unannehmlichkeiten können durch die Einnahme von Allopurinol nach den Mahlzeiten umgangen werden.

Leber und Galle
Gelegentlich: Asymptomatische Erhöhungen der Leberfunktionswerte.
Selten: Hepatitis (einschliesslich hepatische Nekrose und granulomatöse Hepatitis).
Es liegen Berichte über Leberfunktionsstörungen ohne sichere Hinweise auf eine generalisierte Überempfindlichkeitsreaktion vor.

Haut und Subkutangewebe
Häufig: Hautausschlag.
Selten: Stevens-Johnson Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse.
Sehr selten: Angioödem, fixiertes Arzneimittelerythem, Alopezie, Haarverfärbungen.
Hautreaktionen stellen die häufigsten Reaktionen dar und können jederzeit unter der Behandlung auftreten. Es kann sich um eine Purpura, ein maculo-papulöses, gelegentlich schuppendes, gelegentlich juckendes und selten exfoliatives Exanthem handeln, wie bei Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse (SJS/TEN). Beim Erscheinen solcher Reaktionen sollte Allopurinol - 1 A Pharma sofort abgesetzt werden. Nach Abheilung einer leichten Reaktion kann Allopurinol - 1 A Pharma auf Wunsch mit einer niedrigen Dosierung (z.B. 50 mg/Tag) wieder aufgenommen und schrittweise gesteigert werden. Sollte die Hauterscheinung wieder auftreten, ist Allopurinol - 1 A Pharma endgültig abzusetzen, da schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können (siehe «Immunsystem»).
Im Rahmen retrospektiver pharmakogenetischer Fall-Kontroll-Studien mit Patienten Han-chinesischer, japanischer und europäischer Abstammung wurde das Allel HLA-B*5801 als genetischer Risikofaktor für das Auftreten von SJS/TEN im Zusammenhang mit Allopurinol erkannt. In einigen Han-chinesischen, afrikanischen und indischen Bevölkerungsgruppen finden sich bis zu 20–30% Träger des HLA-B*5801 Allels, während sich unter den nordeuropäischen, US-europäischen und japanischen Patienten nur schätzungsweise 1–2% HLA-B*5801-Träger befinden. Bisher wurden jedoch noch keine Genotypisierungsverfahren als Screening-Werkzeug für die Entscheidung über eine Therapie mit Allopurinol eingeführt.
Grundlage für die Therapieentscheidung bleibt auch weiterhin die klinische Diagnose eines SJS/einer TEN. Sollten derartige Reaktionen zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung auftreten, muss Allopurinol umgehend und dauerhaft abgesetzt werden.
Es liegen Berichte über Angioödeme vor, die mit bzw. ohne Anzeichen und Symptome einer generelleren Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Allopurinol auftreten können.

Nieren und Harnwege
Sehr selten: Hämaturie, Urämie.

Reproduktionssystem und Brust
Sehr selten: Infertilität beim Mann, erektile Dysfunktion, Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Verabreichungsstelle
Sehr selten: Ödem, allgemeines Unwohlsein, Asthenie, Fieber.
Es liegen Berichte über Fieber vor, die mit bzw. ohne Anzeichen und Symptome einer generelleren Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Allopurinol auftreten können (siehe «Immunsystem»).

Überdosierung

Es wurden bis zu 22,5 g Allopurinol ohne Nebenwirkungen eingenommen. Symptome bei Einnahmen bis zu 20 g können sein: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Benommenheit. Die Erholung erfolgte nach allgemein unterstützenden Massnahmen.
Massive Absorption von Allopurinol - 1 A Pharma kann zu einer beträchtlichen Hemmung der Xanthinoxidase führen, was sich jedoch nur nachteilig auswirkt bei gleichzeitiger Einnahme von 6-Mercaptopurin und/oder Azathioprin. In solchen Fällen ist eine optimale Diurese durch erhöhte Flüssigkeitszufuhr anzustreben oder eventuell eine Hämodialyse durchzuführen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M04AA01
Allopurinol hemmt die Xanthinoxidase, ein wichtiges Enzym im Purinstoffwechsel, und damit die Harnsäurebildung durch zweifache Wirkung.
Hypoxanthin → Xanthin → Harnsäure.
1. Durch die Hemmung der Xanthinoxidase wird die Oxidation von Hypoxanthin in Xanthin und von Xanthin in Harnsäure vermindert.
2. Durch diese Wirkung stehen mehr Hypoxanthin und Xanthin zur Wiederverwertung im Purin-Metabolismus zur Verfügung, was durch einen Feedback-Mechanismus die de novo-Synthese von Purin herabsetzt.

Pharmakodynamik
Da Allopurinol die Uratbildung herabsetzt, wird dadurch die Harnsäure-Konzentration sowohl in der Körperflüssigkeit wie auch im Urin reduziert.
Die Reduktion der Uratkonzentration in der Körperflüssigkeit durch Allopurinol erlaubt eine Mobilisation von Uratablagerungen überall im Körper, speziell in Haut, Knochen, Gelenken und Nieren.

Pharmakokinetik

Allopurinol peroral wird im oberen Magendarmtrakt resorbiert und kann 30–60 min nach Einnahme im Plasma nachgewiesen werden. Die Bioverfügbarkeit dürfte zwischen 67% und 90% liegen. Die maximale Plasmakonzentration von Allopurinol wird gewöhnlich nach ungefähr 1,5 h nach peroraler Aufnahme von Allopurinol - 1 A Pharma erreicht, fällt aber sehr rasch ab und ist nach 6 h kaum mehr nachweisbar. Die maximale Plasmakonzentration von Oxipurinol wird gewöhnlich nach 3–5 h erreicht und bleibt über längere Zeit erhalten.

Distribution
Das Verteilungsvolumen von Allopurinol ist ungefähr 1,6 l/kg, was eine relativ ausgedehnte Gewebsaufnahme annehmen lässt. Es gibt keine Angaben über Gewebskonzentrationen von Allopurinol beim Menschen, aber es ist anzunehmen, dass Allopurinol und Oxipurinol die höchsten Konzentrationen in der Leber und in der intestinalen Mukosa, wo die Xanthinoxidase-Aktivität hoch ist, erreicht. Allopurinol zeigt nur geringe Plasmaproteinbindung, daher dürften Schwankungen der Proteinbindung keine wesentliche Änderung der Clearance bedingen.
Über die Plazentagängigkeit ist nichts bekannt. Allopurinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in die Muttermilch über.
Die optimale Wirkkonzentration ist im Plasma schwer zu bestimmen, daher wird der therapeutische Effekt anhand der Urikämie gemessen.

Metabolismus
Allopurinol wird hauptsächlich durch die Xanthin- und Aldehydoxidase zu Oxipurinol metabolisiert.

Elimination
Ungefähr 20% des aufgenommenen Allopurinols wird durch den Stuhl und weniger als 10% wird unverändert im Urin ausgeschieden. Allopurinol hat eine Plasmahalbwertszeit von ungefähr 1–2 h. Oxipurinol hemmt die Xanthinoxidase weniger stark als Allopurinol, aber seine Plasmahalbwertszeit ist weitaus länger, sie dürfte zwischen 13 und 30 h liegen. Dadurch bleibt die Hemmung der Xanthinoxidase über 24 h mit einer einzigen Allopurinol - 1 A Pharma-Dosis erhalten. Patienten mit einer normalen Nierenfunktion werden Oxipurinol nach und nach akkumulieren bis eine «Steady-State»-Plasmakonzentration erreicht ist. Diese Patienten – bei einer Tagesdosis von 300 mg Allopurinol - 1 A Pharma – haben gewöhnlich eine Plasmaoxipurinolkonzentration von 5–10 mg/l. Oxipurinol wird unverändert im Urin ausgeschieden. Da es tubulär rückresorbiert wird, ist die Eliminationshalbwertszeit lang. Sie wird zwischen 13,6 und 29 h angegeben. Die grosse Spannbreite mag durch das unterschiedliche Studiendesign und/oder die Kreatinin-Clearance der Patienten bedingt sein.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz: Die Allopurinol- und Oxipurinol-Clearance ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion stark reduziert, was bei Dauertherapie zu einem höheren Plasmaspiegel führt. Bei Niereninsuffizienz bei Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 10 und 20 ml/min fand man Plasmakonzentrationen von Oxipurinol von ungefähr 30 mg/l, bei einer täglichen Allopurinoldosis von 300 mg über eine längere Zeit verabreicht. Dies würde ungefähr der Konzentration bei normaler Nierenfunktion und einer täglichen Dosis von 600 mg entsprechen. Eine Dosisreduktion ist daher bei Niereninsuffizienz erforderlich.
Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik der Substanz ist nicht verändert, ausser es liegt eine Niereninsuffizienz vor (vgl. «Niereninsuffizienz» unter «Pharmakokinetik»).

Präklinische Daten

Zytogenetische Studien in menschlichen Blutzellen zeigen, dass Allopurinol in vitro bis zu Konzentrationen von 100 µg/ml und in vivo bis zu Dosen von 60 mg täglich über eine mittlere Zeitdauer von 40 Monaten keine Chromosomenaberration induziert.
Es wurden keine Hinweise auf Karzinogenität bei Mäusen und Ratten gefunden, die bis zu 2 Jahren mit Allopurinol behandelt wurden.

Teratogenität
In einer Mäusestudie mit intraperitonealen Dosen von 50 oder 100 mg/kg am 10. und 13. Schwangerschaftstag zeigten sich fötale Missbildungen. In einer ähnlichen Studie bei Ratten mit 120 mg/kg am 12. Schwangerschaftstag wurden keine Missbildungen beobachtet. Ausgedehnte Studien mit hohen Allopurinoldosen bei Mäusen bis zu 100 mg/kg/d, bei Ratten 200 mg/kg/d und Kaninchen bis zu 150 mg/kg/d während der Schwangerschaftstage 8 bis 16 haben keine teratogene Wirkung gezeigt. Auch in-vitro -Studien, bei denen fötale Mäuse-Speicheldrüsen in Kultur verwendet wurden, um die Embryotoxizität aufzudecken, lassen vermuten, dass von Allopurinol keine Embryotoxizität zu erwarten ist ohne Toxizität bei der Mutter.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel in der Originalverpackung, nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

59880 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

1 A Pharma GmbH, Zweigniederlassung Steinhausen.

Domizil
6330 Cham.

Stand der Information

November 2009.