ZusammensetzungWirkstoffe
Piperacillinum (Piperacillinum-Natricum), Tazobactamum (Tazobactamum-Natricum).
Hilfsstoffe
Keine.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit1 Durchstechflasche Piperacillin-Tazobactam Labatec 2 g - 0,25 g, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält:
praeparatio cryodesiccata: piperacillinum 2 g ut piperacillinum natricum 2,085 g, tazobactamum 0,25 g ut tazobactamum natricum 0,2683 g pro vitro.
Jede Durchstechflasche enthält 108 mg Natrium.
1 Durchstechflasche Piperacillin-Tazobactam Labatec 4 g - 0,5 g, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält:
praeparatio cryodesiccata: piperacillinum 4 g ut piperacillinum natricum 4,17 g, tazobactamum 0,5 g ut tazobactamum natricum 0,5366 g pro vitro.
Jede Durchstechflasche enthält 216 mg Natrium.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenPiperacillin-Tazobactam Labatec ist zur Behandlung folgender systemischer und/oder lokaler Infektionen angezeigt, bei denen sensible Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:
Erwachsene
-Infektionen der Atemwege;
-Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege;
-Intraabdominelle Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen;
-Infektionen der Haut und Weichteile;
-Infektionen bei immunsupprimierten und/oder neutropenischen Patienten;
-Sepsis einschliesslich Septikämie.
In bedrohlichen Situationen kann die Therapie mit Piperacillin-Tazobactam Labatec schon eingeleitet werden, bevor ein Antibiogramm vorliegt.
Im Bedarfsfall (drohende bakterielle Allgemeininfektion, schwere Infektionen, unbekannte oder weniger empfindliche Erreger, Patienten mit Abwehrschwäche, Superinfektionen) ist eine Kombinationstherapie mit anderen bakterizid wirksamen Substanzen möglich.
Hinsichtlich assoziierter Bakteriämie aufgrund von "Extended-Spectrum β-Lactamase" (ESBL)-produzierenden Organismen siehe "Eigenschaften/Wirkungen" .
Bei der Behandlung von neutropenischen Patienten sollte Piperacillin-Tazobactam Labatec in der üblichen Dosierung mit einem Aminoglykosid kombiniert werden.
Kinder (2 bis 12 Jahre)
Piperacillin/Tazobactam ist bei hospitalisierten Kindern für die Behandlung von intraabdominellen Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen angezeigt.
Wirksamkeit und Sicherheit wurden bei Kindern unter 2 Jahren in diesen Indikationen nicht untersucht.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
Die übliche Dosierung beträgt 3mal täglich 2.25-4.5 g Piperacillin-Tazobactam Labatec.
Die Gesamttagesdosis richtet sich nach der Schwere und der Lokalisation der Infektion und kann zwischen 2.25 g und 4.5 g Piperacillin-Tazobactam Labatec, 3-4mal täglich verabreicht, variieren.
Die empfohlene Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 100 und 200 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht.
Kinder und Jugendliche (2 bis 12 Jahre)
Bis weitere Erfahrungen vorliegen, soll Piperacillin-Tazobactam Labatec bei Kindern unter 2 Jahren nicht und bei Kindern von 2 bis 12 Jahren nur zur Behandlung von intraabdominellen Infektionen angewendet werden.
Empfohlene Dosierung
Hospitalisierte Kinder mit intra-abdominellen Infektionen
Für 2-12jährige Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 40 kg und normaler Nierenfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 112.5 mg/kg (100 mg Piperacillin, 12.5 mg Tazobactam) alle 8 Stunden.
Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg und normaler Nierenfunktion soll die Anweisung für Erwachsene befolgt werden, d.h. 4.5 g (4 g Piperacillin, 0.5 g Tazobactam) alle 8 Stunden. Die Behandlungsdauer sollte von der Schwere der Infektion und dem klinischen und bakteriologischen Fortschritt des Patienten abhängig gemacht werden. Es wird geraten, während mindestens 5 und höchstens 14 Tagen zu therapieren.
Für pädiatrische Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wird eine Dosierungsanpassung empfohlen (siehe "Patienten mit Nierenfunktionsstörungen" ).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertszeiten von Piperacillin und Tazobactam verlängert. Dosisanpassungen bei dieser Patientengruppe sind jedoch nicht erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Aufgrund seiner potenziellen Nephrotoxizität sollte Piperacillin/Tazobactam nur mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hämodialysepatienten angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden. Im Folgenden sind die empfohlenen täglichen Dosen angegeben:
GFR (ml/min) Plasma-Kreatinin Piperacillin-Tazobac Dosierungsintervall( Tagesdosis Piperacil
(mg/dl) tam Labatec (g) h) lin-Tazobactam
Labatec (g)
> 40 < 2 keine Dosisanpassung
erforderlich
40 - 20 2 - 3,2 4,5 8 13,5
19 - 2 3,3 - 10 4,5 12 9,0
Dialyse-patienten* 12 9,0
* Bei Patienten mit Hämodialyse beträgt die tägliche Maximaldosis 8 g Piperacillin und 1 g Tazobactam. Da durch die Hämodialyse ca. 31% des Piperacillins und 39% des Tazobactams in 4 Stunden entfernt werden, soll eine zusätzliche Dosis von 2 g Piperacillin/250 mg Tazobactam nach jeder Dialyseperiode gegeben werden.
Hinweis: Durch Peritonealdialyse werden nur 5% der Piperacillin- und 12% der Tazobactamdosis entfernt. Eine zusätzliche Dosis wie bei Hämodialyse ist nicht erforderlich.
Kinder von 2-12 Jahren:
Die Pharmakokinetik von Piperacillin-Tazobactam Labatec wurde in pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Die folgende Dosierungsanpassung wird für 2-12 jährige Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen:
Creatinin-Clearance Empfohlene Dosis
>50 ml/min 112,5 mg/kg Piperacillin-Tazobactam Labatec alle 8h
<50 ml/min 78,75 mg/kg Piperacillin-Tazobactam Labatec alle 8h
Diese Dosierungsmodifikation ist nur eine Annäherung, jeder Patient muss sorgfältig auf seine Reaktion auf das Medikament beobachtet werden. Die Dosierung und das Dosierungsintervall sollten entsprechend angepasst werden.
Art der Anwendung
Für weitere Angaben zur Art der Anwendung der rekonstituierten Lösung und zur Zubereitung der Gebrauchslösung siehe "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" .
KontraindikationenBekannte Allergie gegenüber Beta-Lactamen (einschliesslich Penicilline und Cephalosporine) oder β-Lactamasehemmern.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenEingeschränkte Nierenfunktion
Aufgrund seiner potenziellen Nephrotoxizität sollte Piperacillin/Tazobactam nur mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hämodialysepatienten angewendet werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hämodialysepatienten sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
In einer klinischen Studie wurde die Anwendung von Piperacillin/Tazobactam (im Vergleich zu anderen Antibiotika) mit einer Verzögerung der Nierenverbesserung (Verbesserung der GFR) bei kritisch kranken Patienten in Verbindung gebracht. Dies deutet auf eine renale Toxizität von Piperacillin/Tazobactam hin. Diese Verzögerung war reversibel beim Absetzen von Piperacillin/Tazobactam.
Die gleichzeitige Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin kann mit einer erhöhten Inzidenz von akutem Nierenversagen verbunden sein (siehe "Interaktionen" ).
Pseudomembranöse Kolitis
Bei schweren anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Piperacillin-Tazobactam Labatec sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. Teicoplanin oder Vancomycin oral). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert. Die Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotika-Behandlung auftreten.
Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Vor der Einleitung einer Therapie mit Piperacillin/Tazobactam sollte eine sorgfältige Untersuchung hinsichtlich vorangegangener Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen und anderen Allergenen erfolgen. Schwere und selten auch letal ausgehende (anaphylaktische/anaphylaktoide [inklusive Schock]) Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche mit Penicillinen behandelt wurden. Diese Reaktionen werden häufiger bei Personen festgestellt, die eine Anamnese mit multiplen Allergenen aufweisen. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern daher die Absetzung des Antibiotikums und gegebenenfalls die Anwendung von Epinephrin oder anderer Notmassnahmen.
Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute, generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Piperacillin-Tazobactam Labatec, berichtet (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" ). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Piperacillin-Tazobactam Labatec sofort abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.
Überempfindlichkeitsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die in einem Myokardinfarkt enden kann. Zu den ersten Symptomen solcher Reaktionen können Brustschmerzen gehören, die in Verbindung mit einer allergischen Reaktion auf Beta-Lactam-Antibiotika auftreten.
Seltene Fälle von hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) wurden nach Therapie (>10 Tage) mit Piperacillin/Tazobactam beobachtet, häufig als DRESS-Komplikation. HLH ist eine pathologische Immunaktivierung, die zu einer übermässigen systemischen Entzündung führt und lebensbedrohlich sein kann. Eine frühzeitige Diagnose und die schnelle Einleitung einer immunsuppressiven Therapie sind wesentlich. Zu den typischen Zeichen und Symptomen gehören Fieber, Hepatosplenomegalie, Zytopenien, Hyperferritinämie, Hypertriglyzeridämie, Hypofibrinogenämie und Hämophagozytose. Falls Piperacillin/Tazobactam als möglicher Auslöser vermutet wird, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
Bei der Verwendung von Piperacillin/Tazobactam wurde über Rhabdomyolyse berichtet. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Rhabdomyolyse beobachtet werden, sollte die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam abgesetzt und eine angemessene Therapie eingeleitet werden.
Während einer längeren Behandlungsdauer sollten systematische Untersuchungen der Organfunktionen inkl. renaler und hepatischer Analysen durchgeführt werden.
Leukopenie und Neutropenie können – insbesondere während einer längeren Behandlungsdauer – auftreten. Deshalb sollten regelmässige Kontrollen der Blutbildung durchgeführt werden.
Blutungen sind bei einigen Patienten mit β-Lactam-Antibiotika beobachtet worden. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Werten der Koagulationstests, wie z.B. Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation, Prothrombinzeit, einher und kommen eher bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Sobald Blutungen auftreten, sollte die Antibiotikatherapie abgebrochen und Gegenmassnahmen getroffen werden.
Wie bei der Behandlung mit anderen Penicillinen können, insbesondere bei der Verabreichung hoher Dosen oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe oben), neurologische Komplikationen in Form von Konvulsionen (Krampfanfällen) auftreten (siehe "Überdosierung" ).
Wie bei anderen Antibiotika kann die Anwendung dieses Arzneimittels zu einer Überwucherung von nicht-empfindlichen Keimen (einschliesslich Pilzen) führen. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig überwacht werden. Falls eine Superinfektion auftritt, sind geeignete Massnahmen zu treffen.
Periodische Elektrolytbestimmungen sollten bei Patienten mit kleinen Kaliumreserven durchgeführt werden, und die Möglichkeit einer Hypokaliämie sollte bei Patienten mit geringen Kaliumreserven, die eine zytotoxische Behandlung oder Diuretika oder andere Medikamente, die den Kaliumspiegel senken, erhalten, berücksichtigt werden.
Wie bei anderen semisynthetischen Penicillinen kann eine Piperacillin-Tazobactam Labatec-Therapie mit einer erhöhten Fieber- und Rash-Inzidenz bei Patienten mit zystischer Fibrose einhergehen.
Dieses Arzneimittel enthält:
-2 g – 0,25 g: 108 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 5,4 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
-4 g – 0,5 g: 216 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 10,8 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 43,2 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme.
Piperacillin-Tazobactam Labatec gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
InteraktionenAntikoagulantien
Bei gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Heparin, von oralen Antikoagulantien und anderen Mitteln, die das Blutgerinnungssystem und/oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten die Gerinnungsparameter häufiger kontrolliert und regelmässig überwacht werden.
Probenecid
Eine gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Piperacillin-Tazobactam Labatec führt zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam. Die max. Plasmakonzentrationen beider Substanzen werden nicht beeinträchtigt.
Vancomycin
In Studien wurde bei Patienten, die gleichzeitig Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin erhielten, eine erhöhte Inzidenz von akuten Nierenschädigungen gegenüber einer Behandlung mit Vancomycin allein festgestellt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Laut einiger dieser Studien ist die Interaktion abhängig von der Vancomycin Dosierung. Experten Leitlinien empfehlen, Vancomycin auf Talspiegeln zwischen 15 mg/l und 20 mg/l zu dosieren und zu erhalten; dies entspricht einer Erhöhung gegenüber den bisher publizierten Empfehlungen für die Soll-Talspiegel von 5-10 mg/l. Um diese Talspiegel zu erreichen, müssen oft höhere Vancomycin Dosen als vom Hersteller empfohlen, verschrieben werden. Daher wird möglicherweise das erhöhte Risiko der Vancomycin-induzierten Nephrotoxizität wie sie bei Einhaltung dieser Guidelines gemeldet wurde, aufgrund der Interaktion mit Piperacillin/Tazobactam noch zusätzlich gesteigert.
Zwischen Piperacillin-Tazobactam Labatec und Vancomycin wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.
Aminoglykoside
Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gezeigt.
Bei gleichzeitiger Applikation von Piperacillin-Tazobactam Labatec und Tobramycin wird eine Abnahme der t½, der Clearance und der AUC von Tobramycin beobachtet. Dies könnte auf eine Inaktivierung von Tobramycin in Anwesenheit von Piperacillin-Tazobactam Labatec zurückzuführen sein. Tobramycin bildet mit Penicillin einen mikrobiologisch inaktiven Komplex. Die Toxizität dieses Komplexes ist nicht bekannt.
Informationen zur Anwendung von Piperacillin/Tazobactam mit anderen Aminoglykosiden sind unter "Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung" aufgeführt.
Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ
Die simultane Verabreichung von Piperacillin-Tazobactam Labatec und Vecuronium verlängert die neuromuskuläre Blockade von Vecuronium. Aufgrund ihres ähnlichen Wirkungsmechanismus trifft diese Wechselwirkung auf alle Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ zu.
Methotrexat
Piperacillin kann die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen; um eine Methotrexat-Toxizität zu vermeiden, sollten die Serumkonzentrationen von Methotrexat überwacht werden.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren: für Piperacillin/Tazobactam in Kombination oder für Piperacillin oder Tazobactam allein sind keine angemessenen und gut-kontrollierte Studien verfügbar. Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig.
Studien bei Tieren haben bei intravenöser Verabreichung der Kombination Piperacillin/Tazobactam keine Teratogenität gezeigt. In tierexperimentellen Studien an Ratten fand sich bei intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung von für das Muttertier toxischen Dosen eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
Piperacillin-Tazobactam Labatec sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Piperacillin geht in niedriger Konzentration in die Muttermilch über, die Tazobactam-Konzentrationen in Muttermilch wurden nicht untersucht. Während der Anwendung von Piperacillin-Tazobactam Labatec soll nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es können jedoch unerwünschte Wirkungen auftreten, die diese Fähigkeiten beeinträchtigen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Unerwünschte WirkungenDie unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: "sehr häufig" : (≥1/10); "häufig" : (≥1/100, <1/10); "gelegentlich" : (≥1/1000, <1/100); "selten" : (≥1/10'000, <1/1000); "sehr selten" : (<1/10'000); "unbekannt" (Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Vaginalinfektion, Candidiasis.
Selten: pseudomembranöse Kolitis.
Ebenfalls beobachtet wurde Schnupfen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Thrombozytopenie, Anämie, positiver direkter Coombs-Test, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert.
Gelegentlich: Leukopenie, Prothrombinzeit verlängert.
Selten: Agranulozytose.
Unbekannt: Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytose, Verlängerung der Blutungszeit, hämolytische Anämie, Eosinophilie.
Wie bei anderen β-Lactam-Antibiotika kommt eine reversible Leukopenie (Neutropenie) eher bei Patienten unter längerer Therapie und bei höherer Dosierung vor oder in Assoziation mit Medikamenten, welche diese Reaktionen hervorrufen.
Erkrankungen des Immunsystems
Unbekannt: Anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoider Schock, anaphylaktischer Schock, Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Albumin im Blut erniedrigt, Gesamtprotein erniedrigt.
Gelegentlich: Hypokaliämie, Glukose im Blut erniedrigt.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Agitiertheit, Verwirrtheit, Angst, Depression, Halluzinationen, Schlaflosigkeit.
Unbekannt: Delirium.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Krampfanfälle.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, Bradykardie, Arrhythmie, Myokardinfarkt.
Unbekannt: Kounis-Syndrom (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Gelegentlich: Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis, Hitzegefühl.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten.
Selten: Epistaxis.
Unbekannt: Eosinophile Pneumonie.
Ebenfalls beobachtet wurden Dyspnoe, Pharyngitis, Bronchospasmus.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (11.3%).
Häufig: Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie.
Selten: Stomatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht.
Gelegentlich: Bilirubin im Blut erhöht.
Unbekannt: Hepatitis, Ikterus, Gamma-Glutamyltransferase (GGT) erhöht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Ausschlag, Pruritus.
Gelegentlich: Urtikaria, Erythema multiforme, Ausschlag makulo-papulös.
Unbekannt: Lineare IgA-Erkrankung.
Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie Stevens-Johnson-Syndrom, bullöse Dermatitis, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP), Dermatitis exfoliativa, Purpura (Häufigkeit unbekannt für alle) und toxische epidermale Nekrolyse (Häufigkeit selten) (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie.
Unbekannt: Rhabdomyolyse.
Ebenfalls beobachtet wurde Myasthenie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Harnretention, Dysurie, Oligurie, Hämaturie, Inkontinenz, Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff-Stickstoff (blood urea nitrogen - BUN) im Blut erhöht.
Unbekannt: tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen.
Ebenfalls beobachtet wurde Proteinurie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Brustkorbschmerzen, Ödem, Unwohlsein, Schwitzen, Durst, Photophobie, Fieber, Reaktion an der Injektionsstelle.
Gelegentlich: Schüttelfrost.
Ebenfalls beobachtet wurden Schmerzen und Entzündung an der Injektionsstelle bei nicht empfehlungsgemäss hergestellter Lösung, Hitzegefühl.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Bei der Kombination von Piperacillin-Tazobactam Labatec mit einem Aminoglykosid treten Hautausschlag und Durchfall häufiger auf.
Bei Patienten mit Mukoviszidose wurde eine Therapie mit Piperacillin mit einem erhöhten Auftreten von Fieber und Exanthem in Zusammenhang gebracht.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs liegen Berichte zur Überdosierung von Piperacillin-Tazobactam Labatec nach Markteinführung vor. Die Mehrheit der beobachteten Ereignisse (darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) wurde auch unter üblichen therapeutischen Dosen schon gemeldet.
Anzeichen und Symptome
Krampfzustände, hypererge Reaktionen, schwere Durchfälle. In sehr hohen Dosen kann es - insbesondere bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz - zu Konvulsionen oder zentralnervösen Erregungszuständen kommen.
Behandlung
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte daher unterstützend und symptomatisch aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes des Patienten erfolgen.
Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Massnahmen angezeigt.
Zu hohe Serumspiegel sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam können durch Dialyse reduziert werden.
Bei motorischer Erregung oder Krampfzuständen können Antikonvulsiva (wie Diazepam oder Barbiturate) angezeigt sein.
Im Falle schwerer hypererger (anaphylaktischer) Reaktionen sind die üblichen Gegenmassnahmen einzuleiten.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J01CR05
Piperacillin-Tazobactam Labatec ist eine Kombination des halbsynthetischen Antibiotikums Piperacillin mit dem β-Lactamase-Hemmer Tazobactam zur intravenösen Applikation.
Wirkungsmechanismus
Piperacillin wirkt bakterizid durch Hemmung der Synthese von Septum und Zellwand. Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika blockieren den abschliessenden Transpeptidationsschritt der Zellwand-Peptidoglycan-Biosynthese der sensiblen Bakterien, indem sie mit den Penicillin-bindenden Proteinen (PBP), den bakteriellen Enzymen, die diese Reaktion vermitteln, interagieren. In vitro ist Piperacillin wirksam gegen eine Vielfalt grampositiver und gramnegativer aerober und anaerober Bakterien. Die Wirksamkeit von Piperacillin gegen Bakterien, die bestimmte, Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika chemisch inaktivierende β-Lactamasen bilden, ist herabgesetzt. Tazobactam-Natrium, das aufgrund seiner geringen Affinität zu PBP eine sehr geringe intrinsische antimikrobielle Aktivität entfaltet, kann die Wirksamkeit von Piperacillin gegen viele dieser resistenten Organismen wiederherstellen oder verstärken.
Tazobactam (ein Triazolylmethylpenicillinsäuresulfon) ist ein starker Inhibitor vieler β-Lactamasen der Klasse A (Penicillinasen, Cephalosporinasen und Extended Spectrum β-Lactamasen (ESBL)). Es entfaltet eine variable Wirksamkeit gegen Carbapenemasen der Klasse A und β-Lactamasen der Klasse D. Es ist nicht wirksam gegen die meisten Cephalosporinasen der Klasse C und unwirksam gegen Metallo-β-Lactamasen der Klasse B.
Zwei Eigenschaften von Piperacillin/Tazobactam führen zur erhöhten Wirksamkeit gegen einige Organismen, die β-Lactamasen bilden, die – wenn sie als Enzymzubereitungen getestet werden – von Tazobactam und anderen Inhibitoren weniger gehemmt werden:
-Tazobactam induziert keine chromosomal vermittelten β-Lactamasen bei Tazobactam-Spiegeln, die mit dem empfohlenen Dosierungsschema erreicht werden.
-Piperacillin ist relativ unempfänglich für die Wirkung einiger β-Lactamasen.
Wie andere β-Lactam-Antibiotika wirkt Piperacillin, mit oder ohne Tazobactam, zeitabhängig bakterizid gegen sensible Organismen.
Resistenzmechanismus
Es gibt drei wesentliche Resistenzmechanismen gegen β-Lactam-Antibiotika:
-Veränderungen in den Ziel-PBP, die zu einer herabgesetzten Affinität zu Antibiotika führen
-Zerstörung der Antibiotika durch bakterielle β-Lactamasen
niedrige intrazelluläre Antibiotikaspiegel aufgrund der verminderten Aufnahme oder dem aktiven Efflux der Antibiotika.
Bei grampositiven Bakterien stellen die Veränderungen der PBP einen Haupt-Resistenzmechanismus gegen β-Lactam-Antibiotika, einschliesslich Piperacillin/Tazobactam, dar. Dieser Mechanismus ist verantwortlich für die Methicillin-Resistenz von Staphylokokken sowie die Penicillin-Resistenz von Streptococcus pneumoniae sowie der von Streptokokken der Viridans-Gruppe und von Enterokokken. Resistenz, die durch Veränderung der PBP hervorgerufen wird, tritt in geringerem Ausmass auch bei anspruchsvollen gramnegativen Spezies wie Haemophilus influenzae und Neisseria gonorrhoeae auf. Piperacillin/Tazobactam ist unwirksam gegen Stämme mit Resistenz gegenüber β-Lactam-Antibiotika, die durch veränderte PBP vermittelt wird. Wie oben angegeben, gibt es einige β-Lactamasen, die von Tazobactam nicht inhibiert werden.
Sensibilität
Die Sensibilitätstestung sollte unter Anwendung standardisierter Labormethoden, wie beispielsweise durch das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert, erfolgen.
Dazu gehören Dilutionsmethoden (Bestimmung der minimalen Hemmstoffkonzentration, MHK) sowie Disk-Diffusionstests. EUCAST hat basierend auf diesen Methoden Interpretationskriterien für die Sensibilität einiger bakterieller Spezies festgelegt.
EUCAST hat klinische Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam gegen einige Organismen festgestellt. Die EUCAST MHK-Sensibilitätskriterien basieren auf einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam. Für die Bestimmung von Hemmhöfen enthalten die Disks jedoch 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam. EUCAST Breakpoint Table Version 2022 gibt an, dass die übliche Dosierung, auf der die Breakpoints basieren, 4 g Piperacillin + 0.5 g Tazobactam 4-mal täglich i.v. über 30 min oder 3-mal täglich i.v. als verlängerte 4-Stunden-Infusion beträgt, wobei 3-mal täglich i.v. über 30 min bei einigen Infektionen, wie z.B. komplizierten Harnwegsinfektionen, intraabdominellen Infektionen und diabetischen Fussinfektionen ausreichend ist, wenn sie nicht durch Isolate verursacht werden, die gegen Cephalosporine der dritten Generation resistent sind. In einigen Fällen kann eine höhere Dosierung (4-mal täglich i.v. als verlängerte 3-Stunden-Infusion) angezeigt sein.
Die EUCAST-Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
EUCAST-Interpretationskriterien für die Sensibilität gegenüber Piperacillin/Tazobactam
Minimale Hemmstoffko Disk-Diffusionsmetho
nzentration (MHK) debHemmhof (Durchmes
in mg/l von Piperaci ser in mm)
llina
Erregerc S R S R
Enterobacteriales(vo ≤8 >8 ≥20 <20
rmals Enterobacteria
ceae)
Pseudomonas spp. ≤0.0011 >16 ≥50 <18
Staphylococcus spp. -2 - -
Enterococcus spp. -3 - -
Streptococcus -4 - -
Gruppen A, B, C und
G
Streptococcus -5 - -
pneumoniae
Viridans-Streptokokk -6 - -
en
Haemophilus influenz ≤0.25 ≥0.25 ≥277 <27
ae
Moraxella catarrhali -8 - - -
s
Bacteroides spp. ≤8 >8 ≥20 <20
(ausser B. thetaiota
micron)
Prevotella spp. ≤0,5 >0,5 ≥26 <26
Fusobacterium ≤0,5 >0,5 ≥32 <32
necrophorum
Clostridium perfring ≤0,5 >0,5 ≥24 <24
ens
Cutibacterium acnes ≤0,25 >0,25 ≥27 <27
Vibrio spp. ≤1 >1 ≥26 <26
Achromobacter ≤4 >4 ≥26 <26
xylosoxidans
Nicht-speziesbedingt ≤8 >16 - -
e Grenzwerte (PK-PD)
Quelle:EUCAST
Clinical Breakpoint
Table V.12.0, 1.
Januar 2022.S =
sensitiv. R =
resistent.a MHK
werden mittels
einer fixen Konzentr
ation von 4 mg/l
Tazobactam und
variierenden Konzent
ration von Piperacil
lin bestimmt.b
EUCAST-Hemmhöfe
basieren auf Plättch
en mit 30 µg Piperac
illin und 6 µg
Tazobactam.c Bei
nicht spezifisch
angegebenen Erregern
werden die nicht-sp
eziesbedingten
Grenzwerte (PK-PD)
verwendet.1 EUCAST
hat für einige
Wirkstoffe Breakpoin
ts eingeführt,
welche Organismen
vom Wildtyp (Organis
men ohne phänotypisc
h detektierbare,
erworbene Resistenzm
echanismen gegenüber
dem Wirkstoff) als
"Susceptible,
increased exposure
(I)" anstelle von
"Susceptible,
standard dosing
regimen (S)" kategor
isieren. Empfindlich
keitsbreakpoints
für diese Organismus
-Wirkstoff Kombinati
onen werden mit
willkürlich angenomm
enen "Off-Scale"
Breakpoints von S
≤0.001 mg/l aufgefüh
rt.² Die meisten S.
aureus sind Penicill
inase-Produzenten
und einige sind
Methicillin-resisten
t. Beide Mechanismen
machen sie resisten
t gegen Benzylpenici
llin, Phenoxymethylp
enicillin, Ampicilli
n, Amoxicillin,
Piperacillin und
Ticarcillin. Isolate
, die gegenüber
Benzylpenicillin
und Cefoxitin als
empfindlich getestet
werden, können
gegenüber allen
Penicillinen als
empfindlich gemeldet
werden. Isolate,
die gegen Benzylpeni
cillin als resistent
, aber gegenüber
Cefoxitin als
empfindlich getestet
werden, sind
empfindlich gegenübe
r β-Lactam-β-Lactama
se-Inhibitor-Kombina
tionen, den Isoxazol
ylpenicillinen
(Oxacillin, Cloxacil
lin, Dicloxacillin
und Flucloxacillin)
und Nafcillin. Bei
oral verabreichten
Wirkstoffen ist
darauf zu achten,
dass an der Infektio
nsstelle eine
ausreichende Exposit
ion erreicht wird.
Isolate, die gegen
Cefoxitin als
resistent getestet
werden, sind gegen
alle Penicilline
resistent. Die
meisten Staphylokokk
en sind Penicillinas
e-Produzenten und
einige sind Methicil
lin-resistent.
Beide Mechanismen
machen sie resistent
gegen Benzylpenicil
lin, Phenoxymethylpe
nicillin, Ampicillin
, Amoxicillin,
Piperacillin und
Ticarcillin. Keine
derzeit verfügbare
Methode kann die
Penicillinase-Produk
tion in allen
Staphylokokken-Spezi
es zuverlässig
nachweisen, aber
Methicillin-Resisten
z kann mit Cefoxitin
wie beschrieben
nachgewiesen werden.
Ampicillin-empfindl
icher S. saprophytic
us ist mecA-negativ
und empfindlich
gegenüber Ampicillin
, Amoxicillin und
Piperacillin (ohne
oder mit einem
Beta-Lactamase-Inhib
itor).³ Aus Ampicill
in kann auf eine
Empfindlichkeit
gegenüber Ampicillin
, Amoxicillin und
Piperacillin (mit
und ohne Beta-Lactam
ase-Inhibitor)
geschlossen werden.
Ampicillin-Resistenz
ist bei E. faecalis
selten (mit MHK
bestätigen), bei E.
faecium jedoch
häufig.4 Die Empfind
lichkeit der Strepto
kokken-Gruppen A,
B, C und G gegenüber
Penicillinen wird
aus der Benzylpenici
llin-Empfindlichkeit
(andere Indikatione
n als Meningitis)
abgeleitet, mit
Ausnahme von Phenoxy
methylpenicillin
und Isoxazolylpenici
llinen für Streptoko
kken-Gruppe B.5 Der
Oxacillin 1 μg-Disk-
Screen-Test oder
ein Benzylpenicillin
-MHK-Test ist zu
verwenden, um
Beta-Lactam-Resisten
zmechanismen auszusc
hliessen. Wenn das
Screening negativ
ist (Oxacillin-Hemmh
of ≥20 mm oder
Benzylpenicillin-MHK
≤0.06 mg/l),
können alle Beta-Lac
tam-Mittel, für die
klinische Breakpoint
s verfügbar sind,
einschliesslich
derjenigen mit
"Hinweis" , ohne
weitere Tests als
empfindlich gemeldet
werden, mit Ausnahm
e von Cefaclor,
das, falls gemeldet,
als "Susceptible,
increased exposure
(I)" gemeldet
werden sollte, wenn
das Screening
positiv ist (Hemmhof
<20 mm oder Benzylp
enicillin-MHK >0.06
mg/l). Die Zugabe
eines Beta-Lactamase
-Inhibitors bringt
keinen zusätzlichen
klinischen Nutzen.6
Benzylpenicillin
(MHK oder Disk
Diffusion) kann zum
Screening auf
Beta-Lactam-Resisten
z bei Streptokokken
der Viridans-Gruppe
verwendet werden.
Isolate, die als
Screening-negativ
kategorisiert
wurden, können als
gegenüber Beta-Lacta
m-Wirkstoffen
empfindlich gemeldet
werden, für die
klinische Breakpoint
s aufgeführt sind
(einschliesslich
derjenigen mit
"Hinweis" ). Als
Screening-positiv
eingestufte Isolate
sollten auf Empfindl
ichkeit gegenüber
einzelnen Erregern
getestet oder als
resistent gemeldet
werden. Bei Benzylpe
nicillin-Screening-n
egativen Isolaten
(Hemmhof ≥18 mm
oder MHK ≤0.25
mg/l) kann die
Empfindlichkeit von
Benzylpenicillin
oder Ampicillin
abgeleitet werden.
Bei Benzylpenicillin
-Screening-positiven
Isolaten (Hemmhof
<18 mm oder MHK
>0.25 mg/l) wird
die Empfindlichkeit
von Ampicillin
abgeleitet.7 Zum
Ausschluss von
Beta-Lactam-Resisten
zmechanismen ist
der Benzylpenicillin
-1-Einheit-Disk-Scre
en-Test zu verwenden
. Wenn das Screening
negativ ausfällt
(Hemmhof ≥12 mm),
können alle Penicill
ine, für die klinisc
he Breakpoints
aufgeführt sind,
einschliesslich
derjenigen mit
"Hinweis" , ohne
weitere Tests als
empfindlich gemeldet
werden, mit Ausnahm
e von Amoxicillin
oral und Amoxicillin
-Clavulansäure
oral, die, falls
gemeldet, als
"Susceptible,
increased exposure
(I)" gemeldet
werden sollten,
wenn das Screening
positiv ist (Hemmhof
<12 mm). Der
äussere Rand der
Höfe ist abzulesen,
wenn bei einem
ansonsten deutlich
abgegrenzten Hemmhof
ein Wachstumsbereic
h um das Plättchen
zu sehen ist.8 Die
Empfindlichkeit
kann von Amoxicillin
-Clavulansäure
abgeleitet werden.
Die Qualitätskontrollspannen der EUCAST Empfindlichkeits-Breakpoints sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Qualitätskontrollspannen für Piperacillin/Tazobactam,
anzuwenden im Zusammenhang mit den EUCAST
Empfindlichkeits-Breakpoints
Qualitätskontrollstamm Minimale Hemmstoff-k Disk-Diffusionsmetho
onzentration in de Hemmhof (Durchmes
mg/l von Piperacilli ser in mm)
n
Escherichia coliATCC 25922 1-4 21-27
Pseudomonas aeruginosaATCC 27853 1-8 23-29
Haemophilus influenzaeATCC 49766 -1 32-40
Escherichia coliATCC 35218 0,5-2 21-27
Klebsiella pneumoniaeATCC 700603* 8-32 14-20
Quelle: The European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing. Routine and extended internal
quality control for MIC determination and disk
diffusion as recommended by EUCAST. Version 12.0, 2022;
http://www.eucast.org.ATCC = American Type Culture
Collection¹ Zur Prüfung der Inhibitor Komponente (siehe
Routine Qualitätskontrolle für β-Lactam-Inhibitor-Kombin
ationen) kann entweder E. coli ATCC 35218 oder K.
pneumoniae ATCC 700603 verwendet werden.E. coli ATCC
25922 ist zur Kontrolle der Piperacillin-Komponente zu
verwenden (gemäss der Methodik für E. coli).* Bei
diesem Stamm werden normalerweise zwei Arten von
Kolonien beobachtet, die bei der Subkultivierung und
Testung des Stamms berücksichtigt werden sollten.
Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.
Antibakterielles Spektrum
Zusammenfassung relevanter Spezies im Hinblick auf deren
Empfindlichkeit gegen Piperacillin/Tazobactam
ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES
Aerobe grampositive Mikroorganismen Aerobe gramnegative Mikroorganisme
n
Enterococcus faecalis (nur ampicillin- oder Citrobacter koseriHaemophilus
penicillinempfindliche Isolate)Listeria influenzaeMoraxella catarrhalisPro
monocytogenesStaphylococcus aureus (nur teus mirabilis
methicillinempfindliche Isolate)Staphylococcus spp.,
koagulase-negativ (nur methicillinempfindliche
Isolate)Streptococcus agalactiae (Gruppe-B-Streptokokken)
†Streptococcus pyogenes (Gruppe-A-Streptokokken) †
Anaerobe grampositive Mikroorganismen Anaerobe gramnegative
Mikroorganismen
Clostridium spp.Eubacterium spp.Anaerobe gram-positive Kokken†† Bacteroides-fragilis-GruppeFusobac
terium spp.Porphyromonas
spp.Prevotella spp.
SPEZIES, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ EIN PROBLEM SEIN
KÖNNTE
Aerobe grampositive Mikroorganismen Aerobe gramnegative Mikroorganisme
n
Enterococcus faeciumStreptococcus pneumoniae††Streptokokken Acinetobacter baumanniiCitrobacter
der Viridans-Gruppe†† freundiiEnterobacter
spp.Escherichia coliKlebsiella
pneumoniaeMorganella morganiiProte
us vulgarisProvidencia
spp.Pseudomonas aeruginosaSerratia
spp.
VON NATUR AUS RESISTENTE ORGANISMEN
Aerobe grampositive Mikroorganismen Aerobe gramnegative Mikroorganisme
n
Corynebacterium jeikeium Burkholderia cepaciaLegionella
spp.Stenotrophomonas maltophilia
Sonstige Mikroorganismen
Chlamydophila pneumoniaeMycoplasma pneumoniae
†Streptokokken gehören zu den nicht β-Lactamase produzierenden Bakterien. Die Resistenz bei diesen Organismen beruht auf Veränderungen an den penicillinbindenden Proteinen (PBPs); daher sprechen piperacillin/tazobactam-empfindliche Isolate auf Piperacillin allein an. Penicillinresistenz wurde für S. pyogenes nicht gemeldet.
†† Einschliesslich Anaerococcus, Finegoldia, Peptococcus, Peptoniphilus, und Peptostreptococcus spp.
Resistenzlage in der Schweiz
Piperacillin/Tazobactam* bzw. Penicillin**-Empfindlichkeit einzelner Organismen in % bezogen auf die Anzahl (N) getesteter Isolate, untersucht am Schweizerischen Zentrum für Antibiotikaresistenzen (www.anresis.ch) in den Jahren 2011 bis 2013:
Organismus Jahr Empfindlichkeit (%) N
Acinetobacter spp.* 2011 86.4 1061
2012 77.9 901
2013 78.7 834
Citrobacter koseri* 2011 95.2 1405
2012 89.9 1575
2013 95.0 1791
Citrobacter non-koseri* 2011 83.6 1435
2012 80.6 1430
2013 81.9 1598
Enterobacter spp.* 2011 78.9 4989
2012 77.1 5041
2013 77.5 5498
Escherichia coli* 2011 92.2 53541
2012 92.0 58208
2013 92.1 62567
Klebsiella oxytoca* 2011 91.8 2522
2012 90.3 2630
2013 88.1 2878
Klebsiella pneumoniae* 2011 90.1 8560
2012 89.9 9340
2013 88.1 10071
Morganella morganii* 2011 88.3 1150
2012 89.2 1296
2013 93.3 1542
Proteus mirabilis* 2011 98.6 4534
2012 97.9 4731
2013 98.5 5037
Proteus non-mirabilis* 2011 95.3 1199
2012 95.8 1291
2013 98.0 1470
Pseudomonas aeruginosa* 2011 88.8 9487
2012 85.9 9763
2013 84.9 10348
Serratia spp* 2011 96.0 1545
2012 94.0 1707
2013 96.1 2072
Enterococcus faecalis** 2011 95.5 3910
2012 94.4 3416
2013 95.7 3602
Enterococcus faecium** 2011 14.5 1267
2012 13.1 895
2013 13.6 898
Enterococcus spp. (nicht bis auf Spezies-Level bestimmt)** 2011 90.6 2448
2012 95.3 803
2013 96.2 1057
Neisseria gonorrhoeae** 2011 25.8 124
2012 24.1 108
2013 18.0 128
Neisseria meningitidis** 2011 73.3 30
2012 67.9 28
2013 53.6 28
Staphylococcus aureus** 2011 22.9 22049
2012 20.7 21399
2013 21.3 21232
Staphylococcus saprophyticus** 2011 22.2 481
2012 12.3 779
2013 13.1 918
Staphylococcus, koagulase-negativ, non saprophyticus** 2011 19.0 15145
2012 16.8 14809
2013 17.3 15666
Streptococcus pneumoniae** 2011 90.8 2104
2012 90.2 1821
2013 91.0 1950
MERINO-Studie (Bakteriämie durch ESBL-produzierende Erreger)
In einer prospektiven, randomisierten, klinischen Non-Inferiority-Studie (Harris et al., 2018) konnte die gezielte Therapie mit Piperacillin/Tazobactam (d.h. nach In-vitro-Empfindlichkeitsnachweis) bei der Behandlung von kritisch kranken erwachsenen Patienten mit Bakteriämie durch "Extended Spectrum β-Lactamasen" (ESBL) bildende E. coli bzw. Klebsiella pneumoniae das Non-Inferiority-Kriterium in Bezug auf den primären Endpunkt "Mortalität an Tag 30" nicht erfüllen. Die hospitalisierten Patienten wurden entweder der Piperacillin/Tazobactam- (4.5 g alle 6 h) oder der Meropenemgruppe (1 g alle 8 h) für mindestens 4 und bis zu maximal 14 Tagen zufällig zugeordnet. Insgesamt 23 von 187 Patienten (12.3%), die auf Piperacillin/Tazobactam randomisiert waren, erlagen der Infektion bis zum primären Endpunkt "Mortalität an Tag 30" , im Vergleich zu 7 von 191 Patienten (3.7%), die auf Meropenem randomisiert worden waren (Risikodifferenz: 8.6% [1-seitiges 97.5%-KI: ∞ bis 14.5%], p=0.90 für die Non-Inferiority). Eine klinische und mikrobiologische Heilung bis Tag 4 trat bei 121 von 177 Patienten (68.4%) in der Piperacillin/Tazobactam-Gruppe und bei 138 von 185 Patienten (74.6%) mit Randomisierung auf Meropenem ein (Risikodifferenz: -6.2% [95%-KI: -15.5 bis 3.1%], p=0.19). Der Grund für das Mortalitäts-Ungleichgewicht ist unklar.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
PharmakokinetikPiperacillin-Tazobactam Labatec kann intravenös verabreicht werden.
Piperacillin
Absorption
Die Spitzenkonzentrationen im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Nach intravenöser Applikation von 2 g Piperacillin, 250 mg Tazobactam (resp. 4 g Piperacillin, 500 mg Tazobactam) werden max. Serumspiegel von 237 µg/ml Piperacillin, 23.4 µg/ml Tazobactam (resp. 364 µg/ml Piperacillin, 34.4 µg/ml Tazobactam) erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit bei gesunden Probanden beträgt 0.6-1.2 h.
Distribution
Die Serumproteinbindung von Piperacillin ist niedrig (16-21%). Piperacillin wird gut in Körpergeweben und -flüssigkeiten verteilt und erreicht hohe Konzentrationen in der Galle (über 400 µg/ml). Wie bei anderen Penicillinen tritt bei nicht entzündeten Meningen nur eine geringe Menge in den Liquor cerebrospinalis über.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Wie andere Penicilline wird Piperacillin primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert.
Piperacillin wird schnell und unverändert zu ca. 70% mit dem Urin und zu 10-20% über die Galle ausgeschieden.
Das pharmakokinetische Verhalten von Piperacillin wird durch die gleichzeitige Gabe von Tazobactam nicht beeinflusst.
Tazobactam
Absorption
Spitzenkonzentrationen von Tazobactam im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung der Kombination bei gesunden Probanden beträgt 0.7-1.2 h.
Distribution
Die Serumproteinbildung von Tazobactam ist niedrig (20-23%). Tazobactam wird gut in Körpergeweben und Flüssigkeiten bei Tieren verteilt.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Tazobactam und sein einziger inaktiver Metabolit werden primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert; 80% in unveränderter Form, der Rest als Metabolit.
Bei alleiniger Anwendung von Tazobactam werden die Spitzenkonzentrationen im Serum unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung bei gesunden Probanden beträgt 0.6-0.7 h. Die kürzere Halbwertszeit von Tazobactam bei alleiniger Gabe, verglichen mit der kombinierten Anwendung mit Piperacillin, beruht wahrscheinlich auf einer konkurrierenden Wechselwirkung bei der tubulären Sekretion.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Ausscheidung von Piperacillin-Tazobactam Labatec ist bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt. Dosisanpassungen sind jedoch nicht nötig.
Nierenfunktionsstörungen
Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam nimmt bei Verminderung der Kreatininclearance zu. Die Verlängerung der Halbwertszeit beträgt das 2- bzw. 4-Fache für Piperacillin bzw. Tazobactam bei einer Kreatininclearance unter 20 ml/min., im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung sollte daher bei tieferen Clearancewerten als 40 ml/min. vorgenommen werden.
Präklinische DatenMutagenität
Piperacillin/Tazobactam
Piperacillin/Tazobactam war in folgenden Tests negativ:
mikrobieller Mutagenitätsassay;
unscheduled DNA-Synthese Test (UDS Test);
-HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary);
-Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen.
Piperacillin
In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten. Piperacillin verursachte keine DNA-Schädigungen in Bakterien (Rec assay). Piperacillin war negativ im UDS Test und im Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen. Piperacillin war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen. In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Mäusen.
Tazobactam
Tazobactam war in folgenden Tests negativ:
mikrobieller Mutagenitätsassay;
unscheduled DNA-Synthese Test (UDS Test);
-HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary cells);
-Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen.
Tazobactam war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen.
In einem in vitro Zytogenetiktest an CHL Zellen (Chinese Hamster lung cells) war Tazobactam negativ.
In vivo verursachte Tazobactam intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.
Karzinogenität
Mit Piperacillin, Tazobactam oder einer Kombination der beiden Wirkstoffe wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In Untersuchungen zur embryo-foetalen Entwicklung gab es keine Hinweise auf Teratogenität nach intravenöser Verabreichung von Tazobactam oder von Piperacillin/Tazobactam in Kombination; bei Ratten gab es jedoch bei für das Muttertier toxischen Dosen leichte Verminderungen des fötalen Körpergewichts.
Intraperitoneale Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam war bei für das Muttertier toxischen Dosen verbunden mit einer leichten Verminderung der Wurfgrösse und einer erhöhten Häufigkeit von geringen Skelettanomalien (Verzögerungen der Knochenossifikation). Die peri-/postnatale Entwicklung war eingeschränkt (reduziertes Gewicht der Jungen, erhöhte Häufigkeit von Totgeburten, erhöhte Mortalität der Jungen) bei gleichzeitiger Toxizität für das Muttertier.
Beeinträchtigung der Fertilität
Reproduktionsstudien in Ratten ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fertilität aufgrund von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/Tazobactam nach intraperitonealer Verabreichung.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Wegen chemischer Instabilität sollte Piperacillin-Tazobactam Labatec nicht gleichzeitig mit natrium-hydrogencarbonathaltigen Lösungen verabreicht werden.
Bei kombinierter Anwendung von Piperacillin-Tazobactam Labatec mit anderen Antibiotika (z.B. Aminoglycosiden) sollten die Substanzen bzw. Lösungen grundsätzlich getrennt dem Patienten verabreicht werden.
Das Mischen von Piperacillin-Tazobactam mit einem Aminoglycosid in vitro kann zu einer substantiellen Inaktivierung des Aminoglycosids führen.
Piperacillin-Tazobactam Labatec sollte grundsätzlich nicht zusammen mit anderen Medikamenten in einer Spritze oder Infusionsflasche vermischt werden, da keine Kompatibilitätsuntersuchungen vorliegen.
Piperacillin-Tazobactam Labatec soll nicht Blutprodukten oder Eiweisshydrolysaten zugesetzt werden.
Ringer-Laktat-Lösung ist mit Piperacillin-Tazobactam Labatec nicht kompatibel.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Wie auch andere Penicilline kann Piperacillin-Tazobactam Labatec im Urinzuckertest, der mit der Kupferreduktionsmethode durchgeführt wird, zu falsch-positiven Reaktionen führen.
Es wird deshalb empfohlen, den Glukosetest zu verwenden, der auf der enzymatischen Glukoseoxidase-Reaktion beruht.
Es gab Berichte über positive Testresultate mit dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) bei mit Piperacillin-Tazobactam Labatec behandelten Patienten, bei denen im Nachhinein dann festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus-Infektion gehabt hatten. Es wurde über Kreuzreaktionen zwischen non-Aspergillus-Polysacchariden und -Polyfuranosen und dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) berichtet. Aus diesem Grund sollten alle positiven Testresultate bei mit Piperacillin-Tazobactam Labatec behandelten Patienten mit Vorsicht interpretiert und mit weiteren diagnostischen Methoden abgesichert werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die rekonstituierte Piperacillin-Tazobactam Labatec-Lösungen ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) und für 48 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) gezeigt.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung aber unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden.
Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung und für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Bei der Handhabung von Piperacillin-Tazobactam Labatec sollte eine 21G; 0,8 mm Nadel verwendet werden.
Zubereitung der Infusionslösungen:
Piperacillin-Tazobactam Labatec wird parenteral angewendet. Es muss als langsame intravenöse Infusion (über 30 Min.) verabreicht werden.
Lösen Sie den Inhalt einer Durchstechflasche mit Pulver in dem Volumen eines kompatiblen Lösungsmittels für die Rekonstitution auf, das in der Tabelle unten angegeben ist. Die Flasche soll kreisend geschwenkt werden, bis sich das Pulver vollständig gelöst hat. Bei kontinuierlichem kreisendem Schwenken erfolgt die vollständige Auflösung im Allgemeinen innerhalb von 5-10 Minuten).
Inhalt einer Durchstechflasche Volumen an Lösungsmittel * pro Durchstechflasche
Piperacillin-Tazobactam Labatec 2 g – 0,25 g 10 mL
Piperacillin-Tazobactam Labatec 4 g- 0,5 g 20 mL
* Lösungsmittel die für die Rekonstitution von Piperacillin-Tazobactam Labatec kompatibel sind:
-0.9% (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion
-Wasser für Injektionszwecke,
-Glukoselösung 5%,
Die rekonstituierte Lösung sollte mit einer Spritze aus der Durchstechflasche entnommen werden. Bei entsprechend den Anweisungen durchgeführter Rekonstitution, entspricht der mit der Spritze entnommene Inhalt der Durchstechflasche dem angegebenen Gehalt an Piperacillin und Tazobactam.
Die rekonstituierte Lösung von Piperacillin-Tazobactam Labatec kann mit einem der unten aufgeführten Lösungsmittel für intravenöse Anwendung weiterverdünnt werden auf das gewünschte Volumen (z.B. 50-150 ml):
-0.9% (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion,
-Wasser für Injektionszwecke(1)
-Glukoselösung 5%,
-Dextranlösung 6% in 0.9% Natriumchloridlösung.
(1) Das empfohlene Maximalvolumen von Wasser für Injektionszwecke beträgt pro Dosis 50 ml.
Zulassungsnummer60142 (Swissmedic)
PackungenPiperacillin-Tazobactam Labatec Trockensub 2,25 g Durchstfl 1. (A)
Piperacillin-Tazobactam Labatec Trockensub 4,5 g Durchstfl 1. (A)
Piperacillin-Tazobactam Labatec Trockensub 4,5 g Durchstfl 10. (A)
ZulassungsinhaberinLabatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genf)
Stand der InformationAugust 2024
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