Präklinische Daten

Mutagenität
Standardtests, um das genotoxische Potential von Denosumab zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Denosumab ein genotoxisches Potential besitzt.
Karzinogenität
Das karzinogene Potential von Denosumab wurde in Langzeitstudien bei Tieren nicht untersucht.
Reproduktionstoxizität
In präklinischen Studien in Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde beim Foeten eine Beeinträchtigung der Lymphknotenbildung beobachtet. Ebenso wurde in Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL eine fehlende Milchproduktion aufgrund einer Hemmung der Brustdrüsenreifung (lobulo-alveoläre Drüsenentwicklung während der Schwangerschaft) beobachtet.
In einer Studie mit Javaneraffen, die über einen dem ersten Trimenon entsprechenden Zeitraum Denosumab-Dosen erhielten, die bis zu 99-fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung (60 mg alle 6 Monate), fanden sich keine Hinweise auf eine Schädigung der werdenden Mutter oder des Foeten. Lymphknoten von Foeten wurden in dieser Studie nicht untersucht.
In einer anderen Studie mit tragenden Javaneraffen, bei denen vom Zeitpunkt der Feststellung der Trächtigkeit bis zur Geburt 119-fach grössere AUC-Expositionen als beim Menschen (60 mg alle 6 Monate) verzeichnet wurden, kam es zu vermehrten Totgeburten und postnataler Mortalität bei den Nachkommen; verminderter Knochendichte infolge abnormalem Knochenwachstum, verminderter Hämatopoese und Zahnfehlstellungen; Fehlen peripherer Lymphknoten; und vermindertem neonatalem Wachstum. Nach einer Erholungsphase von der Geburt bis zum Alter von 6 Monaten normalisierten sich die Auswirkungen auf die Knochen; es kam zu keinen unerwünschten Wirkungen auf den Zahndurchbruch, und es wurde eine minimale bis moderate Mineralisierung zahlreicher Gewebe bei einem Tier in der Erholungsphase beobachtet. Es gab keinerlei Hinweise auf mütterliche Schäden vor der Geburt; während der Geburt traten selten unerwünschte Wirkungen beim Muttertier auf. Die Brustdrüsenentwicklung beim Muttertier war normal. Weniger als 1% des Denosumab-Levels des Muttertiers werden in die Affenmilch ausgeschieden, und die Denosumab-Serumspiegel der Nachkommen waren vergleichbar mit jener der Muttertiere.
In transgenen männlichen Mäusen, die humanen RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren («Knockin-Mäuse») und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Die biomechanische Stärke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.
Bei neonatalen Ratten resultierte die Inhibition des RANKL (Ziel der Denosumab-Therapie) mit hohen Dosierungen eines Konstrukts aus Osteoprotegerin, das an einem Fc-Teil gebunden war (OPG-Fc), in einer Hemmung des Knochenwachstums und des Zahndurchbruchs. In diesem Modell waren diese Veränderungen nach Absetzen des RANKL-Inhibitors teilweise reversibel. Adoleszente Primaten, welche Denosumab-Dosen (10 und 50 mg/kg) erhielten, die zu einer 27- und 150-fachen klinischen Exposition führen, zeigten abnormale Wachstumsfugen.