Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01DH51
Wirkungsmechanismus
Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. (Imipenem-Cilastatin-Natrium) ist ein Beta-Laktam-Antibiotikum für die parenterale Anwendung. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. setzt sich aus zwei Bestandteilen zusammen: (1) Imipenem, auch als N-Formimidoyl-Thienamycin bezeichnet, ist ein halbsynthetisches Derivat von Thienamycin, der Ausgangsverbindung, die vom filamentösen Bakterium Streptomyces cattleya hergestellt wird, und (2) Cilastatin-Natrium, einem spezifischen Enzyminhibitor, der den Imipenem-Metabolismus in der Niere blockiert und so die Konzentration an unverändertem Imipenem im Harntrakt wesentlich erhöht. In Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sind Imipenem und Cilastatin-Natrium im Gewichtsverhältnis 1:1 enthalten.
Cilastatin-Natrium ist ein kompetitiver, reversibler und spezifischer Hemmer der Dehydropeptidase-I, dem Nierenenzym, das Imipenem metabolisiert und inaktiviert. Es besitzt keine intrinsische antibakterielle Aktivität und beeinflusst die antibakterielle Wirkung von Imipenem nicht.
Pharmakodynamik
Mikrobiologie
Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist ein Inhibitor der bakteriellen Zellwandsynthese und wirkt bakterizid auf pathogene Mikroorganismen, ungeachtet dessen, ob sie grampositiv, gramnegativ, aerob oder anaerob sind, durch eine Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs).
Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist dank seiner Resistenz gegen die Zersetzung durch bakterielle Betalaktamasen aktiv gegen einen grossen Prozentsatz von Mikroorganismen wie Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. und Enterobacter spp., welche gegen die meisten Beta-Laktam-Antibiotika resistent sind (siehe auch «Resistenzbildung»).
Antibakterielles Wirkspektrum
Zu den Organismen, gegen die Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. in vitro normalerweise aktiv ist, gehören:
Gramnegative Aerobier
Aeromonas hydrophila, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenza, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp.
Grampositive Aerobier
Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (MSSA), Staphylococcus epidermidis (MSSE), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus Gruppe A (S. pyogenes), Streptococcus Gruppe B (S. agalactiae), Streptococcus pneumoniae
Gewisse methicillin-resistente Staphylokokken und gewisse Gruppen der Streptokokken D sind nicht empfindlich gegen Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.
Gramnegative Anaerobier
Bacteroides spp. einschliesslich B. fragilis, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.
Grampositive Anaerobier
Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp.
Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen könnte:
Gramnegative Anaerobier
Acinetobacter-calcoaceticus-baumannii-Komplex, Pseudomonas aeruginosa
Zu den Organismen, gegen die Imipenem-Cilastatin in vitro normalerweise inaktiv ist, gehören:
Gramnegative Aerobier
Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia-cepacia-Komplex
Grampositive Aerobier
Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus faecium
Europäisches Komitee zur Testung der antimikrobiellen Empfindlichkeit (EUCAST) £
Das EUCAST hat die folgende S-, I- und R-Klassifikation für die antimikrobielle Empfindlichkeit wie folgt definiert:
·(S) - Empfindlich bei Standarddosierung: Ein Mikroorganismus wird als «Empfindlich bei Standarddosierung» kategorisiert, wenn eine hohe Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Erfolges bei Verwendung eines Standard-Dosierungsregimes des Wirkstoffes besteht.
·(I) - Empfindlich bei erhöhter Exposition*: Ein Mikroorganismus wird als «Empfindlich bei erhöhter Exposition*» kategorisiert, wenn eine hohe Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Erfolges besteht, weil die Wirkstoff-Exposition durch Anpassung des Dosierungsregimes oder seiner Konzentration am Infektionsort erhöht ist.
·(R) - Resistent: Ein Mikroorganismus wird als «Resistent» kategorisiert, wenn eine hohe Wahrscheinlichkeit des Therapieversagens sogar bei erhöhter Exposition besteht.
* Die Exposition ist eine Funktion davon wie Applikationsart, Dosis, Dosierungsintervall, Infusionsdauer sowie Distribution und Exkretion des antimikrobiellen Wirkstoffs den infizierenden Organismus am Infektionsort beeinflussen werden.
EUCAST Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) dienen der S-, I- und R-Klassifizierung von Testergebnissen. Die EUCAST MHK-Grenzwerte für Imipenem sind wie folgt:
·Enterobacterales: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
·Enterobacterales1 (Morganella morganii, Proteus spp. und Providencia spp.): S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l
·Pseudomonas spp.: S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l
·Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
·Staphylococcus spp.: abgeleitet von der Empfindlichkeit auf Cefoxitin
·Enterococcus spp.: S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l
·Streptococcus A, B, C, G: abgeleitet von der Empfindlichkeit auf Benzylpenicillin
·Streptococcus pneumoniae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
·Viridans Gruppe Streptokokken: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
·Haemophilus influenzae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
·Moraxalla catarrhalis2: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
·Grampositive Anaerobier ausser Clostridioides difficile: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
·Gramnegative Anaerobier: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
·Burkholderia pseudomallei: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
·Nicht-speziesbezogene Grenzwerte3: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
1 Die intrinsisch geringe Aktivität von Imipenem gegen Morganella morganii, Proteus spp. und Providencia spp. erfordert eine hohe Exposition gegenüber Imipenem.
2 Unempfindliche Isolate sind selten oder wurden noch nicht berichtet. Die Identifizierung und das Testergebnis der antimikrobiellen Empfindlichkeit eines solchen Isolats müssen bestätigt und das Isolat an ein Referenzlabor geschickt werden.
3 Nicht speziesbezogene Grenzwerte wurden hauptsächlich auf der Grundlage von PK/PD-Daten bestimmt und sind unabhängig von den MHK-Verteilungen spezifischer Spezies. Sie sind nur für Spezies zu verwenden, die nicht in der Übersicht der speziesbezogenen Grenzwerte oder Fussnoten aufgeführt sind.
£ Dieser Abschnitt enthält Grenzwerte zur Interpretation, welche durch die EUCAST (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Version 12.0, 2022, http://www.eucast.org) definiert worden sind.
Resistenzbildung
Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Wenn die lokale Prävalenz von Resistenzen den Nutzen der Substanz bei zumindest einigen Infektionsarten infrage stellt, sollte, wenn nötig, Expertenrat eingeholt werden.
Eine Resistenz gegenüber Imipenem kann auf Folgendes zurückzuführen sein:
·Verminderte Permeabilität der äusseren Membran gramnegativer Bakterien (aufgrund verminderter Produktion von Porinen)
·Imipenem kann durch Effluxpumpen aktiv aus der Zelle transportiert werden.
·Reduzierte Affinität der PBPs zu Imipenem
·Imipenem ist stabil gegen Hydrolyse durch die meisten von grampositiven und gramnegativen Bakterien produzierten Betalaktamasen wie Penicillinasen und Cephalosporinasen, nicht aber gegenüber den eher seltenen Carbapenem-hydrolysierenden Betalaktamasen. Spezies, die gegenüber anderen Carbapenemen resistent sind, sind in der Regel auch gegenüber Imipenem resistent. Es besteht keine zielstruktur-assoziierte Kreuzresistenz zwischen Imipenem und Substanzen aus den Antibiotikaklassen der Chinolone, Aminoglykoside, Makrolidantibiotika und Tetracycline.
Synergien/Antagonismus
Aminoglykoside
In vitro ist die antibakterielle Aktivität von Imipenem und Aminoglykosiden additiv oder synergistisch gegen einige grampositive Bakterien einschliesslich Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus und Listeria monocytogenes.
Je nach Bestimmungsmethode ist die Kombination von Imipenem und einem Aminoglykosid synergistisch gegen die Mehrzahl von E. faecalis. In vitro Versuche zeigen eine synergistische Wirkung von Imipenem mit Aminoglykosiden gegen einige Isolate von Pseudomonas aeruginosa.
Beta-Laktam-Antibiotika
In vitro antagonisiert Imipenem die antibakterielle Aktivität anderer Beta-Laktam-Antibiotika.
Die klinische Bedeutung dieses in vitro Antagonismus ist bisher nicht erkennbar, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollte aber nicht gleichzeitig mit anderen Beta-Laktam-Antibiotika eingesetzt werden.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.