Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wirkungen auf die Leber
Während der Anwendung von Votrient wurden Fälle von Leberversagen (einschliesslich tödlicher Verläufe) gemeldet. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Votrient kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei der Verabreichung von Votrient an Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten und eine engmaschige Überwachung erforderlich. Während der Behandlung mit Votrient ist die Einnahme von Arzneimitteln oder Substanzen mit bekannter Hepatotoxizität zu vermeiden. Bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung wird eine herabgesetzte Dosis von einmal täglich 200 mg Votrient empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung liegen nicht genügend Daten vor, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung abzugeben. In klinischen Studien mit Votrient wurde ein Anstieg der Serum-Transaminasen (ALAT, ASAT) und des Bilirubins beobachtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen»). In der Mehrzahl der Fälle wurde ein isolierter Anstieg der ALAT und ASAT ohne gleichzeitige Erhöhung der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins berichtet. Patienten über 60 Jahre können ein höheres Risiko für eine Erhöhung des ALAT-Wertes auf > 3 x ULN haben. Bei Patienten, die Träger des HLA-B*57:01-Allels sind, besteht zudem ein höheres Risiko für Votrient-bedingte erhöhte ALT-Werte. Bei allen Patienten, die Votrient erhalten, muss die Leberfunktion überwacht werden, unabhängig von deren Genotyp oder Alter (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die überwiegende Mehrheit (92,5 %) aller Transaminasen-Erhöhungen jeglichen Grades trat in den ersten 18 Wochen ein. Die Klassifizierung erfolgte auf der Grundlage der Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 3.
Die Leberwerte im Serum sind vor der Behandlung mit Votrient sowie in den Wochen 3, 5, 7 und 9 und anschliessend in Monat 3 und Monat 4 sowie nach klinischer Notwendigkeit zu überwachen. Nach Monat 4 sollte weiterhin eine regelmässige Kontrolle erfolgen.
Die folgenden Leitlinien gelten für Patienten mit Ausgangswerten für Gesamtbilirubin von ≤ 1,5 x ULN und für ASAT und ALAT von ≤ 2 x ULN:
·Patienten mit isolierter Erhöhung der ALAT zwischen 3 x und 8 x Obergrenze Normbereich (ULN) können weiterhin mit Votrient behandelt werden, doch muss eine wöchentliche Überwachung der Leberfunktion erfolgen, bis die Bestimmung der ALAT wieder Werte entsprechend Grad 1 (NCI CTCAE) oder den Ausgangswerten ergibt.
·Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALAT auf > 8 x ULN muss die Behandlung mit Votrient unterbrochen werden, bis die Werte wieder Grad 1 (NCI CTCAE) oder den Ausgangswerten entsprechen. Wenn der zu erwartende Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Votrient das Risiko für Hepatotoxizität überwiegt, kann Votrient in geringerer Dosis von einmal täglich 400 mg erneut verabreicht werden. In diesem Fall muss über einen Zeitraum von acht Wochen eine wöchentliche Kontrolle der Leberwerte im Serum erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wird nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Votrient ein neuerlicher Anstieg der ALAT auf > 3 x ULN festgestellt, muss Votrient definitiv abgesetzt werden.
·Wird gleichzeitig mit der Erhöhung der ALAT Werte auf > 3 x ULN ein Anstieg des Bilirubins auf > 2 x ULN beobachtet, muss Votrient endgültig abgesetzt werden. Die Patienten sind zu überwachen, bis die Werte auf Grad-1-Niveau (nach NCI CTCAE) oder auf das Ausgangsniveau zurückgehen. Pazopanib ist ein Inhibitor der UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1). Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom kann eine leichte indirekte (unkonjugierte) Hyperbilirubinämie auftreten. Patienten mit nur leichter indirekter Hyperbilirubinämie, bekanntem oder vermutetem Gilbert-Syndrom und einer Erhöhung des ALAT-Wertes auf > 3 x ULN sind nach den Empfehlungen für isolierte ALAT-Erhöhungen zu behandeln.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Votrient mit Simvastatin steigt das Risiko für eine ALAT-Erhöhung (siehe «Interaktionen»); diese Kombination darf daher nur mit entsprechender Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung angewendet werden. Wenn bei einem Patienten unter gleichzeitiger Simvastatinbehandlung erhöhte ALAT-Werte festgestellt werden, sind die Dosierungsanpassungen infolge Toxizität für Votrient zu befolgen und die Simvastatinbehandlung abzubrechen. Zur Risikobewertung der gleichzeitigen Verabreichung anderer Statine mit Votrient liegen nicht genügend Daten vor.
Hypertonie
In klinischen Studien mit Votrient wurden Fälle von Blutdruckerhöhung einschliesslich hypertensive Krisen beobachtet. Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung mit Votrient gut eingestellt sein. Die Patienten sind auf Hypertonie zu überwachen und nach Bedarf mit der Standardtherapie gegen Bluthochdruck zu behandeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg) tritt zu einem frühen Zeitpunkt während der Behandlung auf (39% der Fälle traten in den ersten 9 Behandlungstagen und 88 % der Fälle in den ersten 18 Wochen auf). Im Falle von persistierender Hypertonie trotz blutdrucksenkender Therapie kann die Dosis von Votrient verringert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Anzeichen einer hypertensiven Krise oder bei starkem, trotz blutdrucksenkender Therapie und Dosisverringerung von Votrient weiterhin bestehendem Bluthochdruck muss Votrient abgesetzt werden.
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
PRES/RPLS wurde im Zusammenhang mit Votrient berichtet. Hinweise auf ein PRES/RPLS können Kopfschmerzen, Hypertonie, epileptiforme Krampfanfälle, Lethargie, Verwirrtheit, Erblindung und andere visuelle oder neurologische Störungen sein. Eine bildgebende Diagnostik sollte erfolgen. PRES/RPLS kann fatal sein. Votrient muss permanent abgesetzt werden, falls die Patienten ein PRES/RPLS entwickeln.
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis:
Fälle von ILD, die einen tödlichen Ausgang nehmen können, wurden im Zusammenhang mit Votrient gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf pulmonale Symptome, die den Verdacht auf ILD/Pneumonitis nahelegen, zu überwachen und Votrient ist bei Patienten, die ILD oder Pneumonitis entwickeln, abzusetzen
Kardiale Dysfunktion
In einer randomisierten RCC-Studie zum Vergleich von Votrient mit Sunitinib bei Patienten, deren LVEF-Werte bei Baseline und Follow-up ermittelt wurden, wurde eine myokardiale Dysfunktion bei 13 % (47/362) der Teilnehmer im Votrient-Arm im Vergleich zu 11 % (42/369) der Teilnehmer im Sunitinib-Arm beobachtet. Kongestives Herzversagen wurde bei 0.5 % der Teilnehmer in jedem Behandlungsarm festgestellt. In der klinischen STS-Studie der Phase III wurde kongestives Herzversagen bei 3 von 240 Teilnehmern (1 %) beobachtet.
In der klinischen Phase III- STS-Studie mit Votrient traten kongestive Herzinsuffizienz in 1 % und verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) in 11 % der Population auf.
Bei Patienten, bei denen das Risiko einer kardialen Dysfunktion besteht, wird empfohlen, die LVEF zu Studienbeginn und anschliessend in regelmässigen Abständen zu kontrollieren.
QT-Verlängerung und Torsade de Pointes
In klinischen Studien zu Votrient traten QT-Verlängerungen und Herzrhythmusstörungen vom Typ der Torsade de Pointes auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Verlängerungen des QT-Intervalls in der Anamnese sowie Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, welche zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, und Patienten mit erheblichen vorbestehenden Herzerkrankungen ist Votrient mit Vorsicht anzuwenden. Unter der Behandlung mit Votrient werden die Aufzeichnung eines EKG's zu Beginn der Behandlung und anschliessend in regelmässigen Abständen und die Erhaltung der Elektrolyte (z.B. Kalzium, Magnesium, Kalium) im Normalbereich empfohlen.
In einer Studie zur kardialen Sicherheit von Votrient bei 96 Patienten mit soliden Tumoren wurde eine geringgradige Verlängerung des QTcF-Intervalls unter Votrient gemessen (maximaler Mittelwert 4.43 msec., 90% KI -2.36; 11.22, 8 Stunden nach Dosierung).
Arterielle Thrombosen
In klinischen Studien zu Votrient wurden Myokardinfarkte, Angina pectoris, ischämischer Schlaganfall und transiente ischämische Attacken beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, für die ein erhöhtes Risiko für thrombotische Ereignisse besteht oder mit thrombotischen Ereignissen in der Anamnese, ist Votrient mit Vorsicht anzuwenden. Votrient wurde nicht an Patienten untersucht, bei denen innerhalb der vorangegangenen sechs Monate ein Ereignis eingetreten war. Eine Therapieentscheidung ist auf der Basis einer individuellen Abschätzung des Nutzens und der Risiken für den Patienten zu treffen.
Venöse thromboembolische Ereignisse
In klinischen Studien mit Votrient traten venöse thromboembolische Ereignisse auf, unter anderem Venenthrombosen und tödlich verlaufende Lungenembolien. Die Inzidenz war in der STS-Population höher (5%) als in der RCC-Population (2%).
Thrombotische Mikroangiopathie
In klinischen Studien mit Votrient als Monotherapie, in Kombination mit Bevacizumab und in Kombination mit Topotecan wurden thrombotische Mikroangiopathien (TMA) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Votrient muss permanent abgesetzt werden, wenn die Patienten eine TMA entwickeln. Nach Absetzen der Behandlung wurde eine Reversibilität von TMA beobachtet. Votrient ist nicht indiziert zum Gebrauch in Kombination mit anderen Wirkstoffen.
Hämorrhagien
In klinischen Studien mit Votrient wurden Hämorrhagien berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden hämorrhagische Ereignisse mit tödlichem Ausgang beobachtet. Votrient wurde bei Patienten mit Hämoptyse in der Anamnese oder zerebralen oder klinisch bedeutsamen gastrointestinalen Blutungen in den letzten sechs Monaten nicht untersucht. Bei Patienten mit erheblichem Risiko für Hämorrhagien ist Votrient mit Vorsicht anzuwenden.
Gastrointestinale Perforationen und Fisteln
In klinischen Studien zu Votrient traten gastrointestinale Perforationen oder Fisteln auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden Perforationen mit tödlichem Ausgang beobachtet. Bei Patienten, für die ein Risiko für gastrointestinale Perforationen oder Fisteln besteht, ist Votrient mit Vorsicht anzuwenden.
Wundheilung
Es wurden keine offiziellen Studien zu den Auswirkungen von Votrient auf die Wundheilung durchgeführt. Da Inhibitoren von VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) die Wundheilung beeinträchtigen können, muss die Behandlung mit Votrient spätestens sieben Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Behandlung nach der Operation ist auf der Grundlage einer nach ärztlichem Ermessen adäquaten Wundheilung zu treffen. Bei Patienten mit Dehiszenz einer Wunde ist Votrient abzusetzen.
Schilddrüsenunterfunktion
In klinischen Studien mit Votrient wurden Schilddrüsenunterfunktionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern klinisch gerechtfertigt, wird die proaktive Überwachung der Schilddrüsenfunktion unter der Behandlung empfohlen.
Proteinurie
In klinischen Studien mit Votrient wurde über Proteinurie berichtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Daher wird empfohlen, zu Beginn der Behandlung und in regelmässigen Abständen Urinuntersuchungen durchzuführen und die Patienten auf eine zunehmende Proteinurie zu überwachen. Wenn beim Patienten ein nephrotisches Syndrom auftritt, sollte Votrient abgesetzt werden.
Tumorlyse-Syndrom (TLS)
Fälle von TLS, einschliesslich tödlicher Fälle, wurden bei mit Votrient behandelten Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen im Allgemeinen ein TLS-Risiko besteht, sind Patienten mit schnell wachsenden Tumoren, hoher Tumorlast, Nierenfunktionsstörung oder Dehydration. Vorbeugende Massnahmen wie die Behandlung von hohem Harnsäurespiegel und intravenöser Flüssigkeitszufuhr sollten vor Beginn der Behandlung mit Votrient in Betracht gezogen werden. Risikopatienten sollten engmaschig überwacht und wie klinisch angezeigt behandelt werden.
Infektionen
Über Fälle schwerer Infektionen (mit oder ohne Neutropenie), in einigen Fällen auch mit tödlichem Ausgang, wurde berichtet.
Kombination mit anderen systemischen Anti-Tumor-Therapien:
Klinische Studien mit Votrient in Kombination mit Pemetrexed, Lapatinib oder Pembrolizumab wurden wegen Bedenken über erhöhte Toxizitäten und/oder Mortalität vorzeitig beendet. Eine sichere und wirksame Kombinationsdosis für diese Schemata konnte nicht festgelegt werden. Votrient ist nicht indiziert zum Gebrauch in Kombination mit anderen Wirkstoffen.
Wechselwirkungen
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-, P-Glycoprotein (P-gp)- oder Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP)-Inhibitoren sollte wegen der Gefahr einer erhöhten Pazopanib-Exposition vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Die Wahl alternativ zu verabreichender Arzneimittel mit keinem oder nur geringem Potential, CYP3A4,P-gp oder BCRP zu hemmen, sollte in Betracht gezogen werden.
Schwangerschaft
Präklinische Studien an Tieren haben Hinweise auf Reproduktionstoxizität ergeben (siehe «Präklinische Daten»). Wird Votrient während der Schwangerschaft angewendet oder wird eine Patientin unter der Behandlung mit Votrient schwanger, muss die Patientin über die potenziellen Gefahren für den Föten aufgeklärt werden. Frauen, die schwanger werden können, sollten während der Behandlung mit Votrient geeignete Massnahmen zur Verhütung einer Schwangerschaft treffen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Votrient sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».