Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
G04BX14
Wirkungsmechanismus
Der genaue Wirkmechanismus von Dapoxetin bei der Behandlung der Ejaculatio praecox ist nicht bekannt, steht aber vermutlich in Zusammenhang mit der Erhöhung der Serotonin-Konzentration an den Synapsen.
Die Ejakulation beim Menschen wird hauptsächlich über das sympathische Nervensystem vermittelt. Sie geht auf das spinale Reflexzentrum zurück und wird durch das Stammhirn vermittelt, das zunächst von einer Reihe von Nuclei im Gehirn (mediale präoptische und paraventrikuläre Nuclei) beeinflusst wird. Bei Ratten hemmt Dapoxetin den ejakulatorischen Expulsionsreflex, in dem es auf supraspinaler Ebene mit dem Nucleus paragigantocellularis lateralis (nPGC) als einer notwendigen Gehirnstruktur für den Effekt agiert. Postganglionäre sympathische Fasern erregen die Samenbläschen, den Samenleiter, die Prostata, die bulbourethrale Muskulatur und den Blasenhals und bringen diese in koordinierter Weise zur Kontraktion, um eine Ejakulation zu erzielen. Dapoxetin moduliert diesen ejakulatorischen Reflex bei Ratten und führt zu einer erhöhten Latenzzeit und einer verringerten Dauer der reflektorischen Entladungen der pudendalen Motoneuronen.
Pharmakodynamik
Siehe unter Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Priligy zur Behandlung der Ejaculatio praecox wurde in fünf doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien an insgesamt 6081 Patienten untersucht. Die Patienten waren ≥18 Jahre alt und wiesen in der Anamnese eine EP bei den meisten Koitusereignissen während der letzten 6 Monaten vor Aufnahme in die Studie auf.
Eine Ejaculatio praecox wurde in Anlehnung an die diagnostischen Kriterien aus DSM IV wie folgt definiert:
·intravaginale Latenzzeit bis zur Ejakulation (IELT; Zeitintervall von der vaginalen Penetration bis zur intravaginalen Ejakulation) ≤2 Minuten (mittels Stoppuhr in 4 verschiedenen Studien gemessen),
·persistierende oder rezidivierende Ejakulation bei minimaler sexueller Stimulation vor, während oder kurz nach der Penetration und bevor der Patient dies wünscht,
·deutlicher persönlicher Leidensdruck oder zwischenmenschliche Probleme aufgrund der EP,
·unzureichende Kontrolle über die Ejakulation.
Patienten mit anderen sexuellen Funktionsstörungen, einschliesslich erektiler Dysfunktion, oder Patienten, die andere Pharmakotherapien zur Behandlung einer EP anwendeten, waren von allen Studien ausgeschlossen. In vier Studien wurde als primärer Endpunkt die durchschnittliche IELT mittels Stoppuhr gemessen.
Die Ergebnisse aller randomisierten Studien waren konsistent. Die Wirksamkeit konnte nach zwölfwöchiger Behandlung gezeigt werden. In der Studie mit der längsten Behandlungsdauer (24 Wochen; n=1162 Patienten) erhielten 385 Patienten Placebo, 388 Priligy 30 mg nach Bedarf und 389 Priligy 60 mg nach Bedarf. Am Studienende lag die mediane IELT unter 30 mg Dapoxetin bei 1.72 Minuten und war damit signifikant länger als unter Placebo mit 1.05 Minuten. Dies entsprach einer Therapiedifferenz gegenüber Placebo von 1.2 Minuten (95%-Konfidenzintervall 0.59-1.72 Minuten; p≤0.001). Eine IELT ≥3 Minuten wurde unter Dapoxetin von 26.0% der Patienten erreicht, unter Placebo hingegen nur von 14.3%.
Die klinische Relevanz der Behandlungseffekte von Priligy wurde darüber hinaus mithilfe verschiedener Nutzenbeurteilungen durch die Patienten (Patient reported outcome measures, PROMs) sowie einer Responder-Analyse untersucht.
Ein Responder war definiert als ein Patient, der mindestens eine Erhöhung um zwei Kategorien bei der Kontrolle über die Ejakulation plus eine Reduzierung um mindestens eine Kategorie beim ejakulationsbedingten Leidensdruck erzielte. Nach 12 Wochen war der Anteil der so definierten Responder in den gepoolten Daten der vier Phase III-Studien unter 30 mg Dapoxetin mit 30.8% signifikant höher als unter Placebo mit 18.1% (p<0.001).
Zusätzlich wurden die Patienten am Behandlungsende gebeten, die Veränderung ihrer durch die EP bedingten Probleme anzugeben. Unter 30 mg Dapoxetin beurteilten 28.4% der Patienten ihre Situation als «besser» oder «sehr viel besser» gegenüber 14% unter Placebo.
Neben der Dosis von 30 mg Dapoxetin wurde in den pivotalen Studien auch eine Dosis von 60 mg untersucht. Diese zeigte eine geringfügig bessere Wirksamkeit (mediane IELT am Therapieende 1.91 Minuten, Responserate 40.2%), war aber andererseits mit einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen verbunden. Insbesondere gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, etc.), aber auch Kopfschmerzen und Schwindel zeigten eine deutliche Dosisabhängigkeit.
Klinische Sicherheit
Mögliche Entzugserscheinungen nach Absetzen von Priligy wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht, in welcher n=1238 Patienten zunächst über 2 Monate mit einer Dosis von Dapoxetin 60 mg (d.h. doppelt so hoch wie die Standarddosis) entweder bei Bedarf oder regelmässig einmal täglich behandelt wurden. Nach Absetzen der Therapie erfolgte eine Beobachtung über 7 Tage zur Entzugsbeurteilung (unter Anwendung der DESS-Skala, einem Instrument zur Bewertung von Symptomen, welche mit dem Absetzen von SSRI's verbunden sein können). Die Befunde (sowohl DESS-Skala als auch Angaben zu unerwünschten Wirkungen) lieferten keinen Anhalt für das Auftreten von Entzugserscheinungen nach Absetzen von Dapoxetin auch nach häufiger bzw. regelmässiger Einnahme. Dieser Befund wurde durch die Ergebnisse der 24wöchigen pivotalen Studie gestützt, in welcher nach bedarfsweiser Anwendung von 30 mg oder 60 mg mögliche Entzugserscheinungen ebenfalls über 1 Woche beobachtet wurden.