Pharmakokinetik

Absorption
Dapoxetin wird rasch resorbiert mit Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) innerhalb von ca. 1-2 Stunden nach Einnahme der Filmtablette. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 42% (Schwankungsbereich 15-76%).
Die Einnahme einer fettreichen Mahlzeit reduzierte die Cmax um 10%, erhöhte die AUC um 12% und verzögerte geringfügig die Zeit bis zur Spitzenkonzentration. Diese Veränderungen sind klinisch nicht relevant.
Distribution
Mehr als 99% des Dapoxetins ist in vitro an humane Serumproteine gebunden. Der aktive Metabolit Desmethyldapoxetin (DED) ist zu 98,5% Protein-gebunden. Dapoxetin weist eine rasche Verteilung mit einem mittleren Steady-State-Verteilungsvolumen von 162 l auf.
Metabolismus
In vitro-Studien deuten darauf hin, dass Dapoxetin durch zahlreiche Enzymsysteme in Leber und Nieren, hauptsächlich CYP2D6, CYP3A4 und Flavin-abhängige Monooxygenase (FMO1), metabolisiert wird. In einer klinischen Studie mit 14C−Dapoxetin wurde der Wirkstoff nach oraler Gabe hauptsächlich über die folgenden biotransformatorischen Prozesse zu zahlreichen Metaboliten verstoffwechselt: N−Oxidation, N-Demethylierung, Naphthylhydroxylierung, Glukuronidation und Sulfatierung. Es gab Hinweise auf einen präsystemischen First-Pass-Metabolismus nach oraler Verabreichung.
Im Plasma überwiegen intaktes Dapoxetin und Dapoxetin-N-Oxid. Der Metabolit DED ist vermutlich etwa ebenso aktiv wie die Muttersubstanz, Didesmethyldapoxetin weist eine Aktivität von ca. 50% auf. Die übrigen Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv.
Elimination
Die Metaboliten von Dapoxetin werden vor allem als Konjugate über den Urin ausgeschieden. Unveränderter Wirkstoff wurde nicht im Urin gefunden. Die terminale Halbwertszeit von Dapoxetin und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 19 Stunden. Auch bei täglicher Gabe war die Akkumulierung vernachlässigbar.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A) war die Cmax der freien aktiven Fraktion (d.h. der Summe der ungebundenen Konzentrationen von Dapoxetin und seinem aktiven Metaboliten Desmethyldapoxetin) um 30%, die AUC um 5% vermindert. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) war die Cmax der freien aktiven Fraktion im Wesentlichen unverändert (Abnahme um knapp 4%), die AUC in etwa verdoppelt.
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) war die Cmax der freien aktiven Fraktion um rund 40% vermindert, die AUC um ca. 240% erhöht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (CrCL 50 bis 80 ml/min), moderater (CrCL 30 bis <50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CrCL <30 ml/min) sowie bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCL >80 ml/min) wurde eine Einzeldosis-Studie mit einer Dosis von 60 mg Dapoxetin durchgeführt. Es zeigte sich kein klarer Trend für eine Zunahme der AUC von Dapoxetin mit abnehmender Nierenfunktion. Die AUC war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gegenüber Gesunden auf etwa das Doppelte erhöht. Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion liegen jedoch nur begrenzte Daten vor (siehe Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Bei Dialysepatienten wurde die Pharmakokinetik von Dapoxetin nicht untersucht.
Ältere Patienten
Analysen einer Einzeldosis-Studie mit 60 mg Dapoxetin zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren (≥65 Jahre) und gesunden jüngeren Männern bezüglich der pharmakokinetischen Parameter (Cmax, AUCinf, Tmax).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Dapoxetin wurde ausschliesslich bei Männern ≥18 Jahre untersucht.
CYP2D6-Polymorphismus
In einer Einzeldosis-Studie mit 60 mg Dapoxetin waren die Plasmakonzentrationen bei CYP2D6-Langsam-Metabolisierern höher als bei CYP2D6-Schnell-Metabolisierern (für Dapoxetin Cmax ca. 31%, AUCinf 36% höher; für Desmethyldapoxetin Cmax 98% und AUCinf 161% höher). Cmax und AUC der aktiven Fraktion von Dapoxetin können um ca. 46% bzw. 90% erhöht sein. Die höheren Plasmaspiegel können zu einer höheren Inzidenz und Schwere dosisabhängiger unerwünschter Ereignisse führen (siehe Dosierung/Anwendung).
Bei den Plasmakonzentrationen von Dapoxetin und DED bei CYP2D6-Utraschnell-Metabolisierern wird eine Verminderung erwartet.
Ethnische Gruppen
Analysen klinischer Studien mit Einzeldosen von 60 mg Dapoxetin ergaben keine Hinweise auf statistisch signifikante Unterschiede zwischen Kaukasiern, Schwarzen, Hispanoamerikanern und Asiaten. Eine klinische Studie, in der die Pharmakokinetik von Dapoxetin bei japanischen und kaukasischen Patienten untersucht wurde, zeigte bei den japanischen Patienten um 10 bis 20% höhere Dapoxetin-Plasmaspiegel (AUC und Spitzenkonzentration) , möglicherweise aufgrund des niedrigeren Körpergewichts. Eine klinische Relevanz dieser geringen Unterschiede ist nicht zu erwarten.