Zusammensetzung

Wirkstoffe
Lamivudin.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat.
Tablettenfilm: Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Macrogol 400, Polysorbat (E433), rotes Eisenoxid (E172), schwarzes Eisenoxid (E172).
Lamivudin-Teva 150 mg Filmtabletten enthalten maximal 0.63 mg Natrium.
Lamivudin-Teva 300 mg Filmtabletten enthalten maximal 1.26 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lamivudin-Teva 150/300 in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen ist indiziert zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten, die eine antiretrovirale Therapie benötigen.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.
Lamivudin-Teva 150/300 kann unabhängig von den Mahlzeiten (nüchtern oder zum/nach dem Essen) eingenommen werden.
Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Tablette(n) idealerweise unzerkleinert geschluckt werden.
Für Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, sollte eine orale Lösung verwendet werden.
Alternativ können für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten zu schlucken, die Tabletten zerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden, wobei das gesamte Gemisch unmittelbar danach eingenommen werden soll (siehe «Pharmakokinetik»).
Übliche Dosierung
In Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen:
Erwachsene und Jugendliche:
Die empfohlene Dosis von Lamivudin-Teva 150/300 beträgt 300 mg pro Tag. Diese kann aufgeteilt in zwei Dosen zu 150 mg oder in einer Dosis zu 300 mg verabreicht werden. Vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
1 Tablette zu 150 mg 2× täglich oder 1 Tablette zu 300 mg 1× täglich.
Kinder:
Kinder ab 3 Monaten bis zu <14 kg Körpergewicht können mit Lamivudin-Teva 150/300 nicht behandelt werden (Dosierung: 2× täglich 5 mg/kg Körpergewicht bis zu einer Tageshöchstdosis von 300 mg). Es muss ein entsprechend anderes Präparat verwendet werden (zum Beispiel Lamivudin in Form einer Lösung).

Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Lamivudinplasmaspiegel sind bei Patienten mit mässiger bis starker Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Daher sollte die Dosierung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min entsprechend angepasst werden (siehe Tabellen). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min sollte die Dosierung im Falle eines Neuauftretens oder einer Verschlechterung von Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischen Toxizitäten) angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und siehe Tabellen).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, welche Dosen unter 150 mg benötigen, können mit Lamivudin-Teva 150/300 nicht behandelt werden. Es muss ein entsprechend anderes Präparat verwendet werden (zum Beispiel Lamivudin in Form einer Lösung).
Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 25 kg Körpergewicht

* Bei Neuauftreten oder Verschlechterung von Nebenwirkungen (v.a. hämatologischen Toxizitäten)
Kinder ab 3 Monaten bis zu einem Körpergewicht unter 25 kg:
Es ist in jedem Fall eine entsprechende orale Lösung zu verwenden.
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Lamivudin bei Kindern mit Niereninsuffizienz vor.
Bei Kindern im Alter von mindestens drei Monaten und einem Gewicht von weniger als 25 kg mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min sollte eine Reduzierung der Dosis und/oder eine Erhöhung des Dosierintervalls in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Falls nicht gleichzeitig eine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht notwendig (vgl. «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Hierzu liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter Veränderungen, wie der verminderten Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parameter, ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten.
Kinder unter 3 Monaten
Die vorliegenden begrenzten Daten reichen nicht aus, um eine spezifische Dosierung zu empfehlen (vgl. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Nicht anwenden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Lamivudin oder einem anderen Bestandteil der Tabletten.
Lamivudin-Teva 150/300 darf nicht gleichzeitig mit hohen Dosen Co-trimoxazol, wie sie zur Behandlung der Pneumocystis jirovecii Infektionen zum Einsatz kommen, verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lamivudin-Teva 150/300 wird nicht zur Anwendung in der Monotherapie empfohlen.
Bevor mit der Therapie von Lamivudin-Teva 150/300 und anderen antiretroviralen Substanzen begonnen wird, sollten auch die Fachinformationen zu diesen Präparaten gelesen werden. Eventuelle Nebenwirkungen könnten auch auf die Wirkstoffe dieser Arzneimittel zurückzuführen sein.
Pankreatitis: Fälle von Pankreatitis sind beim Erwachsenen selten, bei Kindern häufiger aufgetreten. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob dies auf die Behandlung oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen ist. Die Therapie mit Lamivudin-Teva 150/300 sollte bei Verdacht auf Pankreatitis (klinische Anzeichen, Symptome oder Abweichung der Laborwerte von der Norm) unverzüglich abgebrochen werden. Pankreatitis muss immer dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein Patient Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder erhöhte biochemische Marker aufweist.
Laktatazidose und Hepatomegalie: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga einschliesslich Lamivudin-Teva 150/300 wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose (mit und ohne Hepatitis), progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung und eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf.
Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oder Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Lamivudin-Teva 150/300 für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.
Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einschliesslich Lamivudin-Teva 150/300 erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Opportunistische Infektionen: Patienten, die Lamivudin-Teva 150/300 oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher sollten sie unter klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-positiven Patienten besitzen, bleiben.
HIV-Übertragung: Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
Kombination mit Trimethoprim resp. Co-trimoxazol: Es zeigte sich, dass die Verabreichung von 1× täglich 160 mg Trimethoprim (einem Bestandteil von Co-trimoxazol) zu einer erhöhten Lamivudin-Exposition (AUC) um 40% führt. Solange keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig. Die Wirkung von höheren Dosen Trimethoprim auf die Pharmakokinetik von Lamivudin ist nicht untersucht worden.
Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3.3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (vgl. «Pharmakokinetik»). Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min die übliche Dosierung von 300mg Lamivudin pro Tag mit der angepassten Lamivudin-Dosis verglichen wird.
In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei <1% der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten. Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min sollten hinsichtlich Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin indiziert (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii Pneumonie (oft als PCP oder PJP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B-Virus-Infektion: Klinische Studien und die Markterfahrung mit Lamivudin-Teva 150/300 haben gezeigt, dass gewisse Patienten mit einer chronischen Hepatitis B-Erkrankung nach Ende der Behandlung mit Lamivudin-Teva 150/300 klinische Zeichen und Laborbefunde eines Hepatitis-Rückfalls aufweisen, welcher ernsthaftere Konsequenzen haben kann bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung.
Wenn Lamivudin-Teva 150/300 bei einem Patienten mit gleichzeitiger HIV- und HBV-Infektion abgesetzt wird, sollte eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktion und der HBV-Replikation erfolgen.
Serumlipide und Blutglucose: Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln.
Osteonekrose: Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Sorbitolhaltige Arzneimittel
Koadministration von Sorbitol mit Lamivudin kann zu einer Abnahme der Lamivudin-Exposition führen (siehe Interaktionen). Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden. Wenn sich eine langfristige Koadministration nicht umgehen lässt, sollte eine engmaschige Kontrolle der HIV-1-Viruslast durchgeführt werden.
Hilfsstoffe
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Interaktionsmöglichkeiten mit renal ausgeschiedenen Anionen, Kationen, mit hepatobiliär ausgeschiedenen Substanzen und mit auf verschiedenen Stoffwechselwegen metabolisierten Substanzen:
Lamivudin wird in erster Linie durch aktive tubuläre Sekretion über das Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden. Grundsätzlich sollte an die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln gedacht werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive tubuläre Sekretion, speziell über das Transportsystem für Kationen ausgeschieden werden, wie z.B. Trimethoprim. Andere Arzneistoffe (wie z.B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Interaktionen mit Lamivudin. Für Arzneistoffe, welche hauptsächlich über das aktive Transportsystem für organische Anionen oder durch glomeruläre Filtration ausgeschieden werden, ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens klinisch bedeutsamer Interaktionen mit Lamivudin gering.
Einfluss von Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe
In vitro zeigt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Wirkstofftransporter OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) oder Pgp (P-Glykoprotein), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K oder OCT3 (organic cation transporter 3). Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die als Substrate dieser Wirkstofftransporter dienen.
Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 and OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17 bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300 mg) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Lamivudin
Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein Hemmer dieser Transportmoleküle) steigert nachweislich die Plasmakonzentrationen von Lamivudin; allerdings wird diese Wechselwirkung nicht als klinisch relevant eingestuft, da keine Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich ist.
Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.
Lamivudin ist ein Substrat von Pgp und BCRP; allerdings ist es aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich, dass diese Transporter bei der Resorption von Lamivudin eine bedeutende Rolle spielen. Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen, die diese Efflux-Transporter hemmen, dürfte daher die Verfügbarkeit und Elimination von Lamivudin kaum beeinträchtigen.
Für Lamivudin relevante Interaktionen
Die gemeinsame Anwendung von Lamivudin mit intravenösem Ganciclovir oder Foscarnet wird nicht empfohlen.
Zidovudin: Eine geringfügige Erhöhung des Cmax (28%) wurde für Zidovudin bei gleichzeitiger Verabreichung von Lamivudin beobachtet. Die Gesamtexposition (AUC) war jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (vgl. «Pharmakokinetik»).
Trimethoprim: Die Verabreichung von Trimethoprim/Sulphamethoxazol 160 mg/800 mg führt aufgrund des Trimethoprim-Anteils zu einer Erhöhung des Lamivudin-Plasmaspiegels (AUC) um 40%; die Sulphamethoxazol-Komponente zeigt keine Interaktionen mit Lamivudin.
Solange keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulphamethoxazol.
Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim resp. Trimethoprim/Sulphamethoxazol und Lamivudin als notwendig erachtet wird, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Lamivudin-Teva 150/300 und hochdosiertem Co-trimoxazol, wie es zur Behandlung der Pneumocystis jirovecii Infektionen und Toxoplasmose zum Einsatz kommt, sollte vermieden werden (vgl. «Kontraindikationen»).
Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin, oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft:
Lamivudin ist im Schwangerschaftsregister zur antiretroviralen Therapie bei mehr als 11'000 Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt untersucht worden. Verfügbare Humandaten aus dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigen kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate (vgl. «Klinische Erfahrung»). Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
Reproduktionsstudien bei Tieren ergaben keinen Hinweis auf eine eventuelle Teratogenität oder einen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität. Bei Kaninchen gibt es Hinweise auf eine frühe Embryoletalität, jedoch nicht bei Ratten (vgl. «Präklinische Daten»).
Lamivudin ist plazentagängig. Die Lamivudinserumkonzentrationen des gerade geborenen Kindes entsprachen denen der Mutter resp. den Serumkonzentrationen der Nabelschnur bei der Geburt.
Lamivudin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.
Stillzeit:
Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.
Verschiedene Studien bei mit Lamivudin behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar ist. Auch im Serum der gestillten Kinder konnte Lamivudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden.
Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Lamivudin nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Derzeit existieren keine Studien, die die Auswirkungen von Lamivudin-Teva 150/300 auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben. Ein Gefährdungspotential für solche Aktivitäten kann nicht aufgrund der Pharmakologie des Arzneimittels vorhergesagt werden. Es sollte immer der klinische Status des Patienten und das mögliche Nebenwirkungsprofil von Lamivudin-Teva 150/300 in Betracht gezogen werden, wenn die Fähigkeit des Patienten, zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beurteilt wird.

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden als nicht durch die Lamivudin-Teva 150/300-Behandlung bedingt beurteilt.
Die unter Lamivudin-Teva 150/300 beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer absoluten Häufigkeiten, nach Organklassen wie folgt aufgelistet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie, Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form; traten bei der Kombination mit Zidovudin auf), Thrombozytopenie.
Sehr selten: Erythroblastopenie.
Endokrine Erkrankungen, sowie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperlaktatämie.
Selten: Laktatazidose (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga berichtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Psychiatrische Erkrankungen, sowie Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit.
Sehr selten: periphere Neuropathie (Parästhesie). Über periphere Neuropathien wurde berichtet, ob ein kausaler Zusammenhang mit der Behandlung besteht, ist unklar.
Sehr selten wurde unter Behandlung mit Lamivudin eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Laktatazidose»).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten, nasale Symptome.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Diarrhoe.
Selten: Anstieg der Serumamylase, Pankreatitis (ob ein Kausalzusammenhang mit der Behandlung besteht, ist unklar).
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Vorübergehender Anstieg der Leber-Enzyme (AST, ALT), schwere Hepatomegalie mit Steatosis.
Selten: Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Hautausschlag, Alopezie.
In Einzelfällen beobachtete man unter medikamentösen HIV-Therapien, bei denen Lamivudin mitverordnet wurde, das Auftreten eines Stevens-Johnson-Syndroms oder einer nekrotisierenden Vaskulitis. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Nebenwirkungen und der Verabreichung von Lamivudin ist jedoch nicht belegt.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden.
Selten: Rhabdomyolysis.
Allgemeine Nebenwirkungen
Häufig: Fieber, Unwohlsein, Müdigkeit.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Da Nebenwirkungen bei einer Kombinationstherapie mit Lamivudin-Teva 150/300 und anderen antiretroviralen Substanzen auch durch diese Wirkstoffe bedingt sein können, sollten vor Beginn der Therapie auch die Fachinformationen zu den betreffenden Arzneimitteln gelesen werden.
Pädiatrische Population:
Die Sicherheitsdatenbank zur Unterstützung der 1× täglichen Dosierung von Lamivudin in pädiatrischen Patienten stammt aus der ARROW Studie (COL105677), in welcher 669 HIV-1 infizierte pädiatrische Patienten Abacavir und Lamivudin entweder 1× täglich oder 2× täglich erhielten (s. «Klinische Studien»). Bei pädiatrischen Patienten, bei denen entweder 1× täglich oder 2× täglich dosiert wurde, wurden im Vergleich zu Erwachsenen keine zusätzlichen Nebenwirkungen identifiziert.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es konnten keine spezifischen Anzeichen oder Symptome in der Folge einer akuten Überdosierung festgestellt werden neben den unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Nebenwirkungen.
Im Falle von Überdosierung sollte der Patient beobachtet und gegebenenfalls die üblichen allgemeinunterstützenden Massnahmen ergriffen werden.
Da Lamivudin dialysierbar ist, könnte zur Behandlung einer Überdosierung eine kontinuierliche Hämodialyse angewendet werden; entsprechende Untersuchungen liegen jedoch nicht vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AF05
Wirkungsmechanismus
Lamivudin ist ein selektiver Inhibitor der HIV-1 und HIV-2 Replikation in vitro.
Lamivudin ist auch gegen Retrovir-resistente klinische Isolate von HIV aktiv.
Lamivudin wird intrazellulär zum 5'-Triphosphat (TP) metabolisiert, das eine intrazelluläre Halbwertszeit von 16–19 Stunden besitzt. Lamivudin 5'-Triphosphat ist Substrat und schwacher Inhibitor der Reverse-Transkriptase des HIV; seine Hauptwirkung kommt jedoch durch Einbau der Monophosphat-Form in die virale DNA-Kette zustande, was zu einer Kettenabbruchreaktion führt.
Pharmakodynamik
Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).
Lamivudin zeigt keine Wechselwirkungen mit dem zellulären DNA-Metabolismus. Die Auswirkungen auf den DNA-Gehalt in Säugetierzellen und in Mitochondrien ist gering.
Lamivudin besitzt in vitro eine geringe Zytotoxizität gegenüber peripheren Blutlymphozyten sowie gegenüber Lymphozyten und Monozyten-Makrophagen Zelllinien und gegenüber einer Vielzahl von Knochenmarkstammzellen. Lamivudin besitzt daher in vitro einen hohen therapeutischen Index.
Die Entwicklung einer Lamivudinresistenz beim HIV-1-Virus verläuft mit einer Aminosäureänderung (M184V) nahe am aktiven Zentrum der Reversen Transkriptase (RT) des Virus. Diese Variante entsteht sowohl unter in-vitro-Bedingungen als auch bei HIV-1-infizierten Patienten, die mit einer Lamivudin-enthaltenden Antiretrovirustherapie behandelt wurden. Viren mit der Mutation M184V sind weitaus weniger empfindlich gegenüber Lamivudin und besitzen eine geringere Kapazität zur Virusreplikation unter in-vitro-Bedingungen.
Bei in-vitro-Studien wurde festgestellt, dass Zidovudin-resistente Virusisolate bei Erwerb einer gleichzeitigen Lamivudinresistenz wieder Zidovudin-sensitiv werden können. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist jedoch noch nicht gut charakterisiert.
Innerhalb der Retrovirusinhibitorklasse der Nukleoside vermittelt die RT-Mutation M184V nur eine beschränkte Kreuzresistenz. Die antiretrovirale Wirksamkeit von Zidovudin und Stavudin bleibt auch gegenüber Lamivudin-resistentem HIV-1 erhalten. Ebenso bleibt auch die antiretrovirale Wirksamkeit von Abacavir gegenüber Lamivudin-resistentem HIV-1 erhalten, sofern nur die M184V-Mutation vorliegt. Die RT-Mutation M184V ist mit einer um das < als 4-fache geringeren Empfindlichkeit gegenüber Didanosin und Zalcitabin verbunden, doch ist die klinische Relevanz dieser Befunde nicht bekannt. Bisher wurden keine einheitlichen Standards für Empfindlichkeitstests unter in-vitro-Bedingungen aufgestellt, so dass die Ergebnisse in Abhängigkeit von methodischen Faktoren schwanken können.
In klinischen Studien reduzierte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin die Virusbelastung mit HIV-1 und erhöhte die CD4-Zellzahl. Klinische Endpunktdaten zeigen, dass Lamivudin in Kombination mit Zidovudin und Lamivudin-/Zidovudin-haltigen Kombinationstherapien das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und der Mortalität signifikant reduziert.
Über eine verringerte In-vitro-Empfindlichkeit auf Lamivudin bei HIV-Isolaten von Patienten, die mit Lamivudin behandelt wurden, wurde berichtet.
Hinweise aus klinischen Studien zeigen, dass eine Therapie mit Lamivudin plus Zidovudin das Auftreten einer Zidovudin-Resistenz bei antiretroviral unbehandelten Patienten verzögert. Das Resistenzmuster bei Isolaten von Patienten unter Langzeittherapie mit Zidovudin und Lamivudin ist jedoch nicht bekannt und eine Resistenz gegenüber beiden Substanzen könnte auftreten.
Lamivudin wurde vielfach als Komponente von antiretroviralen Kombiationstherapien eingesetzt, und zwar sowohl in Verbindung mit Agenzien aus derselben Substanzklasse (Nukleosidinhibitoren der Reversen Transkriptase) als auch mit anderen Substanzklassen (Proteaseinhibitoren, Nichtnukleosidinhibitoren der Reversen Transkriptase).
Evidenz aus klinischen Studien an pädiatrischen Patienten, die Lamivudin zusammen mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (Abacavir, Nevirapin/Efavirenz oder Zidovudin) erhielten, zeigte, dass das bei pädiatrischen Patienten beobachtete Resistenzprofil in Bezug auf die festgestellten Genotyp-Substitutionen und ihre relative Häufigkeit dem von Erwachsenen ähnlich ist.
Kinder, die im Rahmen klinischer Studien Lamivudin Lösung zum Einnehmen zusammen mit anderen antiretroviralen Lösungen zum Einnehmen erhielten, entwickelten häufiger virale Resistenzen als Kinder, die Tabletten erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen/Klinische Studien» und «Pharmakokinetik»).
Die Antiretrovirustherapie mit mehreren Mitteln einschliesslich Lamivudin hat sich bei Antiretrovirustherapie-naiven Patienten sowie bei Patienten mit Viren mit der Mutation M184V als wirksam erwiesen.
Der Zusammenhang zwischen der Lamivudin-Empfindlichkeit von HIV unter in-vitro-Bedingungen und der klinischen therapeutischen Antwort bleibt abzuklären.
Klinische Wirksamkeit
Innerhalb einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten wurde ein randomisierter Vergleich von Dosierungsschemata, mit 1× täglicher bzw. zweimal täglicher Einnahme von Abacavir und Lamivudin, durchgeführt. 1206 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren wurden in die ARROW Studie (COL105677) eingeschlossen und die Dosierung erfolgte nach Gewichtsbereich gemäss den Dosierungsempfehlungen der WHO Behandlungsrichtlinien (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Nach 36 Wochen unter einem Regime mit 2× täglich Abacavir und Lamivudin wurden 669 geeignete Patienten randomisiert und setzten entweder die Behandlung mit 2× täglicher Dosierung fort oder wurden auf 1× täglich Abacavir und Lamivudin umgestellt für mindestens 96 Wochen. Die Resultate sind in der Tabelle unten zusammengefasst.
Virologische Antwort (<80 Kopien/ml HIV-1 RNA) zu Woche 48 und 96 in der ARROW Studie mit Randomisierung von 1× täglich vs 2× täglich Abacavir + Lamivudin (Observed Analysis)

Die Abacavir/Lamivudin 1× täglich Dosierungsgruppe zeigte sich als nicht unterlegen gegenüber der Gruppe mit 2× täglicher Dosierung gemäss der vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von -12% für den primären Endpunkt <80 Kopien/ml zu Woche 48 und Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und auch für alle anderen getesteten Grenzwerte (<200 K/ml, <400 K/ml, <1000 K/ml), welche alle innerhalb dieses Nicht-Unterlegenheitsbereiches lagen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenität zwischen einmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei Randomisierung keine signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-Unterlegenheit unabhängig von der Analysenmethode.
Zum Zeitpunkt der Randomisierung zur einmal täglichen bzw. zweimal täglichen Gabe (Woche 0) wiesen Patienten, die Tablettenformulierungen erhielten, höhere Virussuppressionsraten auf als Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt Lösungsformulierungen erhalten hatten. Diese Unterschiede waren über alle untersuchten Altersgruppen hinweg feststellbar. Der Unterschied zwischen Tabletten und Lösungen hinsichtlich der Suppressionsraten blieb unter der einmal täglichen Gabe bis Woche 96 bestehen.
Anteile der Teilnehmer mit Plasma-HIV-1-RNA <80 Kopien/ml mit Randomisierung von 1× täglich vs 2× täglich Abacavir + Lamivudin in ARROW: Untergruppen-Analyse nach Formulierung

a Test für Heterogenität für den 1× täglich vs 2× täglich Vergleich
An Proben mit Plasma-HIV-1-RNA >1000 Kopien/ml wurden genotypische Resistenzbestimmungen durchgeführt. Bei Patienten, die Lamivudin als Lösung in Kombination mit anderen antiretroviralen Lösungen erhalten hatten, wurden mehr Resistenzfälle festgestellt als bei Patienten, die ähnliche Dosen in Tablettenformulierung erhielten. Dies steht im Einklang mit den bei diesen Patienten beobachteten niedrigeren Virussuppressionsraten.
Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 11'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'200 Expositionen während des 1. Trimesters, die 135 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 6'900 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 198 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.6, 3.7%) und bei 2.8% (2.4, 3.2%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2.7%. Das Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigt kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate.

Pharmakokinetik

Absorption
Lamivudin wird nach oraler Verabreichung gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85%. Nach oraler Verabreichung beträgt die mittlere Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ungefähr 1 Stunde. Bei therapeutischer Dosierung, d.h. 4 mg/kg Körpergewicht/Tag, aufgeteilt in eine Einzeldosis alle 12 Stunden, liegt Cmax zwischen 1 und 1.9 µg/ml.
Die Verabreichung von 2 Tabletten à 150 mg ist bezüglich AUC, Cmax und tmax bioäquivalent zu 1 Tablette à 300 mg.
Unterschiede in der Absorption sind beobachtet worden zwischen Erwachsenen und pädiatrischen Populationen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen/Kinder»).
Es ist keine Dosierungsanpassung notwendig, wenn Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten eingenommen wird, da sich die Bioverfügbarkeit (basierend auf der AUC) nicht ändert, obwohl eine Verzögerung von tmax und eine Verringerung von Cmax beobachtet werden konnten. Die Einnahme kann demnach nüchtern oder mit/nach dem Essen erfolgen.
Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit Flüssigkeit wird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen Wirkung auch nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem in-vitro Dissolutionsverhalten von Lamivudin Tabletten in Wasser und unter der Annahme, dass der Patient die zerkleinerten Tabletten zu 100% und umgehend einnimmt.
Bei Mehrfachdosierung wurde keine klinisch signifikante Akkumulation des Wirkstoffes festgestellt.
Distribution
Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1.3 l/kg beträgt.
Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung (16–36%) an das Hauptplasmaprotein Albumin.
Eine begrenzte Anzahl von Daten zeigt, dass Lamivudin liquorgängig ist und in der Zerebrospinalflüssigkeit nachgewiesen werden kann.
Der mittlere Quotient der Lamivudin-Konzentration zwischen Zerebrospinalflüssigkeit und Serum betrug 2–4 Stunden nach oraler Verabreichung ca. 0.12. Das exakte Ausmass des Übergangs in die Zerebrospinalflüssigkeit oder dessen Korrelation mit einer klinischen Wirkung ist nicht bekannt.
Metabolismus
Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle (5–10%). Lamivudin wird hauptsächlich in unveränderter Form renal ausgeschieden.
Elimination
Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0.32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%).
Die hepatische Metabolisierung beträgt weniger als 10%.
Die Plasmahalbwertszeit von Lamivudin nach oraler Verabreichung beträgt 18 bis 19 Stunden, und der aktive Anteil, das intrazelluläre Lamivudintriphosphat, hat eine verlängerte terminale Halbwertszeit in der Zelle (16 bis 19 Stunden). In einer Studie mit 60 gesunden erwachsenen Probanden erwies sich 1× täglich 300 mg Lamivudin im Steady-State bezüglich AUC24 h und Cmax als pharmakokinetisch äquivalent zu 2× täglich 150 mg Lamivudin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:
Die Lamivudin-Plasmakonzentration (AUC) ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer verminderten Clearance erhöht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1.6- bis 3.3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (siehe «Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen», siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Erfahrungen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die eingeschränkte Leberfunktion nicht signifikant verändert wird.
Kinder:
Die absolute Bioverfügbarkeit von Lamivudin (ca. 58-66%) ist bei Kindern unter 12 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen reduziert.
Die Verabreichung von Tabletten bei Kindern gleichzeitig gegeben mit anderen antiretroviralen Tabletten führte auch nach Gabe gleicher Dosen zu etwa 58% bzw. 55% höheren Plasma Lamivudin AUC∞- und Cmax-Werten als bei der oralen Lösung gleichzeitig gegeben mit anderen antiretroviralen oralen Lösungen. Kinder, die Lamivudin Tabletten gemäss dem empfohlenen Dosierungsregime erhalten, erreichen ebenfalls höhere Plasma Lamivudin Expositionen als Kinder, die mit der oralen Lösung behandelt werden, da mit der Tablettenformulierung höhere mg/kg Dosen verabreicht werden und die Tablettenformulierung eine höhere Bioverfügbarkeit aufweist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Pädiatrische Pharmakokinetik-Studien haben gezeigt, dass die 1× tägliche Verabreichung für die orale Lösung und die Tablettenformulierung im Vergleich zur 2× täglichen Verabreichung derselben Tagesdosis zu äquivalenten AUC0-24 Werten führt.
Für Kinder unter 3 Monaten liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor. Bei Neugeborenen im Alter von 1 Woche ist die Clearance nach oraler Applikation von Lamivudin im Vergleich zu älteren Kindern wahrscheinlich als Folge der noch unterentwickelten Nierenfunktion und der unterschiedlichen Resorption herabgesetzt. Um eine mit der Erwachsenenexposition vergleichbare Exposition zu erreichen, wird daher aus theoretischen Erwägungen für Neugeborene eine Dosis von 2× täglich 2 mg/kg empfohlen. Für Neugeborene, welche älter als eine Woche sind, stehen keine Daten zur Verfügung.
Ältere Patienten:
Es liegen keine Daten bei Patienten über 65 Jahren vor.
Schwangerschaft:
Die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Schwangeren ist mit der bei nicht schwangeren Erwachsenen vergleichbar. Beim Menschen war die Konzentration von Lamivudin im kindlichen Serum bei der Geburt ähnlich wie im mütterlichen Serum und im Nabelschnur-Serum zum Zeitpunkt der Entbindung, was auf eine passive transplazentare Passage des Lamivudin hinweist.

Präklinische Daten

Toxizität
Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität nicht mit einer schwerwiegenden Organtoxizität einher. Die beobachteten Änderungen der klinisch relevanten Parameter waren eine Verminderung der Erythrozytenzahl und Neutropenie.
Genotoxizität
Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere Nukleosidanaloga, eine Aktivität im zytogenetischen Assay und im Maus Lymphom-Assay. Lamivudin war in vivo nicht genotoxisch in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die 40–50-mal höher lag als die erwarteten Plasmaspiegel bei klinischer Dosierung. Da die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von Lamivudin nicht bei in-vivo-Tests bestätigt werden konnte, kann daraus geschlossen werden, dass eine Lamivudin-Teva 150/300-Behandlung kein genotoxisches Risiko für Patienten darstellen sollte.
Kanzerogenität
In Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen zeigte Lamivudin nach oraler Verabreichung kein karzinogenes Potential.
Reproduktionstoxizität
In Tierstudien war Lamivudin nicht teratogen. Es führte aber bei Dosierungen, welche Serumkonzentrationen ergeben (Cmax und AUC), die mit denen beim Menschen vergleichbar sind, beim Kaninchen zu einer Erhöhung der frühen Embryoletalität. Bei Ratten jedoch, welche ca. 35-mal höhere Konzentrationen als die der klinischen Exposition entsprechend erhielten (basierend auf Cmax), wurde keine Embryoletalität festgestellt.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Die Beeinflussung diagnostischer Methoden durch Lamivudin ist nicht untersucht worden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung und bei Raumtemperatur (15-30°C) lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

60516 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 150 mg (mit Bruchrille): 60 [A]
Filmtabletten zu 300 mg: 30 [A]

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Juli 2023.
Interne Versionsnummer: 12.1