Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AF05
Wirkungsmechanismus
Lamivudin ist ein selektiver Inhibitor der HIV-1 und HIV-2 Replikation in vitro.
Lamivudin ist auch gegen Retrovir-resistente klinische Isolate von HIV aktiv.
Lamivudin wird intrazellulär zum 5'-Triphosphat (TP) metabolisiert, das eine intrazelluläre Halbwertszeit von 16–19 Stunden besitzt. Lamivudin 5'-Triphosphat ist Substrat und schwacher Inhibitor der Reverse-Transkriptase des HIV; seine Hauptwirkung kommt jedoch durch Einbau der Monophosphat-Form in die virale DNA-Kette zustande, was zu einer Kettenabbruchreaktion führt.
Pharmakodynamik
Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).
Lamivudin zeigt keine Wechselwirkungen mit dem zellulären DNA-Metabolismus. Die Auswirkungen auf den DNA-Gehalt in Säugetierzellen und in Mitochondrien ist gering.
Lamivudin besitzt in vitro eine geringe Zytotoxizität gegenüber peripheren Blutlymphozyten sowie gegenüber Lymphozyten und Monozyten-Makrophagen Zelllinien und gegenüber einer Vielzahl von Knochenmarkstammzellen. Lamivudin besitzt daher in vitro einen hohen therapeutischen Index.
Die Entwicklung einer Lamivudinresistenz beim HIV-1-Virus verläuft mit einer Aminosäureänderung (M184V) nahe am aktiven Zentrum der Reversen Transkriptase (RT) des Virus. Diese Variante entsteht sowohl unter in-vitro-Bedingungen als auch bei HIV-1-infizierten Patienten, die mit einer Lamivudin-enthaltenden Antiretrovirustherapie behandelt wurden. Viren mit der Mutation M184V sind weitaus weniger empfindlich gegenüber Lamivudin und besitzen eine geringere Kapazität zur Virusreplikation unter in-vitro-Bedingungen.
Bei in-vitro-Studien wurde festgestellt, dass Zidovudin-resistente Virusisolate bei Erwerb einer gleichzeitigen Lamivudinresistenz wieder Zidovudin-sensitiv werden können. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist jedoch noch nicht gut charakterisiert.
Innerhalb der Retrovirusinhibitorklasse der Nukleoside vermittelt die RT-Mutation M184V nur eine beschränkte Kreuzresistenz. Die antiretrovirale Wirksamkeit von Zidovudin und Stavudin bleibt auch gegenüber Lamivudin-resistentem HIV-1 erhalten. Ebenso bleibt auch die antiretrovirale Wirksamkeit von Abacavir gegenüber Lamivudin-resistentem HIV-1 erhalten, sofern nur die M184V-Mutation vorliegt. Die RT-Mutation M184V ist mit einer um das < als 4-fache geringeren Empfindlichkeit gegenüber Didanosin und Zalcitabin verbunden, doch ist die klinische Relevanz dieser Befunde nicht bekannt. Bisher wurden keine einheitlichen Standards für Empfindlichkeitstests unter in-vitro-Bedingungen aufgestellt, so dass die Ergebnisse in Abhängigkeit von methodischen Faktoren schwanken können.
In klinischen Studien reduzierte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin die Virusbelastung mit HIV-1 und erhöhte die CD4-Zellzahl. Klinische Endpunktdaten zeigen, dass Lamivudin in Kombination mit Zidovudin und Lamivudin-/Zidovudin-haltigen Kombinationstherapien das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und der Mortalität signifikant reduziert.
Über eine verringerte In-vitro-Empfindlichkeit auf Lamivudin bei HIV-Isolaten von Patienten, die mit Lamivudin behandelt wurden, wurde berichtet.
Hinweise aus klinischen Studien zeigen, dass eine Therapie mit Lamivudin plus Zidovudin das Auftreten einer Zidovudin-Resistenz bei antiretroviral unbehandelten Patienten verzögert. Das Resistenzmuster bei Isolaten von Patienten unter Langzeittherapie mit Zidovudin und Lamivudin ist jedoch nicht bekannt und eine Resistenz gegenüber beiden Substanzen könnte auftreten.
Lamivudin wurde vielfach als Komponente von antiretroviralen Kombiationstherapien eingesetzt, und zwar sowohl in Verbindung mit Agenzien aus derselben Substanzklasse (Nukleosidinhibitoren der Reversen Transkriptase) als auch mit anderen Substanzklassen (Proteaseinhibitoren, Nichtnukleosidinhibitoren der Reversen Transkriptase).
Evidenz aus klinischen Studien an pädiatrischen Patienten, die Lamivudin zusammen mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (Abacavir, Nevirapin/Efavirenz oder Zidovudin) erhielten, zeigte, dass das bei pädiatrischen Patienten beobachtete Resistenzprofil in Bezug auf die festgestellten Genotyp-Substitutionen und ihre relative Häufigkeit dem von Erwachsenen ähnlich ist.
Kinder, die im Rahmen klinischer Studien Lamivudin Lösung zum Einnehmen zusammen mit anderen antiretroviralen Lösungen zum Einnehmen erhielten, entwickelten häufiger virale Resistenzen als Kinder, die Tabletten erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen/Klinische Studien» und «Pharmakokinetik»).
Die Antiretrovirustherapie mit mehreren Mitteln einschliesslich Lamivudin hat sich bei Antiretrovirustherapie-naiven Patienten sowie bei Patienten mit Viren mit der Mutation M184V als wirksam erwiesen.
Der Zusammenhang zwischen der Lamivudin-Empfindlichkeit von HIV unter in-vitro-Bedingungen und der klinischen therapeutischen Antwort bleibt abzuklären.
Klinische Wirksamkeit
Innerhalb einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten wurde ein randomisierter Vergleich von Dosierungsschemata, mit 1× täglicher bzw. zweimal täglicher Einnahme von Abacavir und Lamivudin, durchgeführt. 1206 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren wurden in die ARROW Studie (COL105677) eingeschlossen und die Dosierung erfolgte nach Gewichtsbereich gemäss den Dosierungsempfehlungen der WHO Behandlungsrichtlinien (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Nach 36 Wochen unter einem Regime mit 2× täglich Abacavir und Lamivudin wurden 669 geeignete Patienten randomisiert und setzten entweder die Behandlung mit 2× täglicher Dosierung fort oder wurden auf 1× täglich Abacavir und Lamivudin umgestellt für mindestens 96 Wochen. Die Resultate sind in der Tabelle unten zusammengefasst.
Virologische Antwort (<80 Kopien/ml HIV-1 RNA) zu Woche 48 und 96 in der ARROW Studie mit Randomisierung von 1× täglich vs 2× täglich Abacavir + Lamivudin (Observed Analysis)

Die Abacavir/Lamivudin 1× täglich Dosierungsgruppe zeigte sich als nicht unterlegen gegenüber der Gruppe mit 2× täglicher Dosierung gemäss der vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von -12% für den primären Endpunkt <80 Kopien/ml zu Woche 48 und Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und auch für alle anderen getesteten Grenzwerte (<200 K/ml, <400 K/ml, <1000 K/ml), welche alle innerhalb dieses Nicht-Unterlegenheitsbereiches lagen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenität zwischen einmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei Randomisierung keine signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-Unterlegenheit unabhängig von der Analysenmethode.
Zum Zeitpunkt der Randomisierung zur einmal täglichen bzw. zweimal täglichen Gabe (Woche 0) wiesen Patienten, die Tablettenformulierungen erhielten, höhere Virussuppressionsraten auf als Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt Lösungsformulierungen erhalten hatten. Diese Unterschiede waren über alle untersuchten Altersgruppen hinweg feststellbar. Der Unterschied zwischen Tabletten und Lösungen hinsichtlich der Suppressionsraten blieb unter der einmal täglichen Gabe bis Woche 96 bestehen.
Anteile der Teilnehmer mit Plasma-HIV-1-RNA <80 Kopien/ml mit Randomisierung von 1× täglich vs 2× täglich Abacavir + Lamivudin in ARROW: Untergruppen-Analyse nach Formulierung

a Test für Heterogenität für den 1× täglich vs 2× täglich Vergleich
An Proben mit Plasma-HIV-1-RNA >1000 Kopien/ml wurden genotypische Resistenzbestimmungen durchgeführt. Bei Patienten, die Lamivudin als Lösung in Kombination mit anderen antiretroviralen Lösungen erhalten hatten, wurden mehr Resistenzfälle festgestellt als bei Patienten, die ähnliche Dosen in Tablettenformulierung erhielten. Dies steht im Einklang mit den bei diesen Patienten beobachteten niedrigeren Virussuppressionsraten.
Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 11'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'200 Expositionen während des 1. Trimesters, die 135 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 6'900 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 198 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.6, 3.7%) und bei 2.8% (2.4, 3.2%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2.7%. Das Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigt kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate.