Pharmakokinetik

Absorption
Lamivudin wird nach oraler Verabreichung gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85%. Nach oraler Verabreichung beträgt die mittlere Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ungefähr 1 Stunde. Bei therapeutischer Dosierung, d.h. 4 mg/kg Körpergewicht/Tag, aufgeteilt in eine Einzeldosis alle 12 Stunden, liegt Cmax zwischen 1 und 1.9 µg/ml.
Die Verabreichung von 2 Tabletten à 150 mg ist bezüglich AUC, Cmax und tmax bioäquivalent zu 1 Tablette à 300 mg.
Unterschiede in der Absorption sind beobachtet worden zwischen Erwachsenen und pädiatrischen Populationen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen/Kinder»).
Es ist keine Dosierungsanpassung notwendig, wenn Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten eingenommen wird, da sich die Bioverfügbarkeit (basierend auf der AUC) nicht ändert, obwohl eine Verzögerung von tmax und eine Verringerung von Cmax beobachtet werden konnten. Die Einnahme kann demnach nüchtern oder mit/nach dem Essen erfolgen.
Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit Flüssigkeit wird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen Wirkung auch nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem in-vitro Dissolutionsverhalten von Lamivudin Tabletten in Wasser und unter der Annahme, dass der Patient die zerkleinerten Tabletten zu 100% und umgehend einnimmt.
Bei Mehrfachdosierung wurde keine klinisch signifikante Akkumulation des Wirkstoffes festgestellt.
Distribution
Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1.3 l/kg beträgt.
Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung (16–36%) an das Hauptplasmaprotein Albumin.
Eine begrenzte Anzahl von Daten zeigt, dass Lamivudin liquorgängig ist und in der Zerebrospinalflüssigkeit nachgewiesen werden kann.
Der mittlere Quotient der Lamivudin-Konzentration zwischen Zerebrospinalflüssigkeit und Serum betrug 2–4 Stunden nach oraler Verabreichung ca. 0.12. Das exakte Ausmass des Übergangs in die Zerebrospinalflüssigkeit oder dessen Korrelation mit einer klinischen Wirkung ist nicht bekannt.
Metabolismus
Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle (5–10%). Lamivudin wird hauptsächlich in unveränderter Form renal ausgeschieden.
Elimination
Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0.32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%).
Die hepatische Metabolisierung beträgt weniger als 10%.
Die Plasmahalbwertszeit von Lamivudin nach oraler Verabreichung beträgt 18 bis 19 Stunden, und der aktive Anteil, das intrazelluläre Lamivudintriphosphat, hat eine verlängerte terminale Halbwertszeit in der Zelle (16 bis 19 Stunden). In einer Studie mit 60 gesunden erwachsenen Probanden erwies sich 1× täglich 300 mg Lamivudin im Steady-State bezüglich AUC24 h und Cmax als pharmakokinetisch äquivalent zu 2× täglich 150 mg Lamivudin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:
Die Lamivudin-Plasmakonzentration (AUC) ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer verminderten Clearance erhöht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1.6- bis 3.3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (siehe «Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen», siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Erfahrungen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die eingeschränkte Leberfunktion nicht signifikant verändert wird.
Kinder:
Die absolute Bioverfügbarkeit von Lamivudin (ca. 58-66%) ist bei Kindern unter 12 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen reduziert.
Die Verabreichung von Tabletten bei Kindern gleichzeitig gegeben mit anderen antiretroviralen Tabletten führte auch nach Gabe gleicher Dosen zu etwa 58% bzw. 55% höheren Plasma Lamivudin AUC∞- und Cmax-Werten als bei der oralen Lösung gleichzeitig gegeben mit anderen antiretroviralen oralen Lösungen. Kinder, die Lamivudin Tabletten gemäss dem empfohlenen Dosierungsregime erhalten, erreichen ebenfalls höhere Plasma Lamivudin Expositionen als Kinder, die mit der oralen Lösung behandelt werden, da mit der Tablettenformulierung höhere mg/kg Dosen verabreicht werden und die Tablettenformulierung eine höhere Bioverfügbarkeit aufweist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Pädiatrische Pharmakokinetik-Studien haben gezeigt, dass die 1× tägliche Verabreichung für die orale Lösung und die Tablettenformulierung im Vergleich zur 2× täglichen Verabreichung derselben Tagesdosis zu äquivalenten AUC0-24 Werten führt.
Für Kinder unter 3 Monaten liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor. Bei Neugeborenen im Alter von 1 Woche ist die Clearance nach oraler Applikation von Lamivudin im Vergleich zu älteren Kindern wahrscheinlich als Folge der noch unterentwickelten Nierenfunktion und der unterschiedlichen Resorption herabgesetzt. Um eine mit der Erwachsenenexposition vergleichbare Exposition zu erreichen, wird daher aus theoretischen Erwägungen für Neugeborene eine Dosis von 2× täglich 2 mg/kg empfohlen. Für Neugeborene, welche älter als eine Woche sind, stehen keine Daten zur Verfügung.
Ältere Patienten:
Es liegen keine Daten bei Patienten über 65 Jahren vor.
Schwangerschaft:
Die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Schwangeren ist mit der bei nicht schwangeren Erwachsenen vergleichbar. Beim Menschen war die Konzentration von Lamivudin im kindlichen Serum bei der Geburt ähnlich wie im mütterlichen Serum und im Nabelschnur-Serum zum Zeitpunkt der Entbindung, was auf eine passive transplazentare Passage des Lamivudin hinweist.