Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von TOBI Podhaler wurde bei 395 Patienten mit zystischer Fibrose beurteilt, die mindestens 1 Dosis von TOBI Podhaler erhalten hatten, davon 273 Patienten mit Behandlung während drei Zyklen (6 Monate). Jeder Zyklus umfasste 28 Tage mit Behandlung (112 mg zweimal täglich) und 28 Tage ohne Behandlung.
Die primäre Population der Arzneimittelsicherheit wurde im geplanten Verhältnis 3:2 randomisiert und bestand aus 308 Patienten unter Behandlung mit TOBI Podhaler und 209 Patienten mit TOBI (300 mg/5 ml Tobramycin-Verneblerlösung) in der EAGER-Studie, einer offenen Studie zum Vergleich von TOBI Podhaler mit TOBI während 3 Behandlungszyklen. Sowohl in der TOBI Podhaler- als auch der TOBI-Gruppe betrug die mittlere Dauer der Arzneimittel-Exposition in jedem Zyklus 28-29 Tage. Die supportive Sicherheitspopulation umfasste weitere 87 Patienten unter Behandlung mit TOBI Podhaler und 49 unter Placebo in der EVOLVE-Studie [5,20]; diese war im ersten Behandlungszyklus doppelblind, gefolgt von der Behandlung aller Patienten mit TOBI Podhaler in 2 weiteren Zyklen.
In der EAGER-Studie beobachtete man die häufigsten unerwünschten Arzneimittelreaktionen in der System-Organ-Klasse «Atemwege, Thorax und Mediastinum». Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelreaktionen (nach bevorzugter Bezeichnung) waren sowohl in der TOBI Podhaler- als auch der TOBI-Behandlungsgruppe Husten und pulmonale Störungen.
Während des Placebo-kontrollierten Zyklus der EVOLVE-Studie war die Inzidenz unerwünschter Arzneimittelreaktionen in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe insgesamt niedriger als in der Placebo-Gruppe, mit Ausnahme von pharyngo-laryngealem Schmerz, Dysphonie und Dysgeusie.
In der EVOLVE-Studie berichteten keine Patienten von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Hörbeschwerden. Bei zwei Patienten wurde bei geplanten Hörtests eine signifikant verminderte Hörfähigkeit festgestellt (definiert als 10–15 dB bei mindestens zwei aufeinander folgenden Frequenzen oder 20 dB oder mehr bei einer einzelnen Frequenz).
In der EAGER-Studie wurden Hörstörungen wie Tinnitus von ungefähr 2% der Patienten berichtet. In einer Untergruppe von Patienten in der EAGER-Studie mit einer Serie audiometrischer Tests zeigte sich an mindestens 1 Studientermin bei 25,6% der Patienten unter TOBI Podhaler und 15,6% derjenigen unter TOBI eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert (80% der Untergruppe hatten bei der Untersuchung des Hörvermögens einen normalen Ausgangswert). Die Mehrzahl derartiger Veränderungen war jedoch vorübergehend und hatte sich bis zum Ende der Studie normalisiert. Bei vier Patienten in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe kam es zu einer relevanten Abnahme des Hörvermögens, die bei drei Patienten vorübergehend war und in einem Fall persistierte. Eine signifikante Minderung des Hörvermögens trat bei weniger als 3% der Patienten in jeder der beiden Behandlungsgruppen auf. Anhand des Kriteriums einer einseitigen Hörminderung um 10 dB bei 3 aufeinanderfolgenden Frequenzen oder 15 dB bei 2 aufeinanderfolgenden Frequenzen oder 20 dB bei einer beliebigen Frequenz fand sich eine Ototoxizität bei 3 TOBI Podhaler- und 2 TOBI-Patienten, was dem Randomisierungsverhältnis entspricht.
Husten ist ein häufiges Symptom bei zystischer Fibrose und wurde von 42% der Patienten zu Beginn (Basislinie) der EAGER-Studie berichtet. In beiden klinischen Studien war Husten das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis. Bemerkenswerterweise war die Häufigkeit von Bronchospasmus in den TOBI Podhaler-, TOBI- und Placebo-Behandlungsgruppen ähnlich. In der EVOLVE-Studie trat Husten bei den Placebo-behandelten Patienten häufiger auf (26,5%) als mit TOBI Podhaler (13%), während in der EAGER-Studie ein grösserer Prozentsatz (48%) der Patienten mit TOBI Podhaler-Behandlung als derjenigen mit TOBI (31%) Husten berichtete. [5] 12 Patienten (4%) unter Behandlung mit TOBI Podhaler haben wegen Husten-Episoden die EAGER-Studie unterbrochen; bei fünf dieser Patienten war der Husten ein isoliertes unerwünschtes Ereignis, im Vergleich zu zwei Patienten (1%) in der TOBI-Behandlungsgruppe. Husten unter TOBI Podhaler war in jedem der drei Behandlungszyklen während der Behandlungsphase häufiger.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen in klinischen Studien
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den EAGER-Studien, siehe Tabelle 1, sind nach der MedDRA System-Organ-Klasse aufgeführt. Die Nennung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen in jeder System-Organ-Klasse erfolgt in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit mit den häufigsten unerwünschten Wirkungen zuerst, und nach der Datenbank. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung wird die Reihenfolge der unerwünschten Wirkungen von der absteigenden Häufigkeit bestimmt. Zusätzlich wird für jede unerwünschte Wirkung auch die Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention (CIOMS III) angegeben: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000) einschliesslich Einzelmeldungen.
Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei ≥2% der TOBI Podhaler-Patienten in der EAGER-Studie (TOBI Podhaler im Vergleich zu TOBI, offene Studie), Sicherheitspopulation aller randomisierten Patienten)

Ereignisse in allen Behandlungszyklen mit und ohne Therapie.
Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Placebo-kontrollierten Zyklus 1 der EVOLVE-Studie mit 46 TOBI Podhaler- und 49 Placebo-behandelten Patienten gehörten: pharyngo-laryngealer Schmerz (10,9% TOBI Podhaler und 0% Placebo, sehr häufig) und Dysphonie (4,3% TOBI Podhaler und 0% Placebo, häufig) in der System-Organ-Klasse (SOC) Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums und Dysgeusie (6,5% TOBI Podhaler und 2,0% Placebo, häufig) in der SOC Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts.
Unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen aus Spontanberichten und Fällen aus der Literatur (Häufigkeit nicht bekannt)
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen wurden Erfahrungen mit dem TOBI Podhaler nach Markteinführung mittels spontaner Fallberichte und Fällen aus der Literatur entnommen. Da diese Wirkungen aus einer Population von unbekannter Grösse berichtet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen. Diese wird daher als nicht bekannt klassifiziert.
Malaise (Unwohlsein), verfärbtes Sputum.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.