Pharmakokinetik

Absorption
Die maximale Plasmakonzentration nach wiederholter Verabreichung von 40 mg Esomeprazol als 30-minütige Infusion beträgt 7,5 μmol/l und die AUC 16,2 μmol/l × h. Nach wiederholter oraler Verabreichung von 40 mg Esomeprazol liegt Cmax bei 4,6 μmol/l und die AUC bei 12,6 μmol/l × h. Die Plasmakonzentrationen sind 2 bis 3 Stunden nach wiederholter i.v. resp. oraler Verabreichung ähnlich.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady state beträgt bei gesunden Probanden ungefähr 0,22 l/kg Körpergewicht. Esomeprazol ist zu 97% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom P450-System metabolisiert. Der grössere Teil von Esomeprazol wird über das polymorphe CYP2C19 abgebaut, welches für die Bildung der Hydroxy- und Desmethyl-Metaboliten verantwortlich ist. Der restliche Teil des Metabolismus ist abhängig vom spezifischen Isoenzym CYP3A4, welches für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist. Die Parameter widerspiegeln hauptsächlich die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionsfähigen CYP2C19 Enzym, den sogenannten schnellen Metabolisierern.
Elimination
Die totale Plasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einmaldosis und ca. 9 l/h nach wiederholter Anwendung. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ca. 1,3 h nach wiederholter, einmal täglicher intravenöser oder oraler Verabreichung von 40 mg Esomeprazol. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) nimmt nach wiederholter Verabreichung von Esomeprazol zu, wobei die Zunahme nach oraler Verabreichung grösser ist als nach i.v. Verabreichung. Diese Erhöhung ist dosisabhängig und resultiert nach wiederholter Verabreichung in einem nichtlinearen Dosis-AUC Verhältnis. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit ist auf einen verminderten First-Pass-Metabolisums (nur orale Verabreichung) und eine verminderte systemische Clearance (i.v. und orale Verabreichung) zurückzuführen, welche wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des CYP2C19 Enzyms durch Esomeprazol und/oder dessen Sulfonmetaboliten verursacht werden. Esomeprazol wird vollständig aus dem Plasma eliminiert, und führt bei normaler i.v. oder oraler Anwendung zu keiner Kumulation. Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekretion. Ca. 80% einer oral verabreichten Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten via Urin ausgeschieden, der Rest via Fäzes. Weniger als 1% der unveränderten Substanz werden im Urin gefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Genetische Polymorphismen
Ca. 3% der Bevölkerung besitzen ein nicht funktionsfähiges CYP2C19 Enzym und werden daher langsame Metabolisierer genannt. Bei dieser Patientengruppe wird der Metabolismus von Esomeprazol hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter, einmal täglicher oralen Verabreichung von 40 mg Esomeprazol war die durchschnittliche AUC bei den langsamen Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern um ca. 100% erhöht. Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren ca. 60% höher. Vergleichbare Unterschiede wurden bei der intravenösen Verabreichung von Esomeprazol festgestellt. Dieser Befund hat keine Konsequenz auf die Dosierung von Esomeprazol.
Ältere Patienten
Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Patienten (71-80 Jahre) nicht signifikant verändert.
Kinder und Jugendliche
In einer randomisierten, offenen, multinationalen Studie wurde die Pharmakokinetik von wiederholten Dosen Esomeprazol untersucht. Esomeprazol wurde jeweils einmal täglich als 3-minütige Injektion an insgesamt 50 pädiatrische Patienten zwischen 0 und 18 Jahren verabreicht.
Die nachstehende Tabelle zeigt die AUC-Werte für Esomeprazol bei Kindern zwischen 0 und 18 Jahren sowie die entsprechenden Werte für 40 mg i.v. Esomeprazol, verabreicht als 3-minütige Injektion einmal täglich, bei Erwachsenen.

* Ein Patient wurde definitionsgemäss der Altersgruppe zwischen 0 und 1 Monat zugeordnet, wenn sein korrigiertes Alter zwischen ≥32 und <44 vollendeten Wochen lag, wobei das korrigierte Alter der Summe aus Gestations- und postnatalem Alter entsprach. Ein Patient der Altersgruppe zwischen 1 und 11 Monaten wies ein korrigiertes Alter von >44 vollendeten Wochen auf.
Geschlecht
Nach einer einmaligen oralen Dosis von 40 mg Esomeprazol ist die durchschnittliche Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen ca. 30% höher als bei Männern. Nach mehrmaliger, einmal täglicher Anwendung wurden jedoch keine Unterschiede mehr beobachtet. Vergleichbare Unterschiede wurden bei der intravenösen Verabreichung von Esomeprazol festgestellt. Diese Befunde haben keine Konsequenzen auf die Dosierung von Esomeprazol.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit milder bis mässiger Leberinsuffizienz kann der Esomeprazol-Metabolismus beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist vermindert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, was eine Verdoppelung der AUC von Esomeprazol zur Folge hat. Deshalb sollte bei GERD Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz eine Maximaldosis von 20 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit blutenden Ulcera und schwerer Leberinsuffizienz gibt es keine Daten. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen bei einmal täglicher Verabreichung keine Tendenz zur Kumulation.
Nierenfunktionsstörungen
Es liegen keine Studien bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion vor. Da nur die Ausscheidung der Esomeprazolmetaboliten, nicht aber der unveränderten Substanz, über die Nieren erfolgt, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung des Esomeprazol-Metabolismus erwartet.