Zusammensetzung

Wirkstoffe
Micafungin als Natrium-Salz.
Hilfsstoffe
Lactose-Monohydrat, Zitronensäure (zur pH-Einstellung), Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung).
Gesamtnatriumgehalt pro 50 mg Durchstechflasche: max. 1 mg
Gesamtnatriumgehalt pro 100 mg Durchstechflasche: max. 2 mg

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mycamine soll nur angewendet werden, wenn andere systemische Antimykotika wie Azole oder andere Echinocandine nicht in Frage kommen.
Erwachsene und Jugendliche ≥16 Jahre
Behandlung der Candidämie
Mycamine wurde hauptsächlich bei Patienten mit Candidämie untersucht. Die Daten zu invasiven Erkrankungsformen (z.B. disseminierte Candidiasis, hepato-splenischer Befall) sind limitiert; bei Patienten mit Candida-Endokarditis, Candida-Meningitis oder Candida-Osteomyelitis wurde Micafungin nicht untersucht (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).
Behandlung der ösophagealen Candidiasis bei Patienten, bei welchen eine intravenöse Therapie indiziert ist
Mycamine wurde hauptsächlich bei Ösophagitiden durch Candida albicans untersucht. Die Anzahl an Fällen mit Nachweis anderer Species wie C. glabrata, C. krusei oder C. tropicalis war limitiert. Die Wirksamkeit bei therapierefraktären Fällen wurde nicht untersucht.
Kinder (einschliesslich Neugeborener) und Jugendliche < 16 Jahre
Behandlung der invasiven Candidiasis
Mycamine wurde hauptsächlich bei Patienten mit Candidämie untersucht, die Daten zu invasiven Erkrankungsformen (z.B. disseminierte Candidiasis, Candida-Endocarditis, hepato-splenischer Befall) sind limitiert (vgl. «Eigenschaften / Wirkungen»).
Die Erfahrungen mit Mycamine bei der Behandlung von Kindern unter 2 Jahren sind limitiert.
In dieser Altersgruppe sollte die Behandlung grundsätzlich unter Hinzuziehung eines Infektiologen erfolgen.
Eine Verordnung von Mycamine soll nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter besonderer Berücksichtigung des potentiellen Risikos für Lebertumoren erfolgen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Offizielle/nationale Leitlinien über die angemessene Anwendung von Antimykotika sind zu berücksichtigen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Mycamine ist von einem Arzt einzuleiten, der Erfahrung mit der Behandlung von Pilzinfektionen hat.
Zur Isolierung und Identifizierung der (des) Krankheitserreger(s) sind vor der Behandlung Pilzkulturen anzulegen und andere relevante Laboruntersuchungen durchzuführen (einschliesslich histopathologischer Untersuchungen).
Die Behandlung kann noch vor Bekanntwerden der Ergebnisse solcher Kulturen oder Untersuchungen begonnen werden. Wenn die Ergebnisse bekannt sind, ist die antimykotische Therapie jedoch entsprechend anzupassen.
Die Dosierung von Mycamine hängt vom Körpergewicht des Patienten ab (siehe folgende Tabellen):
Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren
Tabelle 1

Kinder ab 4 Monaten und Jugendliche <16 Jahre
Tabelle 2

Neugeborene und junge Säuglinge < 4 Monaten
Die Festlegung der Dosis in dieser Altersgruppe richtet sich nach der Schwere der Erkrankung und dem Reifezustand des Kindes.
Tabelle 3

Bei einer Dosis von 4mg/kg/Tag entspricht die Wirkstoff-Exposition bei Kindern <4 Monaten in etwa jener, die bei Erwachsenen mit invasiver Candidiasis unter einer Dosis von 100mg/Tag erreicht wird. Insbesondere unreife Neugeborene bzw. solche mit niedrigem Geburtsgewicht benötigen im allgemeinen höhere Dosen. Bei invasiven Erkrankungsformen mit Verdacht auf Organbeteiligung sollte die Dosis von 10mg/kg/Tag verabreicht werden (siehe auch «Eigenschaften / Wirkungen»).
Art der Anwendung
Nach Rekonstitution und Verdünnung soll die Lösung über eine Dauer von ca. 1 Stunde intravenös infundiert werden. Schnellere Infusionen können zu vermehrten histaminabhängigen Reaktionen führen.
Anleitung zur Rekonstitution siehe «Hinweise für die Herstellung der Infusionslösung».
Behandlungsdauer
Invasive Candidiasis
Candida-Infektionen sind mindestens 14 Tage lang zu behandeln. Nach zwei aufeinanderfolgenden negativen Blutkulturen und Abklingen der klinischen Symptomatik der Infektion sollte die antimykotische Therapie noch mindestens 1 Woche lang fortgesetzt werden.
Ösophageale Candidiasis
Die Behandlung der ösophagealen Candidiasis mit Mycamine sollte nach dem Abklingen der klinischen Symptomatik noch mindestens 1 Woche lang fortgesetzt werden.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht- bis mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Über die Anwendung von Mycamine bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Anwendung von Mycamine bei solchen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Echinocandinen oder einem der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Daten über eine Therapiedauer von mehr als 6 Wochen sind limitiert. Eine längere Behandlungsdauer wird daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung empfohlen.
Potentielle Hepatotoxizität
Nach einer Behandlungsperiode von ≥3 Monaten wurden bei Ratten präneoplastische Hepatozyten (FAH, Foci of altered hepatocytes) und hepatozelluläre Tumore beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Der vermutliche Schwellenwert für die Tumorentwicklung bei Ratten befand sich in etwa im Bereich der klinischen Exposition. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass dieser Befund von Relevanz für die therapeutische Anwendung ist. Während der Behandlung mit Micafungin muss die Leberfunktion sorgfältig kontrolliert werden. Frühzeitiges Absetzen von Mycamine wird empfohlen, wenn die Transaminasen signifikant und dauerhaft erhöht sind, um das Risiko einer adaptiven Regenerierung und einer eventuellen anschliessenden Bildung von Lebertumoren zu minimieren. Eine Behandlung mit Micafungin sollte auf Basis einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen, insbesondere bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder chronischen Lebererkrankungen, welche präneoplastische Prozesse darstellen, wie fortgeschrittene Leberfibrose, Zirrhose, Virushepatitis, Lebererkrankung bei Neugeborenen oder kongenitale Enzymdefekte, sowie bei Patienten, die eine Begleittherapie (insbesondere mit hepatotoxischen und/oder genotoxischen Eigenschaften) erhalten.
Unter Behandlung mit Micafungin wurden sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Pilzinfektionen Fälle einer klinisch relevanten Beeinträchtigung der Leberfunktion (Anstieg der Transaminasen und/oder des Gesamtbilirubins auf das über Dreifache der oberen Normgrenze) beobachtet. Insgesamt wiesen in den klinischen Studien 8.6% der Patienten unerwünschte Wirkungen an der Leber auf. Wenige Patienten (1,1 %, 0,4 % schwerwiegend) brachen die Behandlung aufgrund eines hepatischen Ereignisses ab. Bei einigen Patienten wurden schwerere Leberfunktionsstörungen, Hepatitis oder Leberversagen (einschliesslich Todesfälle) berichtet. Es wird empfohlen, die Leberfunktion engmaschig zu überwachen, insbesondere bei Säuglingen sowie bei Anwendung von Dosen > 4 mg/kg.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei der Anwendung von Micafungin kann es zu anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen bis hin zum Schock kommen. Im Rahmen klinischer Studien wurde über Symptome wie Hautausschlag und Schüttelfrost berichtet. Dabei handelte es sich in der Mehrzahl um Reaktionen leichten oder mässigen Schweregrades, die keine Einschränkung der Behandlung erforderlich machten.
Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen wie anaphylaktoide Reaktionen traten während der Behandlung mit Micafungin in 0,2 % (6/3028) auf. Unter diesen Umständen ist die Micafungin-Infusion abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
Hämolyse
Unter Micafungin wurde selten über eine Hämolyse berichtet, einschliesslich Fällen einer akuten intravasalen Hämolyse oder einer hämolytischen Anämie. Patienten, die während einer Behandlung mit Micafungin Hinweise auf eine Hämolyse entwickeln, sind engmaschig auf eine Verschlechterung dieses Zustandes hin zu überwachen. In solchen Fällen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Fortsetzung der Micafungin-Therapie zu prüfen.
Nierenfunktion
Micafungin kann eine Niereninsuffizienz bzw. abnormale Nierenfunktionswerte verursachen. Patienten sollten engmaschig hinsichtlich einer Verschlechterung der Nierenfunktion überwacht werden.
Pädiatrische Patienten
In den klinischen Studien war die Inzidenz einiger unerwünschter Wirkungen bei Kindern höher als bei Erwachsenen (z.B. Thrombopenie, Tachykardie, akutes Nierenversagen). Insbesondere zeigten Kinder < 1 Jahr etwa zweimal häufiger einen Anstieg von ALT, AST und AP als ältere Kinder. Hierbei sind allerdings die unterschiedlichen Grunderkrankungen im Vergleich zu Erwachsenen und älteren Kindern zu berücksichtigen.
Fertilität
In Tierstudien wurde eine testikuläre Toxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Micafungin kann möglicherweise die männliche Fertilität beim Menschen beeinträchtigen.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen angeborenen Galaktoseintoleranz dürfen dieses Medikament nicht erhalten.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Micafungin hat ein geringes Potenzial für Interaktionen mit Arzneimitteln, die über CYP3A-Enzyme metabolisiert werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Micafungin und Amphotericin B-Desoxycholat war mit einem 30%igen Anstieg der Amphotericin B-Desoxycholat-Exposition verbunden. Da dies klinisch relevant sein kann, sollte die gleichzeitige Anwendung nur erfolgen, wenn der Nutzen klar das Risiko überwiegt; dabei sollte engmaschig auf Zeichen einer Amphotericin B-Desoxycholat-Toxizität geachtet werden. Umgekehrt hatte Amphotericin B keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Micafungin.
Die Plasmaspiegel (AUC) von Itraconazol, Sirolimus und Nifedipin waren bei gleichzeitiger Behandlung mit Micafungin leicht erhöht (um 22 %, 21 % bzw. 18 %). Patienten, die eines dieser Arzneimittel zusammen mit Mycamine erhalten, sind daher auf eine toxische Wirkung von Sirolimus, Nifedipin oder Itraconazol zu überwachen. Bei Bedarf ist die Dosierung von Sirolimus, Nifedipin oder Itraconazol zu reduzieren.
In Interaktionsstudien an gesunden Probanden mit Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Rifampicin, Ciclosporin, Mycophenolatmofetil, Tacrolimus, Sirolimus und Prednisolon ergab sich kein Anhalt für Veränderungen der Pharmakokinetik von Micafungin.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Über die Anwendung von Micafungin bei schwangeren Patientinnen liegen keine klinischen Daten vor. In Tierstudien passierte Micafungin die Plazentabarriere und induzierte eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob für den Menschen ein potenzielles Risiko besteht.
Micafungin darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist unbedingt erforderlich.
Stillzeit
In Tierstudien wurde Micafungin in der Muttermilch nachgewiesen. Ob Micafungin auch in die menschliche Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. Frauen wird empfohlen, während einer Behandlung mit Micafungin nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es kann allerdings zu unerwünschten Reaktionen wie Schwindel oder Schläfrigkeit kommen, welche die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die Angaben zum Sicherheitsprofil von Mycamine basieren auf den Daten von 3028 erwachsenen Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Micafungin behandelt wurden: 2002 Patienten mit Candida-Infektionen (Candidämie, invasive Candidiasis und ösophageale Candidiasis), 375 Patienten mit invasiver Aspergillose (hauptsächlich behandlungsresistente Infektionen) und 651 Fälle einer Prophylaxe systemischer Pilzinfektionen.
Bei den im Rahmen klinischer Studien mit Micafungin behandelten Patienten handelt es sich um eine schwerstkranke Population, die eine Vielzahl anderer Arzneimittel einschliesslich antineoplastisch wirksamer Chemotherapeutika, hochwirksamer systemischer Immunsuppressiva und Breitbandantibiotika benötigte. Diese Patienten litten an verschiedensten, komplexen Grunderkrankungen wie malignen hämatologischen Erkrankungen und HIV-Infektionen, waren Transplantatempfänger und/oder befanden sich auf einer Intensivstation.
Insgesamt kam es bei 32,2 % der Patienten zu unerwünschten Wirkungen. Am häufigsten wurde über Übelkeit (2,8 %), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (2,7 %), Phlebitis (2,5 %, hauptsächlich bei HIV-infizierten Patienten mit peripheren Kathetern), Erbrechen (2,5 %) und erhöhte Aspartataminotransferase (2,3 %) berichtet.
Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen wird auch auf die Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» verwiesen.
Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem unter Verwendung der MedDRA-Terminologie aufgelistet (häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Leukopenie, Anämie, Neutropenie.
Gelegentlich: Eosinophilie, Thrombozytopenie, Panzytopenie.
Selten: Hämolyse, hämolytische Anämie.
Nicht bekannt: disseminierte intravasale Gerinnung.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer / anaphylaktoider Reaktionen).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypokaliämie, Hypomagnesiämie.
Gelegentlich: Anorexie, Hypocalciämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hypoalbuminämie, Hyperkaliämie.
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Ängstlichkeit, Verwirrtheit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (18%).
Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schwindel, Tremor, Geschmacksstörungen, Somnolenz.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, Bradykardie.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Flush, Hypertonie, Hypotonie.
Nicht bekannt: Schock.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (26%), Übelkeit (24%), Erbrechen (23%), Bauchschmerzen (10%).
Gelegentlich: Dyspepsie, Obstipation.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Transaminasenerhöhung, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Bilirubinerhöhung.
Gelegentlich: Erhöhung der γ-GT, Erhöhung der LDH, Ikterus, Cholestase, Hepatomegalie, Hepatitis, Leberversagen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Hautausschlag, Pruritus.
Gelegentlich: Erythem, Urtikaria.
Nicht bekannt: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Kreatininanstieg, Harnstoffanstieg, Verschlechterung einer Niereninsuffizienz.
Nicht bekannt: Nierenfunktionsstörungen, akutes Nierenversagen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Fieber, Schüttelfrost, Phlebitis.
Gelegentlich: Schmerzen an der Injektionsstelle, Entzündung im Infusionsbereich, Thrombose an der Injektionsstelle, Hyperhidrosis, periphere Ödeme.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit von Micafungin wurde an 479 Patienten im Alter von 3 Tagen bis 16 Jahren untersucht, darunter 244 Neugeborene und junge Säuglinge im Alter von <4Monaten. Insgesamt kam es bei 92% aller pädiatrischen Patienten sowie bei 71% der Säuglinge <4 Monate zu unerwünschten Wirkungen. Die Häufigkeit einiger unerwünschter Wirkungen war bei pädiatrischen Patienten höher als bei Erwachsenen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Thrombozytopenie (20%).
Häufig: erniedrigter Hämatokrit, Koagulopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: infusionsbedingte Reaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypernatriämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Krampfanfälle.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie.
Gelegentlich: supraventrikuläre Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Epistaxis, Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: aufgeblähter Bauch, Bauchschmerzen, Erbrechen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Hyperbilirubinämie, erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhte Alkalische Phosphatase, erhöhte Gamma-GT, Hepatomegalie, Cholestase.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria.
Gelegentlich: Dermatitis, papulöses Exanthem.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Harnstoffanstieg, akutes Nierenversagen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber (15 %).
Häufig: Ödeme, thrombotische und thrombophlebitische Reaktionen an der Infusionsstelle.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Erfahrungen mit einer Überdosierung von Micafungin liegen nicht vor. In klinischen Studien wurden erwachsene Patienten über mehrere Tage mit Dosen bis 8 mg/kg/Tag behandelt (maximale Gesamtdosis: 896 mg). Bei pädiatrischen Patienten (Neugeborenen und Säuglingen) wurden in (publizierten) klinischen Studien Dosen bis 15mg/kg/Tag appliziert. Das Sicherheitsprofil entsprach dabei jenem unter den empfohlenen Dosierungen.
Behandlung
Im Fall einer Überdosierung sind allgemeine supportive und symptomatische Massnahmen einzuleiten.
Micafungin ist in hohem Masse proteingebunden und nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J02AX05
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Micafungin bewirkt eine nicht-kompetitive Hemmung der Synthese von 1,3-β-D-Glucan, einem Grundbestandteil der Pilzzellwand, der in Säugetierzellen nicht vorkommt.
Micafungin entfaltet eine fungizide Wirkung gegen die meisten Candida-Spezies.
Resistenzmechanismen
Wie bei allen antimikrobiellen Wirkstoffen sind Fälle verminderter Empfindlichkeit und Resistenz bekannt, und eine Kreuzresistenz mit anderen Echinocandinen kann nicht ausgeschlossen werden. Eine verminderte Empfindlichkeit gegen Echinocandine wurde mit Mutationen im Fks1-Gen, das für die Hauptuntereinheit der Glucansynthase codiert, in Verbindung gebracht.
Die Prävalenz von Resistenzen kann für bestimmte Spezies regional und temporär unterschiedlich sein. Deshalb sollten - insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen - regionale Informationen über die Resistenzsituation berücksichtigt werden.
Breakpoints
Für die Klasse der Echinocandine stehen noch keine standardisierten Methoden zur Empfindlichkeitstestung zur Verfügung. Empfindlichkeitstestungen wurden in Anlehnung an die vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) herausgegebene Methode M27-A2 (für Candida-Spezies) vorgenommen.
Etablierte MHK-Breakpoints für Echinocandine gegenüber Candida-Species existieren bisher nicht. Die MHK-Werte für Micafungin sollten daher nicht für eine klinische Prognose herangezogen werden, da eine Korrelation zwischen den MHK-Werten und dem klinischen Behandlungsergebnis nicht etabliert und die klinische Relevanz der MHK's daher nicht bekannt ist.
Klinische Wirksamkeit
Candidämie und invasive Candidiasis
In einer randomisierten, multinationalen, doppelblinden Non-inferiority-Studie erhielten n=392 nicht antimykotisch vorbehandelte Patienten mit Candidämie und/oder invasiver Candidiasis entweder Micafungin (100 mg/Tag bzw. 2 mg/kg/Tag) oder liposomales Amphotericin B (3 mg/kg/Tag) über eine mediane Behandlungsdauer von 15 Tagen (4-42 Tage). Für Micafungin konnte Non-Inferiority gegenüber liposomalem Amphotericin B gezeigt werden.
Die Responserate lag insgesamt (d.h. sowohl komplette als auch partielle Response) unter Micafungin bei 89.6% (181/202), unter liposomalem Amphotericin B bei 89.5% (170/190). Bei den insgesamt 24 Patienten, welche zu Beginn der Behandlung eine Neutropenie aufwiesen, lag die Responserate unter Micafungin bei 75% (liposomales Amphotericin B: 80%).
Die Responseraten für Micafungin waren für Infektionen durch Candida albicans (n=102) und solche durch non albicans-Species (n=151) weitgehend vergleichbar (89.2% bzw. 88.1%). Für C. glabrata (n=23) war die Responserate mit 82.6% geringfügig niedriger als für die übrigen Species.
Ösophageale Candidiasis
In einer randomisierten Doppelblindstudie erhielten n=518 nicht antimykotisch vorbehandelte Patienten mit ösophagealer Candidiasis entweder Micafungin (150 mg/Tag) oder Fluconazol (200 mg/Tag) über eine mediane Behandlungsdauer von 14 Tagen. Am Behandlungsende wurde ein endoskopischer Schweregrad von 0 (endoskopische Heilung) bei 87,7 % (228/260) der Patienten in der Micafungin-Gruppe bzw. 88,0 % (227/258) in der Fluconazol-Gruppe beobachtet (95 % KI für Differenz: [-5,9 %, 5,3 %]). Non-Inferiority von Micafungin gegenüber Fluconazol konnte gezeigt werden.
Wirksamkeit bei invasiver Candidiasis in der pädiatrischen Population
Die Wirksamkeit von Micafungin bei Neugeborenen und jungen Säuglingen < 4 Monaten wurde in zwei klinischen Studien untersucht.
In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie erhielten n=30 Patienten mit invasiver Candidiasis und/oder Candidämie entweder Micafungin 10 mg/kg pro Tag oder konventionelles Amphotericin B-Desoxycholat (CAB) 1,0 mg/kg pro Tag für 1-42 Tage (mittlere Dauer 18,6 Tage) bzw. 6-42 Tage (im Mittel 15,5 Tage). Der Primärendpunkt, das pilzfreie Überleben eine Woche nach Therapieende, wurde unter Micafungin bei 60%, unter dem Komparator bei 70% der Patienten erreicht. Die Mortalität betrug 15% vs. 10%. In den weiteren Sekundärendpunkten (wie klinischem und mykologischem Ansprechen) waren die Befunde für Micafungin ähnlich jenen für CAB.
Die Wirksamkeit von Micafungin in dieser Altersgruppe wurde ausserdem an den gepoolten Daten zweier weiterer Studien untersucht, einer unkontrollierten, pharmakokinetischen Studie und einer unkontrollierten, pharmakokinetischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie. In diesen Studien erhielten insgesamt 39 Neugeborene und Säuglinge im Alter von <4 Monaten mindestens 8 mg/kg/Tag Micafungin über einen Behandlungszeitraum von 7 bis 26 Tagen. Von den 26 vollständig auswertbaren Patienten zeigten 19 (73%) ein mykologisches Ansprechen am Ende der Behandlung. Die Gesamtmortalität über einen Zeitraum von 30 Tagen ab Behandlungsbeginn betrug 8 %.
Alle genannten Studien wiesen jedoch keine ausreichende Power für eine statistische Analyse auf und können daher nur als exploratorisch gelten.
Die Wirksamkeit für die Behandlung einer invasiven Candidiasis mit Befall des ZNS (Candida-Meningoenzephalitis) ist nicht ausreichend erwiesen. Insbesondere ist die für die Behandlung dieser Manifestationsform erforderliche Dosis nicht bekannt, da nur äusserst limitierte klinische Daten vorliegen. In einem Tiermodell konnte eine Aktivität von Micafungin im Hirngewebe gezeigt werden, und in Einzelfällen wurde Micafungin im Liquor von pädiatrischen Patienten mit Verdacht auf Candida-Meningoenzephalitis nachgewiesen. Die limitierten klinischen Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten <4 Monate zur Therapie einer Candidiasis mit Meningoenzephalitis eine Dosis von 10mg/kg/Tag erforderlich ist, die Datenlage ist jedoch für konkrete Dosierungsempfehlungen nicht ausreichend. In publizierten Studien wurden Dosen bis 15mg/kg/Tag untersucht, ohne dass dabei zusätzliche Sicherheitssignale beobachtet worden wären.

Pharmakokinetik

Absorption
Micafungin ist für die intravenöse Anwendung bestimmt.
Innerhalb eines Dosisbereichs von 12,5 mg bis 200 mg bzw. 3 mg/kg bis 8 mg/kg ist die Pharmakokinetik linear.
Es gibt keine Hinweise auf eine systemische Akkumulation nach mehrmaliger Gabe. Das Steady-State wird im Allgemeinen innerhalb von 4 - 5 Tagen erreicht.
Distribution
Micafungin wird rasch im Gewebe verteilt.
Im Steady-State beträgt das Verteilungsvolumen (Vss) ca. 18 – 19 l.
Im Plasma wird Micafungin zu > 99 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.
Metabolismus
Im systemischen Kreislauf liegt die Substanz hauptsächlich als unverändertes Micafungin vor. Micafungin weist mehrere Metaboliten auf. Der Metabolit M-5 (Hydroxylierung an der Seitenkette) macht im Plasma 6,5 % der applizierten Dosis aus. Die Metaboliten M-1 (Katecholform) und M-2 (Methoxyform von M-1) können im Plasma nur in Spuren nachgewiesen werden. Die Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv.
Micafungin ist zwar in vitro ein CYP3A-Substrat, in vivo zählt die Hydroxylierung durch CYP3A jedoch nicht zu den Haupt-Stoffwechselwegen.
Elimination
Nach intravenöser Gabe kommt es zu einem biexponentiellen Absinken der Micafungin-Plasmakonzentrationen.
Die mittlere terminale Halbwertzeit beträgt ca. 10 - 17 Stunden und bleibt in einem Dosisbereich bis zu 8 mg/kg unverändert. Die Gesamtclearance war ebenfalls dosisunabhängig und betrug bei gesunden Probanden und erwachsenen Patienten 0,15 - 0,3 ml/min/kg.
Nach einmaliger intravenöser Gabe von 14C-Micafungin (25 mg) wurden bei gesunden Probanden innerhalb eines Zeitraums von 28 Tagen 11,6 % der Radioaktivität im Harn und 71,0 % im Stuhl nachgewiesen.
Besondere Patientengruppen
Pädiatrische Patienten
Die Clearance von Micafungin ist altersabhängig. Sie war in Studien bei Kindern (2 - 11 Jahre) um etwa 30% höher als bei Jugendlichen (12 - 17 Jahre), mit der Folge entsprechend niedrigerer Plasmakonzentration bei Kindern. Die bei Jugendlichen gefundenen Werte waren dabei jenen bei Erwachsenen vergleichbar.
Die mittlere, gewichts-adjustierte Clearance bei Kindern <4 Monate war ungefähr 2,6mal höher als bei Jugendlichen (12-16 Jahre) und 2,3mal höher als bei Erwachsenen.
Ältere Patienten
Bei einmaliger Verabreichung von 50 mg in Form einer einstündigen Infusion war die Pharmakokinetik von Micafungin bei älteren Patienten (66 - 78 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren (20 - 24 Jahre).
Patienten mit Leberinsuffizienz
In einer Studie an Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) (n=8) unterschied sich die Pharmakokinetik von Micafungin nicht signifikant von jener bei gesunden Probanden (n=8).
In einer Studie an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score 10-12) (n=8) wurden im Vergleich zu gesunden Freiwilligen (n=8) niedrigere Micafungin-Konzentrationen und höhere Konzentrationen des Hydroxid-Metaboliten (M-5) gesehen. Diese Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosierungsempfehlung für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz zu erlauben.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Eine schwere Niereninsuffizienz (Glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 30 ml/min/1.73m2) hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Micafungin.
Geschlecht/ethnische Zugehörigkeit
Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit (Kaukasier, Schwarze, Orientalen) hatten keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Micafungin. Aufgrund dieser Merkmale ist keine Anpassung der Micafungindosis erforderlich.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität
Toxische Effekte von Micafungin nach wiederholter intravenöser Dosierung bei Ratten und/oder Hunden zeigten sich in Leber, Harnwegen, Erythrozyten und den männlichen Reproduktionsorganen. Die Expositionen, bei denen diese Wirkungen nicht auftraten (NOAEL), lagen im Bereich der klinischen Exposition oder darunter. Somit muss mit dem Auftreten dieser unerwünschten Reaktionen auch bei der klinischen Anwendung von Micafungin beim Menschen gerechnet werden.
Mutagenität und Kanzerogenität
Micafungin zeigte in Standarduntersuchungen zur Genotoxizität, einschliesslich einer in vitro-Studie zur ausserplanmässigen DNA-Synthese (UDS-Test) an Hepatozyten der Ratte, weder eine in vitro noch in vivo Mutagenität oder Klastogenität.
In Studien mit wiederholter Gabe von Micafungin (≥13 Wochen) an Ratten entwickelten sich zeit- und dosisabhängig präneoplastische Hepatozyten (FAH), welche bei weiblichen Tieren häufiger waren. Die beobachteten FAH schienen bis 13 Wochen nach Absetzen von Micafungin nicht reversibel zu sein.
Standard-Karzinogenizitätsstudien wurden mit Micafungin nicht durchgeführt. Die Entwicklung von FAH wurde jedoch in zwei Studien an weiblichen Ratten untersucht, die Micafungin (20 oder 32 mg/kg/Tag) über eine Behandlungsdauer von 3 bzw. 6 Monaten erhielten, mit einem Nachbeobachtungszeitraum von 20 bzw. 18 Monaten nach dem Absetzen von Micafungin. Unter beiden Dosierungen wurden nach 6-monatiger Behandlung signifikant häufiger FAH beobachtet (im Vergleich zur Kontrollgruppe). Beide Studien zeigten ausserdem eine erhöhte Inzidenz hepatozellulärer Tumore zum Zeitpunkt von 20 (32 mg/kg/Tag) und 18 (beide Dosierungen) Monaten nach Behandlungsende. Es wird geschätzt, dass der Schwellenwert für die Tumorentwicklung unterhalb von 20 mg/kg/Tag liegt. Die systemische Exposition beim angenommenen Schwellenwert für die Tumorentwicklung bei Ratten (d.h. die Dosis, bei der keine FAH und Lebertumore nachgewiesen wurden) lag im Bereich der klinischen Exposition.
Die Relevanz dieser Befunde für die therapeutische Anwendung von Micafungin beim Menschen ist nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität und Entwicklung wurde ein verringertes Geburtsgewicht der Jungtiere beobachtet. Bei Gabe von 32 mg/kg/Tag abortierte ein Kaninchen. In männlichen Ratten, die über neun Wochen intravenös behandelt wurden, zeigten sich eine Vakuolisierung der Epithelzellen des Nebenhodengangs, ein erhöhtes Nebenhodengewicht und eine Verringerung der Spermienzahl (um 15 %). Diese Veränderungen traten allerdings bei Studien mit einer Dauer von 13 bzw. 26 Wochen nicht auf. Beim erwachsenen Hund kam es nach einer verlängerten Behandlung über 39 Wochen, jedoch nicht nach einer 13-wöchigen Behandlung, zu einer Atrophie der Hodenkanälchen mit Vakuolisierung des Keimepithels und einer Verringerung der Spermienzahl in den Nebenhoden. Bei heranwachsenden Hunden wurden am Ende einer 39-wöchigen Behandlung keine dosisabhängigen Läsionen von Hoden und Nebenhoden beobachtet. Allerdings zeigte sich nach einer 13-wöchigen behandlungsfreien Periode eine dosisabhängige Zunahme dieser Läsionen. Keine Störung der männlichen oder weiblichen Fertilität wurde in der Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten beobachtet.
Jungtiere
Es zeigten sich keine wesentlichen Unterschiede zwischen neugeborenen/juvenilen und erwachsenen Tieren hinsichtlich der Expositionsniveaus von Micafungin. Die toxikologische Suszeptibilität gegenüber Micafungin wurde bei neugeborenen/juvenilen und erwachsenen Ratten nach einer 4-wöchigen Behandlungsdauer mit Micafungin als ähnlich beurteilt. In einer 13-wöchigen Vergleichsstudie mit wiederholter Dosisgabe an juvenile und erwachsene Ratten ergab sich kein signifikanter Unterschied in der Anzahl der FAH, und in keiner Behandlungsgruppe wurden durch Micafungin-Behandlung verursachte Tumoren beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit ihnen infundiert werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Rekonstituiertes Konzentrat in der Durchstechflasche
Bei Rekonstitution mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose-Lösung 50 mg/ml (5 %) zur Infusion wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität bei 25°C bis zu 48 Stunden nachgewiesen.
Verdünnte Infusionslösung
Bei Verdünnung mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose-Lösung 50 mg/ml (5 %) zur Infusion wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität bei 25°C unter Lichtschutz über 96 Stunden nachgewiesen.
Mycamine enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sind rekonstituierte und verdünnte Lösungen sofort anzuwenden. Die Lösung darf normalerweise höchstens 24 Stunden bei 2 - 8°C aufbewahrt werden, sofern die Rekonstitution und die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden haben.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Ausser mit den nachfolgend genannten Arzneimitteln darf Mycamine nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit ihnen als Infusion verabreicht werden.
Mycamine wird unter aseptischen Bedingungen bei Raumtemperatur wie folgt rekonstituiert und verdünnt:
Rekonstitution
1.Kunststoffkappe von der Durchstechflasche entfernen und Stopfen mit Alkohol desinfizieren.
2.5 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) zur Infusion oder Glucose-Lösung 50 mg/ml (5 %) zur Infusion (aus einer 100-ml-Infusionsflasche oder einem 100-ml-Infusionsbeutel) langsam und unter aseptischen Bedingungen entlang der Innenwand der Durchstechflasche injizieren. Schaumbildung kann nicht vermieden werden, sollte aber unbedingt auf ein Mindestmass beschränkt werden. Um die benötigte Dosis (in mg) zu erreichen, ist der Inhalt einer ausreichenden Zahl von Mycamine Durchstechflaschen zu rekonstituieren (siehe nachstehende Tabelle).
3.Durchstechflasche leicht drehen, NICHT SCHÜTTELN. Das Pulver wird vollständig gelöst. Das Konzentrat ist sofort zu verwenden. Die Durchstechflaschen sind zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchtes rekonstituiertes Konzentrat ist daher unverzüglich zu entsorgen.
Verdünnung und Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung
Das rekonstituierte Mycamine-Konzentrat muss vor der Infusion weiter verdünnt werden. Die verdünnte Infusionslösung sollte sofort verwendet werden.
Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 4 Monaten
Aus jeder Durchstechflasche wird das gesamte rekonstituierte Konzentrat entnommen und in die Infusionsflasche/den Infusionsbeutel, der/dem das Lösungsmittel entnommen wurde, zurückgeführt. Die verdünnte Infusionslösung ist sofort zu verwenden (siehe auch «Haltbarkeit und Lagerungshinweise»).
Zum Dispergieren der verdünnten Lösung wird die Infusionsflasche/der Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf gestellt. Zur Vermeidung von Schaumbildung darf sie/er NICHT geschüttelt werden. Trübe oder ausgefällte Lösungen dürfen nicht verwendet werden.
Zum Schutz gegen Lichteinwirkung muss die Infusionsflasche/der Infusionsbeutel mit der verdünnten Infusionslösung in einen verschliessbaren, lichtundurchlässigen Beutel gestellt werden.
Tabelle 4

Nach Rekonstitution und Verdünnung soll die Lösung über ca. 1 Stunde intravenös infundiert werden.
Neugeborene und junge Säuglinge < 4 Monate
In dieser Altersgruppe kann ein geringeres Infusionsvolumen verwendet werden. Dabei sollte die Endkonzentration der verdünnten Lösung zwischen 0.5mg/ml und 4mg/ml liegen, d.h. das benötigte Volumen der zur Verdünnung verwendeten Lösung (0.9%ige NaCl-Lösung oder 5%ige Glucoselösung) ist, basierend auf den Dosierungsempfehlungen in Tab. 4, jeweils individuell zu berechnen. Ansonsten ist das Vorgehen wie bei Erwachsenen (siehe oben).
Konzentrationen über 1,5 mg/ml sollten über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden, um das Risiko von Infusionsreaktionen zu reduzieren.
Nach Rekonstitution und Verdünnung soll die Lösung über ca. 1 Stunde intravenös infundiert werden.
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

60'724 (Swissmedic)

Packungen

MYCAMINE 50 mg:
1 Durchstechflasche mit 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. [A]
MYCAMINE 100 mg:
1 Durchstechflasche mit 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. [A]

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

Stand der Information

Oktober 2021.