Präklinische Daten

Chronische Toxizität
Toxische Effekte von Micafungin nach wiederholter intravenöser Dosierung bei Ratten und/oder Hunden zeigten sich in Leber, Harnwegen, Erythrozyten und den männlichen Reproduktionsorganen. Die Expositionen, bei denen diese Wirkungen nicht auftraten (NOAEL), lagen im Bereich der klinischen Exposition oder darunter. Somit muss mit dem Auftreten dieser unerwünschten Reaktionen auch bei der klinischen Anwendung von Micafungin beim Menschen gerechnet werden.
Mutagenität und Kanzerogenität
Micafungin zeigte in Standarduntersuchungen zur Genotoxizität, einschliesslich einer in vitro-Studie zur ausserplanmässigen DNA-Synthese (UDS-Test) an Hepatozyten der Ratte, weder eine in vitro noch in vivo Mutagenität oder Klastogenität.
In Studien mit wiederholter Gabe von Micafungin (≥13 Wochen) an Ratten entwickelten sich zeit- und dosisabhängig präneoplastische Hepatozyten (FAH), welche bei weiblichen Tieren häufiger waren. Die beobachteten FAH schienen bis 13 Wochen nach Absetzen von Micafungin nicht reversibel zu sein.
Standard-Karzinogenizitätsstudien wurden mit Micafungin nicht durchgeführt. Die Entwicklung von FAH wurde jedoch in zwei Studien an weiblichen Ratten untersucht, die Micafungin (20 oder 32 mg/kg/Tag) über eine Behandlungsdauer von 3 bzw. 6 Monaten erhielten, mit einem Nachbeobachtungszeitraum von 20 bzw. 18 Monaten nach dem Absetzen von Micafungin. Unter beiden Dosierungen wurden nach 6-monatiger Behandlung signifikant häufiger FAH beobachtet (im Vergleich zur Kontrollgruppe). Beide Studien zeigten ausserdem eine erhöhte Inzidenz hepatozellulärer Tumore zum Zeitpunkt von 20 (32 mg/kg/Tag) und 18 (beide Dosierungen) Monaten nach Behandlungsende. Es wird geschätzt, dass der Schwellenwert für die Tumorentwicklung unterhalb von 20 mg/kg/Tag liegt. Die systemische Exposition beim angenommenen Schwellenwert für die Tumorentwicklung bei Ratten (d.h. die Dosis, bei der keine FAH und Lebertumore nachgewiesen wurden) lag im Bereich der klinischen Exposition.
Die Relevanz dieser Befunde für die therapeutische Anwendung von Micafungin beim Menschen ist nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität und Entwicklung wurde ein verringertes Geburtsgewicht der Jungtiere beobachtet. Bei Gabe von 32 mg/kg/Tag abortierte ein Kaninchen. In männlichen Ratten, die über neun Wochen intravenös behandelt wurden, zeigten sich eine Vakuolisierung der Epithelzellen des Nebenhodengangs, ein erhöhtes Nebenhodengewicht und eine Verringerung der Spermienzahl (um 15 %). Diese Veränderungen traten allerdings bei Studien mit einer Dauer von 13 bzw. 26 Wochen nicht auf. Beim erwachsenen Hund kam es nach einer verlängerten Behandlung über 39 Wochen, jedoch nicht nach einer 13-wöchigen Behandlung, zu einer Atrophie der Hodenkanälchen mit Vakuolisierung des Keimepithels und einer Verringerung der Spermienzahl in den Nebenhoden. Bei heranwachsenden Hunden wurden am Ende einer 39-wöchigen Behandlung keine dosisabhängigen Läsionen von Hoden und Nebenhoden beobachtet. Allerdings zeigte sich nach einer 13-wöchigen behandlungsfreien Periode eine dosisabhängige Zunahme dieser Läsionen. Keine Störung der männlichen oder weiblichen Fertilität wurde in der Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten beobachtet.
Jungtiere
Es zeigten sich keine wesentlichen Unterschiede zwischen neugeborenen/juvenilen und erwachsenen Tieren hinsichtlich der Expositionsniveaus von Micafungin. Die toxikologische Suszeptibilität gegenüber Micafungin wurde bei neugeborenen/juvenilen und erwachsenen Ratten nach einer 4-wöchigen Behandlungsdauer mit Micafungin als ähnlich beurteilt. In einer 13-wöchigen Vergleichsstudie mit wiederholter Dosisgabe an juvenile und erwachsene Ratten ergab sich kein signifikanter Unterschied in der Anzahl der FAH, und in keiner Behandlungsgruppe wurden durch Micafungin-Behandlung verursachte Tumoren beobachtet.