AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Remifentanilum ut Remifentanili hydrochloridum.
Hilfsstoffe: Glycinum, pro vitro.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Stechampullen zu 1 mg, 2 mg und 5 mg lyophilisierte Trockensubstanz.
Durch vorschriftsgemässe Rekonstitution (vgl. «Dosierung/Anwendung») entstehen klare, farblose Lösungen, welche 1 mg Remifentanil (als Remifentanil-HCl) pro ml enthalten.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Narkose während chirurgischen Eingriffen, einschliesslich Herzchirurgie, und – unter enger Überwachung – Fortsetzung der ­Analgesie in der unmittelbar postoperativen Periode während des Übergangs zu länger wirkenden Analgetika.
Aufrechterhaltung der Narkose bei Kindern von 1 bis 12 Jahren.
Analgesie und Sedierung bei mechanisch beatmeten Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz auf Intensiv­pflegestationen bis max. 72 h.

Dosierung/Anwendung

Remifentanil Orion sollte nur dann angewendet werden, wenn alle nötigen Einrichtungen zur Überwachung und Unterstützung von Atemfunktion und kardiovaskulären Funktionen vorhanden sind, und nur von Personen verabreicht werden, die in der Anwendung von Anästhetika und in der Erkennung und Behandlung von zu erwartenden unerwünschten Wirkungen stark wirksamer Opioide, einschliesslich der respiratorischen und kardiovaskulären Reanimation, speziell geschult sind. Diese Ausbildung muss auch das Freimachen und -halten durchgängiger Atemwege und die künstliche Beatmung umfassen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Remifentanil Orion sollte nicht als alleiniges Arzneimittel in der Allgemeinanästhesie angewendet werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Remifentanil Orion ist nur zur intravenösen Verabreichung bestimmt und darf nicht als epidurale oder intrathekale Injektion gegeben werden (vgl. «Kontraindikationen»).
Remifentanil Orion kann auch in Form einer zielwertkontrollierten Infusion ( target-controlled infusion , TCI) unter Anwendung eines zugelassenen Infusionsgeräts und Eingliederung des Minto-Pharmakokinetikmodells mit Kovariablen für Alter und fettfreie Körpermasse ( lean body mass , LBM) verabreicht werden (Anesthesiology 1997; 86: 10–23/24–33). Die Anwender sollten die Grundlagen von Pharmakokinetik-Modellen verstehen und Erfahrung haben mit «Target-Controlled»-Infusionsgeräten (zur Verabreichung bei morbid-adipösen Patienten siehe Subrubrik «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Für den Beginn der TCI geht das pharmakokinetische Modell von der Annahme aus, dass der Patient eine initiale Remifentanil-Konzentration gleich Null hat. Daher sollte bei Patienten, die in den 15 Minuten vor diesem Zeitpunkt Remifentanil erhalten haben, sei es mittels TCI oder manuell-kontrollierter Infusion, eine niedrigere initiale Zielkonzentration gewählt und entsprechend der Antwort des Patienten titriert werden.

Anwendung
Remifentanil Orion wird zur intravenösen Anwendung vorbereitet, indem eine Stammlösung mit einer Remifentanil-Konzentration von 1 mg/ml (entspricht 1000 µg/ml) hergestellt wird.
Nach Rekonstitution von:
Remifentanil Orion Stechampulle zu 1 mg mit 1 ml Lösungsmittel*,
Remifentanil Orion Stechampulle zu 2 mg mit 2 ml Lösungsmittel*,
Remifentanil Orion Stechampulle zu 5 mg mit 5 ml Lösungsmittel*,
enthält jede Stechampulle 1 mg Remifentanil pro ml.
* Die Rekonstitution von Remifentanil Orion Stechampulle und die Verdünnung der Stammlösung (1 mg/ml bzw. 1000 µg/ml) erfolgt mit folgenden Infusionslösungen:
Aqua ad iniect.
Dextrose 5%.
Dextrose 5% und NaCl 0,9%.
NaCl 0,9%.
NaCl 0,45%.
Zur manuell-kontrollierten Infusion kann Remifentanil Orion zu Konzentrationen zwischen 20 und 250 µg/ml verdünnt werden (die empfohlene Verdünnung beträgt 50 µg/ml bei Erwachsenen und 20 bis 25 µg/ml bei Pädiatriepatienten ab einem Alter von einem Jahr).
Zur TCI bei Erwachsenen wird eine Remifentanil-Verdünnung von 20 bis 50 µg/ml empfohlen.

Dosierung
Die Dosierung von Remifentanil muss je nach Ansprechen des Patienten individuell angepasst werden.
Es ist nicht empfohlen, Remifentanil als alleiniges Arzneimittel in der Allgemeinanästhesie anzuwenden.

Dosierungsrichtlinien für Erwachsene

Indikation         Remifentanil     Kontinuierliche 
                   Bolus-Infusion   Remifentanil-   
                                    Infusion        
                                    Anfangs- Bereich
                                    rate            
                   (µg/kg)          (µg/kg/  (µg/kg/
                                    min)     min)   
----------------------------------------------------
Narkoseeinleitung  1 (innerhalb     0,5–1           
bei beatmeten      von mindestens                   
Patienten          30 s)                            
----------------------------------------------------
Aufrechterhaltung                                   
der Narkose bei                                     
beatmeten                                           
Patienten                                           
– Stickoxidul      0,5–1            0,4      0,1–2  
  (66%)                                             
– Isofluran        0,5–1            0,25     0,05–2 
  (Anfangsdosis                                     
  0,5 MAC)                                          
– Propofol         0,5–1            0,25     0,05–2 
  (Anfangsdosis                                     
  100 µg/kg/min)                                    
----------------------------------------------------
Anästhesie bei     nicht empfohlen  0,04     0,025– 
spontan atmenden                             0,1    
anästhesierten                                      
Patienten mit                                       
Atemwegshilfe                                       
(z.B. Anästhesie                                    
mit Larynxmaske)                                    
----------------------------------------------------
Fortsetzung der    nicht empfohlen  0,1      0,025– 
Analgesie in der                             0,2    
unmittelbar                                         
postop. Periode                                     

Einleitung der Narkose
Zur Narkoseeinleitung sollte Remifentanil Orion zusammen mit einem Hypnotikum wie Propofol, Thiopental oder Isofluran verabreicht werden. Remifentanil Orion kann mit einer Infusionsrate von 0,5–1 µg/kg/min mit oder ohne initiale Bolus-Infusion (1 µg/kg über einen Zeitraum von nicht weniger als 30 Sekunden) appliziert werden. Wenn die endotracheale Intubation später als 8–10 Minuten nach Beginn der Infusion erfolgen soll, ist keine Bolus-Infusion erforderlich.

Aufrechterhaltung der Narkose
Nach der endotrachealen Intubation soll die Infusionsrate von Remifentanil entsprechend dem in der Tabelle aufgeführten Narkoseverfahren reduziert werden. Aufgrund des raschen Wirkungseintrittes und der kurzen Wirkungsdauer von Remifentanil kann die Infusionsrate während der Narkose alle 2–5 Minuten um 25–100% nach oben bzw. um 25–50% nach unten angepasst werden, um die gewünschte Aktivität am µ-Opioid-Rezeptor zu erzielen. Als Gegenreaktion auf eine sich abflachende Narkose kann alle 2–5 Minuten eine zusätzliche Bolus-Infusion verabreicht werden.

Anästhesie bei spontan atmenden anästhesierten Patienten mit Atemwegshilfe (z.B. Anästhesie mit Larynxmaske)
Bei spontan atmenden anästhesierten Patienten mit Atemwegshilfe kann es zu Atemdepression kommen. Bei der Anpassung der Dosierung auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten ist daher grosse Vorsicht angezeigt und die Atmung muss eventuell unterstützt werden. Die empfohlene anfängliche Infusionsrate für die unterstützende Analgesie bei spontan atmenden anästhesierten Patienten beträgt 0,04 µg/kg/min, titriert nach Wirkung. Untersucht wurden Infusionsraten zwischen 0,025 und 0,1 µg/kg/min. Bolusinjektionen werden für spontan atmende anästhesierte Patienten nicht empfohlen.

Fortsetzung der Analgesie in der unmittelbar postoperativen Periode
Falls am Ende des chirurgischen Eingriffes nicht bereits eine länger wirksame Analgesie effektiv ist, kann es nötig sein, Remifentanil Orion in der unmittelbar postoperativen Periode zur Aufrechterhaltung der Analgesie unter sorgfältiger Überwachung fortzusetzen, bis der Wechsel vollzogen und die länger wirksame Analgesie ihren maximalen Effekt erreicht hat.
Wenn Remifentanil Orion in der unmittelbar postoperativen Periode als i.v. Analgetikum bei spontan atmenden Patienten eingesetzt wird, sollte es anfangs als kontinuierliche Infusion mit einer Dosisrate von 0,1 µg/kg/min appliziert werden.
Die Infusionsrate kann alle 5 Minuten in Stufen von maximal 0,025 µg/kg/min angepasst werden, um das Ausmass der Analgesie gegen den Grad der Atemdepression auszubalancieren.
Die Anwendung von Bolus-Infusionen zur Schmerzbehandlung in der postoperativen Phase wird nicht empfohlen.
Remifentanil Orion sollte zur unmittelbar postoperativen Schmerzbehandlung nur dann angewendet werden, wenn alle nötigen Einrichtungen zur Überwachung und Unterstützung von Atemfunktion und kardiovaskulären Funktionen vorhanden sind und unter enger Überwachung durch Personen, die in der Erkennung und Behandlung von respiratorischen Effekten stark wirksamer Opioide speziell geschult sind.

Richtlinien zum Absetzen von Remifentanil Orion
Aufgrund der kurzen Wirkungsdauer von Remifentanil ist innerhalb von 5–10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Wirkung mehr vorhanden. Daher sollten bei chirurgischen Eingriffen, bei denen üblicherweise postoperative Schmerzen zu erwarten sind, vor oder unmittelbar nach dem Absetzen von Remifentanil Orion andere Analgetika verabreicht werden. Dabei muss genügend Zeit eingeräumt werden, damit die länger wirksamen Analgetika ihre volle Wirksamkeit erreichen. Die Wahl des Analgetikums sollte dabei dem chirurgischen Eingriff sowie dem Ausmass der notwendigen Nachsorge des Patienten angepasst werden.

Begleitmedikation
Remifentanil verringert die für die Anästhesie benötigten Mengen bzw. Dosen an Inhalationsanästhetika, Hypnotika und Benzodiazepinen (vgl. «Interaktionen»).
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Remifentanil können die Dosen von Isofluran, Thiopental, Propofol und Temazepam bis zu 75% reduziert werden.

Verabreichung mittels zielwertkontrollierter Infusion (TCI)
Bei der Einleitung und Aufrechterhaltung einer Narkose bei beatmeten Erwachsenen sollte Remifentanil Orion in der TCI-Anwendung gemeinsam mit einem intravenösen oder zu inhalierenden Hypnotikum verabreicht werden (siehe Tabelle in Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In Begleitung dieser Wirkstoffe kann eine zur Einleitung der Narkose und zu Operationszwecken ausreichende Analgesie im Allgemeinen mit Remifentanil-Zielkonzentrationen im Blut im Bereich von 3 bis 8 ng/ml erreicht werden. Die Remifentanil-Gabe sollte entsprechend der individuellen Antwort des Patienten eingestellt werden. Bei besonders stark stimulierenden operativen Verfahren können Zielkonzentrationen im Blut von bis zu 15 ng/ml notwendig sein.

Angaben der Blutkonzentrationen von Remifentanil bei zielwertkontrollierter Infusion (TCI), abgeleitet von verschiedenen äquivalenten manuell-kontrollierten Infusionsraten im Fliessgleichgewicht

Infusionsrate Remifentanil     Blutkonzentration    
(µg/kg/min)                    Remifentanil (ng/ml)*
----------------------------------------------------
0,05                           1,3                  
0,10                           2,6                  
0,25                           6,3                  
0,40                           10,4                 
0,50                           12,6                 
1,0                            25,2                 
2,0                            50,5                 

Richtlinien zum Absetzen von Remifentanil Orion
Am Ende des chirurgischen Eingriffs, wenn die TCI-Infusion beendet oder die Zielkonzentration verringert wurde, ist zu erwarten, dass die Spontanatmung bei berechneten Remifentanilkonzentrationen im Bereich von 1 bis 2 ng/ml wieder einsetzt. Wie bei der manuell-kontrollierten Infusion sollte auch in diesem Fall vor dem Ende des Eingriffs mit länger wirkenden Analgetika für eine postoperative Analgesie gesorgt werden (siehe Richtlinien zum Absetzen von Remifentanil Orion bei Verabreichung mittels manuell-kontrollierter Infusion unter «Dosierung/Anwendung»).

Fortsetzung der Analgesie in der unmittelbar postoperativen Periode
Aufgrund der unzureichenden Datenlage können keine Empfehlungen für die Anwendung der TCI zur postoperativen Analgesie gegeben werden.

Pädiatrische Patienten (1–12 Jahre)
Es liegen zu wenig Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung abzugeben. Über die Remifentanil Orion-TCI bei Pädiatriepatienten liegen keine Studien vor. Remifentanil Orion soll daher bei Kindern nicht mittels TCI verabreicht werden.

Aufrechterhaltung der Narkose

Begleitendes         Remifentanil  Kontinuierliche  
Anästhetikum         Bolus-        Remifentanil-    
                     Infusion      Infusion         
                                   Anfangs- Typische
                                   rate     Erhal-  
                                            tungs-  
                                            raten   
                     (µg/kg)       (µg/kg/  (µg/kg/ 
                                   min)     min)    
----------------------------------------------------
Stickoxidul (70%)    1             0,4      0,4–3   
Halothan (Anfangs-   1             0,25     0,05–1,3
dosis 0,3 MAC)                                      
Sevofluran (Anfangs- 1             0,25     0,05–0,9
dosis 0,3 MAC)                                      
Isofluran (Anfangs-  1             0,25     0,06–0,9
dosis 0,5 MAC)                                      

Begleitmedikation
In den empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil die Menge der zur Aufrechterhaltung der Narkose erforderlichen Hypnotika signifikant. Um eine zu grosse Narkosetiefe zu vermeiden, sollten daher Isofluran, Halothan und Sevofluran wie empfohlen dosiert werden.
Es liegen keine Daten vor betreffend Dosierungsempfehlung für die gleichzeitige Verabreichung von anderen Hypnotika mit Remifentanil (vgl. «Erwachsene – Begleitmedikation»).

Richtlinien zum Absetzen von Remifentanil Orion
Nach Absetzen der Infusion lässt der analgetische Effekt von Remifentanil ähnlich wie bei erwachsenen Patienten schnell nach. Daher sollten vor oder unmittelbar nach Absetzen von Remifentanil andere Analgetika verabreicht werden (vgl. «Erwachsene – Richtlinien zum Absetzen von Remifentanil Orion»).

Neugeborene/Kinder unter 1 Jahr
Das pharmakokinetische Profil von Remifentanil bei Neugeborenen/Kindern unter 1 Jahr ist vergleichbar mit demjenigen von Erwachsenen, angepasst an das aktuelle Körpergewicht. Es liegen jedoch zu wenig klinische Daten vor, um Dosierungsempfehlungen für diese Altersgruppe abzugeben.
Die Anwendung zur Aufrechterhaltung der Narkose bei Kindern unter 1 Jahr ist nicht empfohlen.

Herzchirurgie

Indikation         Remifentanil    Kontinuierliche  
                   Bolus-Infusion  Remifentanil-    
                                   Infusion         
                                   Anfangs- Typische
                                   rate     Infu-   
                                            sions-  
                                            raten   
                   (µg/kg)         (µg/kg/  (µg/kg/ 
                                   min)     min)    
----------------------------------------------------
Intubation         nicht           0,5–1    –       
                   empfohlen                        
----------------------------------------------------
Aufrechterhaltung                                   
der Narkose                                         
– Isofluran        0,5–1           0,5–1    0,003–4 
  (Anfangsdosis                                     
  0,4 MAC)                                          
– Propofol         0,5–1           0,5–1    0,01–4,3
  (Anfangsdosis                                     
  50 µg/kg/min)                                     
----------------------------------------------------
Fortsetzung der    nicht           0,5–1    0–1    
post-operativen    empfohlen                        
Analgesie vor                                       
der Extubation                                      

Einleitung der Narkose
Nach Verabreichung eines Hypnotikums zur Narkoseeinleitung sollte Remifentanil Orion mit einer anfänglichen Dosierungsrate von 1 µg/kg/min verabreicht werden. Es wird nicht empfohlen, Remifentanil Orion als Bolus-Infusion zur Einleitung in der Herzchirurgie zu verabreichen. Die endotracheale Intubation sollte mindestens 5 Minuten nach Infusionsstart erfolgen.

Aufrechterhaltung der Narkose
Nach der endotrachealen Intubation soll die Infusionsrate je nach Ansprechen des Patienten individuell erfolgen. Zusätzlich können Bolus-Infusionen verabreicht werden. Hochrisiko Herzpatienten, z.B. solche mit schlechter ventrikulärer Funktion, sollten eine maximale Bolus Dosis von 0,5 µg/kg erhalten. Diese Dosierungsrichtlinien gelten auch während einer hypothermen kardiopulmonalen Bypass-Operation (vgl. «Pharmakokinetik – Herzchirurgie»).

Fortsetzung der postoperativen Analgesie vor der Extubation
Es wird empfohlen, die Infusion von Remifentanil Orion während dem Transfer in den Aufwachraum bei der letzten intraoperativen Dosierungsrate zu belassen. Nach Ankunft im Aufwachraum soll das Ausmass der Analgesie und der Sedierung des Patienten sorgfältig überwacht und die Infusionsrate von Remifentanil Orion den individuellen Patientenbedürfnissen angepasst werden.

Richtlinien zum Absetzen von Remifentanil Orion
Bevor Remifentanil Orion abgesetzt wird, müssen den Patienten früh genug alternativ Analgetika und Sedativa verabreicht werden. Die Wahl und Dosierung des Analgetikums oder Sedativums soll dem Ausmass der notwendigen Nachsorge des Patienten angepasst werden (vgl. «Erwachsene – Richtlinien zum Absetzen von Remifentanil Orion»).
Es wird empfohlen, die Remifentanil-Infusion zu beenden, indem die Infusionsrate in Stufen von jeweils 25% in Abständen von mindestens 10 Minuten reduziert wird, bis die Infusion abgesetzt wird. Während dem Absetzen vom Beatmungsgerät soll die Remifentanil Orion Infusionsrate nicht erhöht, sondern nur herunter titriert werden. Gleichzeitig sollen alternative Analgetika verabreicht werden.
Es wird empfohlen, hämodynamische Veränderungen wie Hypertonie und Tachykardie mit alternativen Arzneimitteln zu behandeln.

Begleitmedikation
Remifentanil verringert in den erwähnten Dosierungen die für die Anästhesie benötigten Mengen bzw. Dosen an Inhalationsanästhetika signifikant. Isofluran und Propofol sollten deshalb wie empfohlen dosiert werden, um eine zu grosse Narkosetiefe zu vermeiden. Es liegen keine Daten vor betreffend Dosierungsempfehlung für die gleichzeitige Verabreichung von anderen Hypnotika mit Remifentanil (vgl. «Erwachsene – Begleitmedikation»).

Verabreichung mittels zielwertkontrollierter Infusion (TCI)
Bei der Einleitung und Aufrechterhaltung einer Narkose bei beatmeten Erwachsenen sollte Remifentanil Orion in der TCI-Anwendung gemeinsam mit einem intravenösen oder zu inhalierenden Hypnotikum verabreicht werden (siehe Tabelle unter «Dosierung/Anwendung»). In Begleitung dieser Wirkstoffe wird eine für die Herzchirurgie ausreichende Analgesie im Allgemeinen nur mit höheren Remifentanil-Zielkonzentrationen im Blut als bei allgemeinen chirurgischen Eingriffen erreicht. In klinischen Studien wurden Blutkonzentrationen im Bereich von 3 bis 20 ng/ml eingesetzt und die Zielwertkonzentration entsprechend der individuellen Antwort des Patienten eingestellt.
Bei Dosierung entsprechend der obigen Dosisempfehlungen führt Remifentanil zu einer signifikanten Reduktion der zur Erhaltung der Narkose benötigten Menge des Hypnotikums. Daher sollten Isofluran und Propofol gemäss den obigen Empfehlungen verabreicht werden, um eine übermässige Narkosetiefe zu vermeiden (siehe Tabelle und Subrubrik «Begleitmedikation» unter «Dosierung/Anwendung»).

Richtlinien zum Absetzen von Remifentanil Orion
Am Ende des chirurgischen Eingriffs, wenn die TCI-Infusion beendet oder die Zielkonzentration verringert wurde, steht zu erwarten, dass die Spontanatmung bei berechneten Remifentanilkonzentrationen im Bereich von 1 bis 2 ng/ml wieder einsetzt. Wie bei der manuell-kontrollierten Infusion sollte auch in diesem Fall vor dem Ende des Eingriffs mit länger wirkenden Analgetika für eine postoperative Analgesie gesorgt werden (siehe Richtlinien zum Absetzen von Remifentanil Orion bei Verabreichung mittels manuell-kontrollierter Infusion unter «Dosierung/Anwendung»).

Fortsetzung der Analgesie in der unmittelbar postoperativen Periode
Aufgrund der unzureichenden Datenlage können keine Empfehlungen für die Anwendung der TCI zur postoperativen Analgesie gegeben werden.

Pädiatrische Patienten
Über die Anwendung zur Herzchirurgie liegen zu wenig Daten vor, um Dosierungsrichtlinien abzugeben.

Anwendung in der Intensivpflege
Remifentanil Orion kann zur Analgesie und Sedierung bei mechanisch beatmeten Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz auf Intensivpflegestationen angewendet werden.
Es wird empfohlen, Remifentanil Orion mit einer Infusionsrate von 0,1 µg/kg/min bis 0,15 µg/kg/min einzuleiten. Die Infusionsrate sollte in Stufen von jeweils 0,025 µg/kg/min erhöht werden, um das gewünschte Ausmass der Analgesie und Sedierung zu erreichen. Die Dosisanpassungen sollten in einem zeitlichen Abstand von mindestens 5 Minuten erfolgen. Das Ausmass der Analgesie und Sedierung muss sorgfältig überwacht, regelmässig neu beurteilt, und die Remifentanil Orion-Infusionsrate entsprechend angepasst werden. Wenn eine Infusionsrate von 0,2 µg/kg/min erreicht ist, und der gewünschte Grad der Sedierung nicht erzielt wurde, wird empfohlen, eine Behandlung mit einem geeigneten Sedativum einzuleiten. Die Dosis des Sedativums sollte titriert werden, um den gewünschten Grad der Sedierung zu erreichen. Weitere Erhöhungen der Remifentanil Orion-Infusionsrate in Schritten von jeweils 0,025 µg/kg/min können erfolgen, wenn eine zusätzliche Analgesie erforderlich ist.
Remifentanil (n= 151) wurde bei Patienten (total n= 304) auf Intensivpflegestationen in kontrollierten klinischen Studien über bis zu drei Tage untersucht. Für eine längere Behandlungsdauer liegen nur begrenzte zusätzliche Daten aus klinischen Studien vor.
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anfangsinfusionsraten und den üblichen Dosierungsbereich zur Analgesie und Sedierung bei individuellen Patienten:

Dosierungsrichtlinien zur Anwendung von Remifentanil in der Intensivpflege

Kontinuierliche Infusion µg/kg/min                  
----------------------------------------------------
Anfangsrate                 Bereich                 
0,1 bis 0,15                0,006 bis 0,74          

Empfohlene Anfangsdosis für Sedativa bei Bedarf

Sedativa        Bolus (mg/kg)     Infusion (mg/kg/h)
----------------------------------------------------
Propofol        bis zu 0,5        0,5               
Midazolam       bis zu 0,03       0,03              

Zusätzliche Analgesie für beatmete Patienten, bei denen stimulierende Therapieverfahren durchgeführt werden
Eine Erhöhung der bestehenden Remifentanil-Infusionsrate kann erforderlich sein, um einen zusätzlichen analgetischen Schutz bei beatmeten Patienten zu bieten, bei denen stimulierende und/oder schmerzhafte Therapieverfahren durchgeführt werden, z.B. endotracheales Absaugen, Wundverband und Physiotherapie. Es wird empfohlen, eine Remifentanil-Infusionsrate von mindestens 0,1 µg/kg/min über mindestens 5 Minuten vor Beginn des stimulie­renden Therapieverfahrens beizubehalten. Weitere Dosis­anpassungen können alle 2 bis 5 Minuten mit schrittweisen Erhöhungen von 25%–50% erfolgen, wenn ein zusätzlicher Analgesie-Bedarf zu erwarten ist oder als Reaktion hierauf. Eine mittlere Infusionsrate von 0,25 µg/kg/min, maximal 0,75 µg/kg/min, wurde zur Erzielung einer zusätzlichen Anästhesie während stimulierender Therapieverfahren angewendet.

Richtlinien zum Absetzen von Remifentanil Orion
Vor dem Absetzen von Remifentanil Orion müssen die Patienten alternative Analgetika und Sedativa erhalten, die in ausreichendem zeitlichem Abstand vorher verabreicht werden. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten in bis zu 37% beim Wechsel von Remifentanil Orion auf andere Opiate an vermehrten Schmerzen leiden. Die geeignete Wahl und Dosierung des/der Arzneimittel muss deshalb im Voraus geplant und durchgeführt werden.
Um ein ruhiges Erwachen aus einer auf Remifentanil Orion basierenden Behandlung zu gewährleisten, wird empfohlen, die Infusionsrate von Remifentanil Orion in Stufen bis zu 0,1 µg/kg/min über einen Zeitraum von bis zu 1 Stunde vor der Extubation zu titrieren.
Nach der Extubation sollte die Infusionsrate in Stufen von jeweils 25% in Abständen von mindestens 10 Minuten verringert werden, bis die Infusion abgesetzt wird. Während der Entwöhnung vom Beatmungsgerät sollte die Remifentanil Orion-Infusionsrate nicht erhöht werden, sondern nur noch ausschleichend dosiert und nach Bedarf sollte der Patient zusätzlich mit alternativen Analgetika behandelt werden.
Über die Anwendung von Remifentanil Orion mittels TCI bei Patienten auf der Intensivpflegestation liegen keine Studien vor. Daher wird die Anwendung von Remifentanil Orion mittels TCI bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Pädiatrische Patienten
Daten zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten auf Intensivpflegestationen liegen nicht vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Anpassungen der oben empfohlenen Dosen sind bei Patienten auf Intensivpflegestationen mit eingeschränkter Nierenfunktion einschliesslich von Patienten, bei denen eine Nierenersatztherapie erfolgt, nicht erforderlich.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Da bei älteren Personen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Remifentanil Orion festgestellt wurde, sollte die Dosis bei über 65-jährigen Patienten auf die Hälfte der empfohlenen Erwachsenendosis reduziert und anschliessend individuell, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten, titriert werden.
Diese Dosisanpassung gilt für die Anwendung in allen Phasen der Anästhesie (Narkoseeinleitung, Aufrechterhaltung und unmittelbar postoperative Analgesie).
Wegen der höheren Empfindlichkeit von älteren Patienten gegenüber Remifentanil, sollte die Gabe von Remifentanil Orion mittels TCI bei diesem Patientenkreis mit einer anfänglichen Zielkonzentration von 1,5 bis 4 ng/ml begonnen und anschliessend entsprechend der Antwort des Patienten eingestellt werden.

Herzchirurgie
Eine initiale Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich.

Intensivpflege
Eine anfängliche Dosisreduktion ist nicht erforderlich (siehe «Anwendung in der Intensivpflege»).

Adipöse Patienten
Bei adipösen Patienten (mehr als 30% über dem Idealgewicht) wird empfohlen, die Dosierung entsprechend dem idealen Körpergewicht vorzunehmen, da die Pharmakokinetik von Remifentanil besser mit dem idealen als mit dem tatsächlichen Körpergewicht korreliert.

Verabreichung mittels zielwertkontrollierter Infusion (TCI)
Bei der Berechnung der fettfreien Körpermasse mit Hilfe des Minto-Modells besteht bei Patientinnen mit einem Körpermasseindex (BMI) über 35 kg/mund bei männlichen Patienten mit einem BMI über 40 kg/mdie Wahrscheinlichkeit, dass die fettfreie Körpermasse unterschätzt wird. Um eine Unterdosierung bei diesen Patienten zu vermeiden, sollte Remifentanil mittels TCI vorsichtig entsprechend der individuellen Patientenantwort titriert werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Eine Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich. Das pharmakokinetische Profil von Remifentanil wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht verändert.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Es ist nicht notwendig, die Initialdosis zu ändern, da sich das pharmakokinetische Profil von Remifentanil bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht verändert. Allerdings können Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion etwas empfindlicher auf eine eventuelle Atemdepression durch Remifentanil reagieren. Diese Patienten sollten daher streng überwacht und die Remifentanil-Dosis sollte individuell, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten, titriert werden.

ASA III/IV Patienten
Remifentanil Orion sollte mit Vorsicht angewendet werden, da davon ausgegangen werden kann, dass die hämodynamischen Effekte potenter Opioide in diesen Patienten ausgeprägter sind. Es wird daher empfohlen, die Initialdosis zu reduzieren und anschliessend individuell, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten, zu titrieren.

Herzchirurgie
Eine initiale Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich (vgl. «Herzchirurgie – Dosierungsrichtlinien»).

Verabreichung mittels zielwertkontrollierter Infusion (TCI)
Die Gabe von Remifentanil Orion mittels TCI soll bei ASA III/IV Patienten mit einer anfänglichen Zielkonzentration von 1,5 bis 4 ng/ml begonnen und anschliessend entsprechend der Antwort des Patienten eingestellt werden.

Kontraindikationen

Da die Formulierung Glycin enthält, ist die epidurale und intrathekale Applikation von Remifentanil kontraindiziert.
Remifentanil soll bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Präparates oder anderen Fentanylanaloga nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Remifentanil sollte nur dann angewendet werden, wenn alle nötigen Einrichtungen zur Überwachung und Unterstützung von Atemfunktion und kardiovaskulären Funktionen vorhanden sind, und nur von Personen verabreicht werden, die in der Anwendung von Anästhetika und in der Erkennung und Behandlung von zu erwartenden unerwünschten Wirkungen stark wirksamer Opioide, einschliesslich der respiratorischen und kardiovaskulären Reanimation, speziell geschult sind. Diese Ausbildung muss auch das Freimachen und -halten durchgängiger Atemwege und die künstliche Beatmung umfassen.
Wie alle Opioide wird auch Remifentanil Orion nicht als allei­niges Arzneimittel in der Allgemeinanästhesie empfohlen.
Ein erhöhter Muskeltonus kann bei der empfohlenen Dosierung auftreten. Wie bei anderen Opioiden korreliert die Inzidenz einer Muskelrigidität mit der Dosis und der Geschwindigkeit der Verabreichung. Bolus-Infusionen sollten daher über einen Zeitraum von mindestens 30 Sekunden verabreicht werden.
Eine durch Remifentanil ausgelöste Muskelrigidität muss unter Berücksichtigung des klinischen Zustandes des Patienten mit adäquaten unterstützenden Massnahmen behandelt werden.
Ein während der Narkoseeinleitung auftretender Muskelrigor sollte durch die Verabreichung eines neuromuskulären Blockers und/oder die zusätzliche Gabe eines Hypnotikums behandelt werden.
Ein während der Anwendung von Remifentanil als Analgetikum beobachteter Muskelrigor kann durch Absetzen des Präparates oder durch Verringerung der Infusionsrate behoben werden. Nach Absetzen der Infusion bildet sich der Muskelrigor innerhalb von Minuten zurück. Alternativ hierzu kann ein Opioid-Antagonist verabreicht werden, was jedoch zur Abschwächung oder Aufhebung der analgetischen Wirkung von Remifentanil führen kann.
Wie bei allen stark wirksamen Opioiden geht eine tiefe Anal­gesie mit einer ausgeprägten Atemdepression einher. Remifentanil sollte daher nur dort eingesetzt werden, wo adäquate Einrichtungen zur Überwachung und Behandlung einer Atemdepression zur Verfügung stehen. Das Auftreten einer Atemdepression sollte angemessen behandelt werden. Hierzu gehört eine Verringerung der Infusionsrate um 50% bzw. ein zeitweiliges Absetzen der Infusion. Im Gegensatz zu anderen Fentanylanaloga konnte selbst nach ausgedehnter Anwendung keine wiederkehrende Atemdepression festgestellt werden. Die postoperative Erholung kann jedoch durch viele Faktoren beeinflusst werden. Daher ist es wichtig sicherzustellen, dass der Patient bei vollem Bewusstsein ist und spontan atmet, ehe er den Aufwachraum verlässt.
Hypotonie und Bradykardie (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen») können durch Verminderung der Infusionsrate, Verringerung anderer gleichzeitig verwendeter Anästhetika oder durch parenterale Flüssigkeitszufuhr, vasopressorisch aktive Arzneimittel oder Anticholinergika behandelt werden.
Geschwächte, hypovolämische und ältere Patienten können auf die kardiovaskulären Wirkungen von Remifentanil empfindlicher reagieren.
Aufgrund der kurzen Wirkungsdauer von Remifentanil ist innerhalb von 5–10 Minuten nach Absetzen praktisch keine Opioidwirkung mehr vorhanden. Daher sollten bei chirurgischen Eingriffen, bei denen üblicherweise postoperative Schmerzen zu erwarten sind, vor oder unmittelbar nach Absetzen von Remifentanil Orion andere Analgetika verabreicht werden. Die Wahl des Analgetikums sollte dabei dem chirurgischen Eingriff sowie dem Ausmass der notwendigen Nachsorge des Patienten angepasst werden.

Therapieabbruch
Nach abruptem Beenden der Therapie, insbesondere nach längerer Verabreichung von Remifentanil, wurden in seltenen Fällen Symptome wie Tachykardie, Hypertonie und Agitation gemeldet. Hilfreiche Massnahmen (sofern gemeldet) waren die Wiederaufnahme der Remifentanil-Infusion und dann ein langsames Ausschleichen des Arzneimittels.
Nach dem Absetzen von Remifentanil Orion kann im Infusionsschlauch oder im Totraum der Kanüle genügend Substanz zurückbleiben, um beim Durchspülen des Schlauches mit Infusionslösungen oder anderen Substanzen Atemdepression, Apnoe und/oder Muskelrigidität zu verursachen. Dies kann verhindert werden, indem Remifentanil Orion in eine schnell fliessende Infusion gegeben wird, oder durch Verabreichung über einen separaten intravenösen Zugang, welcher am Ende der Infusion entsprechend von Remifentanil-Restmengen befreit oder aber entfernt wird.
Wie andere Opioide kann Remifentanil zu Abhängigkeit führen.

Interaktionen

Remifentanil wird nicht durch Plasmacholinesterasen abgebaut. Es sind daher keine Interaktionen mit den durch diesen Enzymtyp metabolisierten Arzneimitteln zu erwarten.
Wie andere Opioide verringert Remifentanil, sowohl bei Gabe mittels manuell-kontrollierter Infusion als auch bei TCI, die für die Anästhesie benötigten Mengen bzw. Dosen von Inhalations- und i.v.-Anästhetika sowie von Benzodiazepinen (siehe «Dosierungsanweisungen – Erwachsene – Begleitmedikation»).
Falls die Dosis von gleichzeitig mit Remifentanil verabreichten zentral dämpfenden Substanzen nicht reduziert wird, kann die Inzidenz der mit diesen Substanzen verbundenen Nebenwirkungen erhöht sein.
Die kardiovaskulären Wirkungen von Remifentanil (Hypotonie, Bradykardie) können unter gleichzeitiger Gabe von kardiodepressiven Substanzen (Betablocker, Calciumantagonisten) verstärkt sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt und es liegen keine kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft sollte Remifentanil nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Wehentätigkeit und Entbindung
Die Sicherheit von Remifentanil während der Wehentätigkeit und der Entbindung ist nicht bewiesen worden.
Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Anwendung von Remifentanil während der Wehentätigkeit und bei Kaiserschnitt zu empfehlen.
Remifentanil passiert die Plazenta-Schranke und Fenta­nylanaloga können bekanntlich beim Kind Atemdepression hervorrufen.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Remifentanil in die Muttermilch übergeht. Da Fentanylanaloga jedoch in die Muttermilch übergehen und Remifentanil-Metaboliten nach Verabreichung von Remifentanil an Ratten in deren Milch gefunden wurden, soll Remifentanil in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wenn nach einer ambulanten Behandlung mit Anästhetika eine frühzeitige Entlassung des Patienten in Betracht gezogen wird, ist dem Patienten anzuraten, kein Fahrzeug zu lenken und keine Maschinen zu bedienen. Der Patient bzw. die Patientin sollte sich nur in Begleitung nach Hause begeben und keinen Alkohol zu sich nehmen.

Unerwünschte Wirkungen

Bei den häufigsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit Remifentanil handelt es sich um direkte Folgen der Pharmakologie eines µ-Opioidrezeptor-Agonisten. Diese unerwünschten Ereignisse legen sich innerhalb von wenigen Minuten nach der Unterbrechung oder Dosisreduktion der Remifentanilgabe. Die nachfolgend genannten Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 und <1/10), gelegentlich (>1/1000 und <1/100), selten (>1/10’000 und <1/1000) und sehr selten (<1/10’000).

Daten aus klinischen Studien
Nachfolgend sind die Gesamthäufigkeiten angegeben, die in kontrollierten Anästhesiestudien (alle Phasen) bei der empfohlenen Dosierung festgestellt wurden.

Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Muskelstarre der Skelettmuskulatur.
Selten: Sedierung (in der Aufwachphase nach einer allgemeinen Narkose).

Funktionsstörungen des Herzens
Häufig: Bradykardie.

Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr häufig: Hypotonie (12%).
Häufig: Postoperative Hypertonie.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
Häufig: Akute Atemdepression, Apnoe.
Gelegentlich: Hypoxie.

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (24%), Erbrechen (11%).
Gelegentlich: Verstopfung.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Pruritus (Juckreiz).

Allgemeine Störungen
Häufig: Postoperatives Zittern.
Gelegentlich: Postoperative Schmerzen, Schwindel, Kopfschmerzen, Schwitzen.

Daten aus Erfahrungsberichten (Post-Marketing Reports)
Die folgenden unerwünschten Ereignisse und Berichtshäufigkeiten wurden den Erfahrungsberichten entnommen.

Störungen des Immunsystems
Selten: Berichte über allergische Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie liegen für Patienten vor, die Remifentanil zusammen mit einem oder mehreren Narkosemitteln erhielten.

Funktionsstörungen des Herzens
Selten: Berichte über Asystolie/Herzstillstand, im Allgemeinen nach einer Bradykardie, liegen für Patienten vor, die Remifentanil zusammen mit anderen Narkosemitteln erhielten.

Überdosierung

Wie bei allen stark wirksamen Opioid-Analgetika äussert sich eine Überdosierung von Remifentanil in einer Verstärkung der pharmakologisch voraussagbaren Wirkungen. Aufgrund der sehr kurzen Wirkungsdauer von Remifentanil ist das Potential für schädigende, durch eine Überdosierung bedingte Effekte auf den sich unmittelbar an die Verabreichung des Präparates anschliessenden Zeitraum beschränkt. Die Reaktion auf das Absetzen erfolgt rasch, mit einer Rückkehr zu den Ausgangswerten innerhalb von 10 Minuten.
Im Falle einer Überdosierung bzw. einer vermuteten Überdosierung sind folgende Massnahmen zu treffen: die Verabreichung von Remifentanil Orion einstellen, Atemwege freihalten, eine assistierte oder kontrollierte Beatmung mit Sauerstoff einleiten und eine ausreichende Herz- und Kreislauffunktion aufrechterhalten. Wenn die Atemdepression mit Muskelrigidität einhergeht, kann ein neuromuskulärer Blocker zur Erleichterung der Beatmung erforderlich sein. Eine Hypotonie kann durch intravenöse Flüssigkeitszufuhr, Verabreichung von vasopressorischen Arzneimitteln und weiteren unterstützenden Massnahmen behandelt werden.
Die intravenöse Verabreichung eines Opioid-Antagonisten wie Naloxon kann als spezifisches Antidot zur Behandlung einer schweren Atemdepression oder einer schweren Muskelrigidität angezeigt sein. Dabei ist unwahrscheinlich, dass die Dauer der Atemdepression nach einer Überdosis von Remifentanil Orion die Wirkungsdauer des Opioid-Antagonisten überschreitet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N01AH06
Remifentanil ist ein selektiver µ-Opioid-Agonist mit raschem Wirkungseintritt und sehr kurzer Wirkungsdauer. Die Aktivität von Remifentanil am µ-Rezeptor kann mit Opioid-Antagonisten wie beispielsweise Naloxon antagonisiert werden.

Pharmakodynamik
Histaminspiegelbestimmungen bei Patienten und gesunden Freiwilligen ergaben keine Erhöhung der Histaminspiegel nach Verabreichung von Remifentanil in Bolusdosen von bis zu 30 µg/kg.

Pharmakokinetik

Die Remifentanil-Konzentration im Blut ist innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereiches proportional zur verabreichten Dosis. Jede Steigerung der Infusionsrate um 0,1 µg/kg/min führt zu einer Erhöhung des Remifentanil-Blutspiegels um 2,5 ng/ml.

Distribution
Das zentrale Verteilungsvolumen beträgt 100 ml/kg, das Verteilungsvolumen im Steady State 350 ml/kg. Die Plasmaproteinbindung liegt bei etwa 70%.

Metabolismus
Remifentanil wird durch Hydrolyse mittels unspezifischen Blut- und Gewebeesterasen metabolisiert. Die Metabolisierung führt zur Bildung eines inaktiven Carbonsäure-Derivates (1/4600 der Aktivität), welches beim gesunden Erwachsenen eine Eliminationshalbwertszeit von 2 Stunden besitzt. Ca. 95% einer Remifentanil-Dosis werden als Carboxylat-Metabolit im Urin wiedergefunden.
Remifentanil wird nicht durch die Plasmacholinesterase abgebaut.

Elimination
Die durchschnittliche Clearance bei jungen gesunden Erwachsenen beträgt 40 ml/kg/min. Die effektive biologische Halbwertszeit von Remifentanil beträgt nach Applikation der empfohlenen Dosen 3–10 Minuten.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Während einer hypothermen (28 °C) kardiopulmonalen Bypass-Operation ist die Clearance von Remifentanil um bis zu 20% reduziert. Eine Senkung der Körpertemperatur erniedrigt die Eliminationsclearance um 3% pro °C.

Niereninsuffizienz
Die rasche Erholung von der durch Remifentanil bewirkten Sedierung und Analgesie wird durch die Nierenfunktion nicht beeinflusst.
Die Pharmakokinetik von Remifentanil ist bei Patienten mit unterschiedlichem Grad der Nierenfunktionsstörung auch nach bis zu dreitägiger Anwendung im Rahmen einer Intensivpflege nicht signifikant verändert.
Die Clearance des Carboxylat-Metaboliten ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung verringert. Bei Patienten auf Intensivpflegestationen mit mittelschwerer/schwerer Nierenfunktionsstörung erreicht die Konzentration des Carboxylat-Metaboliten voraussichtlich etwa das 100fache des Remifentanil-Spiegels im Steady-state. Klinische Daten zeigen, dass die Akkumulation des Metaboliten auch nach bis zu dreitägiger Anwendung von Remifentanil-Infusionen bei diesen Patienten zu keinen klinisch relevanten µ-Opioid-Wirkungen führt.
Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass Remifentanil während einer Nierenersatztherapie eliminiert wird.
Der Carboxylat-Metabolit wird während einer Hämodialyse um mindestens 30% eliminiert.

Leberinsuffizienz
Das pharmakokinetische Profil von Remifentanil ist bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen, bei denen eine Lebertransplantation bevorsteht, unverändert. Dies gilt auch für die ahepatische Phase einer Lebertransplantation. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion können etwas empfindlicher auf die atemdepressive Wirkung von Remifentanil reagieren. Diese Patienten sollten daher streng überwacht und die Remifentanil-Dosis sollte individuell, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten, titriert werden.

Pädiatrische Patienten
Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 Tagen bis 17 Jahren sind die durchschnittliche Clearance und das Verteilungsvolumen von Remifentanil im Steady State bei jüngeren Kindern erhöht. Clearance und Verteilungsvolumen reduzieren sich bis zum Alter von 17 Jahren zu den Werten von gesunden, jungen Erwachsenen. Die Halbwertszeit von Remifentanil ist bei Neugeborenen nicht signifikant verschieden, was annehmen lässt, dass nach Änderung der Infusionsrate von Remifentanil die Änderung der analgetischen Wirkung schnell erfolgt und vergleichbar ist mit derjenigen von gesunden, jungen Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2–17 Jahren entspricht die Pharmakokinetik des Carboxylsäure-Metaboliten nach Korrektur auf das niedrigere Körpergewicht jener der Erwachsenen.

Ältere Patienten (>65 Jahre)
Die Clearance von Remifentanil ist bei Patienten über 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten um etwa 25% vermindert. Die pharmakodynamische Aktivität von Remifentanil nimmt mit zunehmendem Alter zu.
Aus diesen Gründen sollte die Initialdosis bei älteren Patienten um 50% reduziert und die Erhaltungsdosis individuell, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten, titriert werden.

Adipöse Patienten
Die Pharmakokinetik von Remifentanil unterscheidet sich bei adipösen Patienten nicht von jener bei Normalgewichtigen, wenn sie auf das Idealgewicht genormt wird. Daher sollte bei adipösen Patienten (mehr als 30% über dem Idealgewicht) entsprechend dem idealen Körpergewicht dosiert werden.

Präklinische Daten

Nach der täglichen Injektion von Remifentanil über einen Zeitraum von 70 Tagen wurde eine verminderte Fertilität bei männlichen Ratten beobachtet. Dieser Effekt zeigte sich bei jeder geprüften Dosis. Die Fertilität weiblicher Ratten wurde nicht beeinflusst. Teratogene Wirkungen wurden weder an Ratten noch Kaninchen beobachtet. Die Verabreichung von Remifentanil an Ratten während der späten Schwangerschaft und Stillzeit hatte keine signifikante Auswirkung auf die Überlebensrate, den Entwicklungsprozess oder das Fortpflanzungsvermögen der F1-Generation.
Nach Gabe von Remifentanil wurden in der Muttermilch von Ratten Remifentanil-verwandte Stoffe festgestellt. Studien über den Übergang in die Plazenta bei Ratten und Kaninchen zeigten, dass die Nachkommenschaft während des Wachstums und der Entwicklung Remifentanil und/oder seinen Stoffwechselprodukten ausgesetzt ist.

Genotoxizität
Für Remifentanil ergaben sich in einer Reihe von in vitro und in vivo Genotoxizitätstests keine positiven Befunde, mit Ausnahme des in vitro Maus-Lymphoma TK-Tests, der mit metabolischer Aktivierung positiv verlief. Da der positive Befund im Maus-Lymphoma Test in weiteren in vivo und in vitro Untersuchungen nicht bestätigt werden konnte, ist bei der Behandlung mit Remifentanil nicht von einem genotoxischen Risiko für den Patienten auszugehen.

Karzinogenität
Langzeit-Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Remifentanil Orion soll nur mit den unter «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Infusionslösungen gemischt werden. Mit anderen Arzneimitteln soll Remifentanil Orion vor der Anwendung nicht gemischt werden.
Remifentanil Orion ist, wenn es in eine laufende Infusion über einen Y-Seiten-Schluss in den Infusionsschlauch gegeben wird, mit den folgenden Infusionslösungen kompatibel, sollte jedoch nicht mit ihnen gemischt werden:
Ringerlactat.
Ringerlactat und Dextrose 5%.
Remifentanil hat sich ebenfalls bei Verabreichung in einen laufenden i.v. Katheter als kompatibel mit Propofol erwiesen. Es soll jedoch nicht mit Propofol in der derselben Infusionslösung gemischt werden.
Die Infusion von Remifentanil Orion über denselben Infusionsschlauch mit Blut, Serum oder Plasma wird nicht empfohlen, da die in den Blutprodukten enthaltenen unspezifischen Esterasen Remifentanil durch Hydrolyse in seinen inaktiven Metaboliten überführen können.

Haltbarkeit
Remifentanil Orion ist bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufzubewahren.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit der zubereiteten Lösungen
Remifentanil Orion ist nach Rekonstitution und weiterer Verdünnung mit einer der unter «Dosierung/Anwendung», Subrubrik «Anwendung», aufgelisteten Infusionslösungen bei Raumtemperatur (15–25 °C) 24 Stunden haltbar (chemisch und physikalisch stabil). Das Präparat enthält jedoch kein Konservierungsmittel, weshalb die Lösungen sobald als möglich verwendet und anfallende Restlösungen entsorgt werden sollten.

Zulassungsnummer

60725 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Stand der Information

Mai 2010.