Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Fingolimod wird in erster Linie durch das Cytochrom-P450-4F2 (CYP4F2) und möglicherweise anderen CYP4F-Isoenzymen abgebaut. In vitro- Studien an Hepatozyten zeigten, dass CYP3A4 zum Metabolismus von Fingolimod beitragen kann, falls CYP3A4 stark stimuliert wird.
Potenzial von Fingolimod und Fingolimodphosphat zur Hemmung des Metabolismus gleichzeitig applizierter Arzneimittel:
In vitro-Inhibitionsstudien mit gepoolten humanen Lebermikrosomen und bestimmten metabolischen Sondensubstraten ergaben, dass Fingolimod und Fingolimodphosphat die Aktivität von CYP-Enzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, oder CYP4A9/11 (nur Fingolimod)) kaum bzw. gar nicht hemmen können. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Fingolimod und Fingolimodphosphat die Clearance von Wirkstoffen, die primär von den wichtigsten CYP Isoenzymen verstoffwechselt werden, verringern.
Potenzial von Fingolimod und Fingolimodphosphat zur Stimulation ihres eigenen Metabolismus und/oder des Metabolismus gleichzeitig applizierter Arzneimittel:
Fingolimod wurde hinsichtlich seines Potenzials zur Stimulation humaner CYP3A4-, CYP1A2-, CYP4F2- und ABCB1 (P-gp)-mRNA und der Aktivität von CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP4F2 in primären humanen Hepatozyten untersucht. Fingolimod bewirkte gegenüber der Vehikelkontrolle keine Stimulation der mRNA oder der Aktivität der verschiedenen CYP450-Enzyme und ABCB1. Deshalb wird bei therapeutischen Konzentrationen keine klinisch relevante Induktion der getesteten CYP450-Enzyme oder von ABCB1 (P-gp) durch Fingolimod erwartet. In vitro- Experimente zeigten keinen Hinweis auf CYP Induktion durch Fingolimodphosphat.
Potenzial von Fingolimod und Fingolimodphosphat zur Hemmung des aktiven Transports gleichzeitig applizierter Arzneimittel:
Basierend auf in vitro Daten, dürften Fingolimod wie auch Fingolimodphosphat keine Hemmwirkung auf die Aufnahme gleichzeitig applizierter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe ausüben, die von Organo-Anion-Transporter (OATP1B1, OATP1B3) oder Natriumtaurocholate co-transportierende Polypeptide (NTCP) transportiert werden. Entsprechend wird davon ausgegangen, dass bei therapeutischen Konzentrationen auch keine Hemmung des Ausstroms gleichzeitig applizierter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe erfolgt, die von BCRP (Breast Cancer Resistant-Protein), BSEP (Gallensalzexportpumpe) oder MRP2 (Multidrug Resistance-Associated-Protein 2) transportiert oder über P-glycoprotein (P-gp) herausgeschleust werden.
Orale Kontrazeptiva
Die gleichzeitige Anwendung von 0.5 mg/Tag Fingolimod und oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) bewirkte keine Veränderung der Exposition gegenüber den oralen Kontrazeptiva. Die Exposition gegenüber Fingolimod und Fingolimodphosphat stimmte mit den in früheren Studien gemessenen Werten überein. Mit oralen Kontrazeptiva, die andere Progestagene enthalten, wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt; eine Wirkung von Fingolimod auf die Exposition gegenüber diesen Substanzen wird jedoch nicht erwartet.
Cyclosporin
Die Pharmakokinetik einer Fingolimod-Einzeldosis war bei gleichzeitiger Applikation mit Cyclosporin im Steady-State unverändert. Auch umgekehrt ergaben sich bei Applikation einer Dosis oder mehrerer Dosen (28 Tage) von Fingolimod keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Cyclosporin im Steady-State. Diese Daten deuten darauf hin, dass Fingolimod die Clearance von hauptsächlich über CYP3A4 eliminierten Arzneimitteln weder reduziert noch erhöht, und dass es unwahrscheinlich ist, dass die Inhibition von CYP3A4 die Clearance von Fingolimod reduziert. Die starke Inhibition der Transportermoleküle P-gp, MRP2 und OATP1B1 OATP-C beeinflusst die Disposition von Fingolimod nicht.
Ketoconazol
Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol 200 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Fingolimod-Einzeldosis von 5 mg führte zu einem Anstieg des AUC-Werts von Fingolimod und von Fingolimodphosphat (Anstieg um das 1.7-Fache) durch die Inhibition von CYP4F2.
Isoproterenol, Atropin, Atenolol und Diltiazem
Bei gleichzeitiger Applikation einer Einzeldosis von Fingolimod und Fingolimodphosphat und Isoproterenol oder Atropin wurden keine Veränderungen festgestellt. Entsprechend blieben die Pharmakokinetik von Fingolimod- und Fingolimodphosphat-Einzeldosen und die Steady-State-Pharmakokinetik von Atenolol und Diltiazem bei gleichzeitiger Anwendung der letztgenannten beiden Arzneimittel mit Fingolimod unverändert.
Carbamazepin
Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin 600 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Fingolimod- Einzeldosis von 2 mg, führte zu einem schwachen Effekt auf die AUC-Werte von Fingolimod und Fingolimod-Phosphat (bei beiden eine Abnahme von ca. 40%), was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Einnahme von Carbamazepin die Wirksamkeit von Fingolimod reduzieren kann.
Andere starke CYP3A4 Enzyminduktoren, z.B. Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Oxcarbazepin, Efavirenz und echtes Johanniskraut, können die AUC von Fingolimod und seinem Metaboliten mindestens in vergleichbarem Ausmass reduzieren und bei gleichzeitiger Einnahme entsprechend die Wirksamkeit von Fingolimod beeinträchtigen.
Labortests
Da Fingolimod die Anzahl der Lymphozyten im Blut durch Umverteilung in sekundäre lymphoide Organe verringert, können die peripheren Blutlymphozytenwerte nicht zur Beurteilung des Lymphozyten-Untergruppenstatus eines mit Gilenya behandelten Patienten herangezogen werden.
Labortests, für die zirkulierende mononukleäre Zellen benötigt werden, erfordern wegen der Verringerung der Anzahl der Lymphozyten im Blutkreislauf grössere Blutmengen.
Pharmakodynamische Interaktionen
Eine gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulierender oder immunsupprimierender Therapien (inklusive Kortikosteroide) sollte wegen des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem unterbleiben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Spezifische Entscheidungen über die Dosierung und die Dauer der gleichzeitigen Behandlung mit Kortikosteroiden, sollten auf einer klinischen Einschätzung beruhen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei der Umstellung der Patienten von lang wirkenden Therapien mit Immun-Effekten wie Natalizumab, Teriflunomid oder Mitoxantron auf Gilenya ist Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien»).
Wird Fingolimod zusammen mit Atenolol angewendet, kommt es nach Beginn der Behandlung mit Fingolimod zu einer zusätzlichen Verlangsamung der Herzfrequenz um 15%. Dieser Effekt wird mit Diltiazem nicht beobachtet.
Bei Patienten, die Betablocker, Calciumkanalblocker mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil oder Diltiazem) oder andere Substanzen erhalten, die die Herzfrequenz verlangsamen können (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, Pilocarpin), sollte aufgrund der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz keine Behandlung mit Gilenya eingeleitet werden. Falls eine Behandlung mit Gilenya in Erwägung gezogen wird, sollte hinsichtlich einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bei Therapieeinleitung ein Kardiologe konsultiert werden. Patienten, welche nicht umgestellt werden können, sollten mindestens über Nacht mit einem kontinuierlichen EKG überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung»). Bei Einnahme von Klasse Ia - oder Klasse III-Antiarrhythmika ist Gilenya kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
Während und bis zu zwei Monate lang nach der Behandlung mit Gilenya kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko bergen und ist daher auch während der Behandlung mit Gilenya und bis zu 2 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Gilenya zu vermeiden. (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkung von Gilenya auf andere Arzneimittel
Populationspharmakokinetische Analyse möglicher Arzneimittelwechselwirkungen
Eine bei Patienten mit Multipler Sklerose durchgeführte Untersuchung der Populationspharmakokinetik ergab keine Hinweise auf einen wesentlichen Einfluss von Fluoxetin und Paroxetin (starke CYP2D6-Inhibitoren) auf die Konzentrationen von Fingolimod oder Fingolimodphosphat. Durch die Gabe von Carbamazepin wird die Konzentration von Fingolimodphosphat um weniger als 30% reduziert. Darüber hinaus hatten die folgenden, häufig verschriebenen Substanzen keinen klinisch relevanten Effekt (≤20%) auf die Konzentrationen von Fingolimod oder Fingolimodphosphat: Baclofen, Gabapentin, Oxybutynin, Amantadin, Modafinil, Amitriptylin, Pregabalin, Kortikosteroide und orale Kontrazeptiva.