Zusammensetzung

Wirkstoffe
Propranolol als Propranololhydrochlorid.
Hilfsstoffe
Vanillearoma und Erdbeeraroma (enthalten 2.6 mg/ml Propylenglycol), Saccharin-Natrium (enthält 0.17 mg/ml Natrium), Hydroxyethylcellulose (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), Citronensäure-Monohydrat, gereinigtes Wasser.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hemangiol ist zur Behandlung proliferativer infantiler Hämangiome, die eine systemische Therapie erfordern, angezeigt.
Die Therapie wird bei Säuglingen zwischen 5 Wochen und 5 Monaten begonnen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit HEMANGIOL sollte von Ärzten, die über Erfahrung in Diagnose, Behandlung und Management des infantilen Hämangioms verfügen, in einem kontrollierten klinischen Umfeld mit angemessenen Einrichtungen zur Handhabung unerwünschter Reaktionen, einschliesslich solcher, die Notfallmassnahmen erfordern, initiiert werden.
Dosierung
Die Dosierung wird in Propranolol (Base) angegeben.
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg/kg/Tag, die in zwei separate Dosen zu 0,5 mg/kg aufgeteilt wird. Wenn der Patient das Medikament gut verträgt, kann die Dosis nur unter ärztlicher Aufsicht erhöht werden. Die Dosiserhöhung ist wie folgt vorzunehmen: 1 Woche lang 1 mg/kg/Tag, anschliessend 1 Woche lang 2 mg/kg/Tag und dann 3 mg/kg/Tag als Erhaltungsdosis.
Die therapeutische Dosis beträgt 3 mg/kg/Tag, die in 2 gleichen, separaten Dosen zu 1,5 mg/kg einmal morgens und einmal am späten Nachmittag zu verabreichen ist. Zwischen den beiden Einnahmen muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 9 Stunden liegen. Das Arzneimittel ist während oder kurz nach einer Nahrungsaufnahme einzunehmen.
Um dem Risiko einer Hypoglykämie vorzubeugen, ist Hemangiol während oder unmittelbar nach einer Nahrungsaufnahme zu verabreichen. Wenn das Kind nichts zu sich nimmt oder erbricht, wird empfohlen, die Dosis auszulassen.
Sollte das Kind eine Dosis ausspucken oder das Arzneimittel nicht vollständig aufnehmen, ist vor der nächsten vorgesehenen Dosis keine weitere Dosis zu verabreichen.
Während der Aufdosierung muss jede Dosiserhöhung unter den gleichen Bedingungen wie die Verabreichung der Anfangsdosis von einem Arzt angeleitet und überwacht werden. Nach der Aufdosierung wird der Arzt die Dosis entsprechend den Gewichtsveränderungen beim Kind neu anpassen (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1. Dosierung in Abhängigkeit vom Gewicht

Die klinische Überwachung des Gesundheitszustands des Kindes sowie eine Neuanpassung der Dosis muss mindestens einmal pro Monat durchgeführt werden.
Dauer der Behandlung
Hemangiol ist über einen Zeitraum von 6 Monaten anzuwenden. Beim Absetzen der Behandlung ist es nicht nötig, die Dosis schrittweise zu reduzieren.
Bei der Minderheit der Patienten, die nach Absetzen der Behandlung ein Rezidiv der Symptome zeigen, kann die Behandlung unter denselben Bedingungen erneut begonnen.
Spezifische Populationen
Hemangiol darf nicht bei Kindern unter 5 Wochen angewendet werden, da bei dieser Patientengruppe keine Daten zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen. Es liegen aus klinischen Studien mit Hemangiol keine Daten zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit vor, daher ist eine Erstbehandlung von Säuglingen und Kindern über 5 Monaten nicht zu empfehlen.
Säuglinge mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung:
Da keine Daten vorliegen, ist die Verabreichung des Arzneimittels an Säuglinge mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Hemangiol muss mittels einer graduierten Oralspritze direkt in den Mund des Kindes verabreicht werden. Die Spritze liegt der Flasche mit der Lösung zum Einnehmen bei und ist für Milligramm Propranolol (Base) kalibriert.
Die Flasche sollte vor der Verwendung nicht geschüttelt werden.
Falls nötig kann das Arzneimittel in einer kleinen Menge Säuglingsmilch oder altersgerechtem Apfel- und/oder Orangensaft verdünnt werden. Das Arzneimittel darf nicht in die volle Flasche gegeben werden.
Das Arzneimittel kann für Kinder mit einem Gewicht von bis zu 5 kg mit einem Teelöffel (ungefähr 5 ml) Milch gemischt werden, für Kinder mit einem Gewicht von mehr als 5 kg mit einem Esslöffel (ungefähr 15 ml) Milch oder Fruchtsaft. Die Mischung kann in eine Babyflasche verabreicht werden. Die Mischung sollte innerhalb von 2 Stunden verwendet werden.
Um das Risiko einer Hyperglykämie auszuschalten, müssen Hemangiol und die Nahrung von derselben Person gegeben werden. Wenn verschiedene Personen einbezogen sind, ist eine gute Kommunikation unabdingbar, um die Sicherheit des Kindes zu gewährleisten.

Kontraindikationen

·Frühgeborene, bei denen das korrigierte Alter von 5 Wochen noch nicht erreicht ist (das korrigierte Alter wird errechnet, indem man die Anzahl der Wochen, die das Kind zu früh geboren wurde, vom tatsächlichen Alter abzieht)
·Gewicht < 2kg
·Gestillte Kinder, deren Mutter mit Arzneimitteln behandelt wird, die nicht zusammen mit Propranolol angewendet werden dürfen
·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
·Asthma oder anamnestisch bekannter Bronchospasmus
·Atrioventrikulärer Block 2. oder 3. Grades
·Erkrankung des Sinusknotens (einschliesslich sinuatrialer Block)
·Bradykardie unterhalb folgender Grenzwerte:

·Niedriger Blutdruck unterhalb folgender Grenzwerte:

·Kardiogener Schock
·Nicht medikamentös kontrollierte Herzinsuffizienz
·Prinzmetal-Angina
·Schwere periphere arterielle Kreislaufstörungen (Raynaud-Syndrom)
·Kleinkinder mit Hypoglykämieneigung
·Phäochromozytom

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Beginn der Therapie
Vor Beginn der Therapie mit Propranolol müssen die mit der Anwendung dieses Wirkstoffs verbundenen Risiken abgeklärt werden. Die Anamnese muss ausgewertet werden und es muss eine vollständige klinische Untersuchung erfolgen, einschliesslich Messung der Herzfrequenz sowie Abhören von Herz und Lunge.
Falls eine Herzanomalie vermutet wird, muss vor Beginn der Behandlung der Rat eines Spezialisten eingeholt werden, um alle zugrundeliegenden Kontraindikationen zu bestimmen.
Im Falle einer akuten broncho-pulmonalen Anomalie ist der Behandlungsbeginn aufzuschieben.
Hypoglykämie
Propranolol verhindert die Reaktion auf endogene Katecholamine, die normalerweise einer Hypoglykämie entgegenwirken. Das Arzneimittel maskiert die adrenergen Warnzeichen einer Hypoglykämie, insbesondere Tachykardie, Zittrigkeit, Angst und Hunger. Es kann eine Hypoglykämie bei Kindern verschlimmern, speziell in Fastensituationen (z.B. bei nicht erfolgter Nahrungsaufnahme, Infektionen, Erbrechen), bei erhöhtem Glukosebedarf (Erkältung, Stress, Infektionen) oder im Falle einer Überdosierung.
Diese hypoglykämischen Episoden im Zusammenhang mit der Einnahme von Propranolol können sich in Ausnahmefällen in Form von Krampfanfällen und/oder Koma manifestieren.
Bei Auftreten der klinischen Anzeichen einer Hypoglykämie muss dem Kind eine zuckerhaltige Lösung zu trinken gegeben und die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden. Bis zum Verschwinden der Symptome muss das Kind entsprechend überwacht werden.
Die verschreibende Ärztin/der verschreibende Arzt sollte die pflegenden Angehörigen/Eltern über das Risiko einer schweren Hypoglykämie informieren, dass während der gesamten Behandlungsdauer gleich stark ausgeprägt bleibt, und die Notwendigkeit betonen, die Dosierungsempfehlungen einzuhalten (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).
Pflegende sollten eine Anleitung erhalten, wie sie die klinischen Anzeichen einer Hypoglykämie erkennen können, um
·einen hypoglykämischen Zustand sofort zu behandeln und lebensbedrohliche Situationen zu vermeiden,
·einen Arzt zu kontaktieren oder direkt ins Krankenhaus zu gehen,
·die Behandlung einzustellen.
Bei Kindern mit Diabetes sollte der Blutzucker häufiger überwacht und von einem Endokrinologen kontrolliert werden.
Gleichzeitige Verabreichung von Propranolol mit Kortikosteroiden kann das Risiko von Hypoglykämie erhöhen.
Erkrankungen der Atemwege
Im Falle einer Infektion der unteren Atemwege, die mit Atemnot und pfeifender oder keuchender Atmung einhergeht, ist die Behandlung vorübergehend abzusetzen. Es können Beta-2-Agonisten und inhalierbare Kortikosteroide angewendet werden. Eine erneute Verabreichung von Propranolol unter ärztlicher Aufsicht kann erwogen werden, wenn das Kind vollständig genesen ist; bei einem erneuten Auftreten der Atemwegserkrankung ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen.
Im Falle eines isolierten Bronchospasmus muss die Behandlung ebenfalls dauerhaft abgesetzt werden.
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung kann Propranolol eine Bradykardie oder Blutdruckstörungen auslösen oder verschlimmern. Eine Bradykardie ist zu diagnostizieren, wenn die Herzfrequenz um mehr als 30 bpm gegenüber dem Ausgangswert sinkt. Bradykardie ist definiert als eine Herzfrequenz unter den folgenden Grenzwerten:

Nach der ersten Einnahme und jeder Dosiserhöhung sind mindestens 4 Stunden lang eine klinische Überwachung, einschliesslich Blutdruck und Herzfrequenz vorzunehmen. Falls eine symptomatische Bradykardie oder Bradykardie unter 80 bpm, ist sofort der Rat eines Spezialisten einzuholen.
Falls zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere und/oder symptomatische Bradykardie oder Hypotonie auftritt, ist die Behandlung abzusetzen und der Rat eines Spezialisten einzuholen.
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz stellt die sympathische Stimulation möglicherweise eine entscheidende Komponente zur Unterstützung der Kreislauffunktion dar. Folglich könnte sich eine Hemmung dieser Stimulation durch Betablockade in einer stärkeren Insuffizienz niederschlagen. Bei Kindern mit Herzinsuffizienz sollte die Behandlung durch einen Kardiologen geleitet werden.
PHACE-Syndrom
Es liegen nur sehr wenige Sicherheitsdaten zu Propranolol bei Patienten mit PHACE-Syndrom vor.
Durch den Blutdruckabfall und die Verminderung des Blutflusses durch verstopfte, enge oder von Stenose betroffene Gefässe könnte Propranolol bei Patienten mit PHACE-Syndrom und schweren zerebrovaskulären Anomalien das Schlaganfallrisiko erhöhen.
Vor der Entscheidung über eine Therapie mit Propranolol sind Säuglinge mit einem grossen infantilen Hämangiom im Gesichtsbereich gründlich auf eine mögliche Arteriopathie im Zusammenhang mit dem PHACE-Syndrom zu untersuchen. Dabei müssen eine Magnetresonanzangiographie von Kopf und Hals sowie ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung des Herzens unter Einbeziehung des Aortenbogens durchgeführt werden.
Der Rat eines Spezialisten ist einzuholen.
Stillzeit
Propranolol geht in die Muttermilch über. Frauen, die mit Propranolol behandelt werden und ihr Kind stillen, müssen ihren Arzt bzw. Ärztin informieren.
Leber- oder Nierenversagen
Propranolol wird in der Leber metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden. Da zu Kindern keine Daten vorliegen, wird Propranolol bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
Überempfindlichkeit
Bei Patienten, bei denen wahrscheinlich eine schwere anaphylaktische Reaktion, unabhängig von der Ursache und insbesondere mit jodhaltigen Kontrastmitteln, auftritt, kann eine Behandlung mit Betarezeptorenblockern zu einer Verstärkung der Reaktion und einer Resistenz gegenüber der Behandlung mit Adrenalin in normaler Dosierung führen. Im Falle eines erhöhten Anaphylaxie Risikos, sollte dieses in die Nutzen-Risiko Bewertung zur Anwendung von Hemangiol einfliessen.
Hemangiol enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Flasche, d.h. es ist im Wesentlichen «natriumfrei».
Die maximale tägliche Dosis Hemangiol enthält 2,08 mg Propylenglykol/kg/Tag. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase – wie Ethanol – kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.
Vollnarkose
Betarezeptorenblocker führen zu einer Abschwächung der Reflextachykardie und einem erhöhten Hypotonierisiko. Der Anästhesist bzw. Anästhesistin muss über die Behandlung des Patienten mit Betarezeptorenblockern informiert werden und sie/er wird entscheiden, ob und für wie lange die Behandlung mit Betarezeptorenblockern vor dem chirurgischen Eingriff abgesetzt wird.
Hyperkaliämie
Bei Patienten mit grossen ulzerierten Hämangiomen traten Fälle von Hyperkaliämie auf. Bei diesen Patienten ist eine Überwachung der Elektrolyte angezeigt.
Psoriasis
Bei Patienten, die unter Psoriasis leiden, wurde unter Betarezeptorenblockern über eine Verschlechterung der Krankheit berichtet. Die Notwendigkeit der Behandlung ist daher sorgfältig abzuwägen.

Interaktionen

Da keine spezifischen Studien an Kindern durchgeführt wurden, handelt es sich hierbei um die bei Erwachsenen bekannten Arzneimittelwechselwirkungen mit Propranolol. In folgenden beiden Situationen sind Kombinationen zu berücksichtigen:
·Säuglinge, die mit einem der im Folgenden aufgeführten Arzneimitteln behandelt werden
·Gestillte Kinder, deren Mutter eines der folgenden oder andere Arzneimittel einnimmt bzw. anwendet. Im letzteren Fall ist abzuwägen, ob das Stillen unterbrochen werden muss.
·Eine engmaschige klinische Überwachung jeglicher eingeschränkten Toleranz gegenüber Propranolol ist angezeigt.
Einfluss von Propranolol auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel:
Der Einfluss von Propranolol auf die Plasmakonzentration von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, ist in der unten aufgeführten Tabelle dargestellt:

Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Propranonol:
Der Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Plasma-Konzentration von Propranolol, ist in der unten aufgeführten Tabelle dargestellt:

Nicht empfohlene gleichzeitige Anwendung
Bradykardie –induzierende Calciumkanalblocker (Diltiazem, Verapamil, Bepridil)
Die gleichzeitige Gabe von Propranolol kann zu einem veränderten Automatismus (übermäβige Bradykardie, Sinusarrest), sinoatrialen und atrioventrikulären Überleitungsstörungen sowie einem erhöhten Risiko für mit Herzinsuffizienz einhergehende ventrikuläre Arrhythmien (Torsades-de-Pointes) führen.
Diese Kombination darf nur unter engmaschiger klinischer Beobachtung und EKG-Überwachung insbesondere zu Beginn der Behandlung, verabreicht werden.
Kombinationen, die Vorsichtsmaβnahmen bei der Anwendung erfordern
Kardiovaskuläre Arzneimittel
Antiarrhythmika
·Propafenon weist negativ inotrope und betablockierende Eigenschaften auf, die additiv zu den Eigenschaften von Propranolol wirken können.
·Der Metabolismus von Propranolol ist bei gleichzeitiger Gabe von Chinidin vermindert, was zu einer zwei- bis dreifach erhöhten Blutkonzentration und einem grösseren Ausmass der klinischen Betablockade führt.
·Antiarrhythmika Klasse I (z.B. Disopyramid) und Amiodaron sind Antiarrhythmika mit negativ chronotropen Eigenschaften, die additiv zu den bei Betarezeptorenblockern wie Propranolol nachgewiesenen Eigenschaften wirken können. Durch Unterdrückung der sympathischen Kompensationsmechanismen kann zu Störungen der kardialen Kontraktilität und Erregungsleitung kommen.
·Die Metabolisierung von Lidocain wird durch die gleichzeitige Gabe von Propranolol gehemmt, was zu 25% höheren Lidocain-Konzentrationen führt. Nach gleichzeitiger Anwendung von Propranolol wurde über eine Lidocain-Toxizität (unerwünschte neurologische und Herzwirkungen) berichtet.
Digitalisglykoside
Digitalisglykoside und Betarezeptorenblocker verlängern beide die atrioventrikuläre Überleitungszeit und senken die Herzfrequenz. Die gleichzeitige Gabe kann das Bradykardierisiko erhöhen. Der Rat eines Kardiologen sollte eingeholt werden.
Dihydropyridine
Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten, die einen Betarezeptorenblocker erhalten, ein Dihydropyridin angewendet wird. Beide Wirkstoffe können Hypotonie und/ oder Herzinsuffizienz bei Patienten hervorrufen, deren Herzfunktion partiell durch additive inotrope Effekte kontrolliert wird. Die gleichzeitige Gabe kann die reflektorische Sympathikus-Reaktion, die bei überschiessender distaler Gefässerweiterung aktiviert ist, vermindern.
Blutdrucksenkende Mittel (ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptoren-Antagonisten, Diuretika, Alpha-Blocker gleich welcher Indikation, zentral wirksame blutdrucksenkende Mittel, Reserpin, usw.)
In Kombination mit Betarezeptorenblockern können Blutdrucksenkende Arzneimittel Hypotonie, insbesondere orthostatische Hypotonie hervorrufen oder verstärken. Hinsichtlich zentral wirksamer blutdrucksenkender Mittel können Betarezeptorenblocker, die nach abruptem Absetzen von Clonidin möglicherweise auftretende Rebound-Hypertonie verstärken. Propranolol muss mehrere Tage vor Beendigung der Behandlung mit Clonidin abgesetzt werden.
Nicht kardiovaskuläre Arzneimittel
Kortikosteroide
Bei Patienten mit infantilem Hämangiom könnte ein erhöhtes Risiko bestehen, wenn sie eine Behandlung mit Kortikosteroiden erhalten haben oder derzeit begleitend erhalten, da die adrenale Suppression zu einem Verlust der gegenregulierenden Kortisolantwort führen und das Hypoglykämierisiko erhöhen kann. Dies gilt auch für gestillte Kinder, deren Mütter hochdosiert und langanhaltend mit Kortikosteroiden behandelt werden.
Orthostatische Hypotonie-induzierende Arzneimittel
Diese Arzneimittel können eine posturale Hypotonie induzieren (Nitratderivate, Phosphodiesterase-5-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Dopaminagonisten, Levopoda, Amifostin, Baclofen…), welche bei gleichzeitiger Gabe von Propranolol verstärkt werden kann. Der Rat eines Kardiologen sollte eingeholt werden.
Chlorpromazin
Bei gleichzeitiger Gabe von Propranolol und Chlorpromazin kann es zu erhöhten Plasmaspiegeln beider Substanzen kommen. Dies kann zu einem verstärkten antipsychotischen Effekt von Chlorpromazin und zu einer stärkeren antihypertensiven Wirkung von Propranolol führen.
Sympathomimetika
Die gleichzeitige Verabreichung von Sympathomimetika, z.B. Adrenalin, kann die Wirkung von Betablockern antagonisieren. Die parenterale Verabreichung von adrenalinhaltigen Medikamenten kann bei Patienten unter Betablockern in seltenen Fällen zu vasokonstriktion, Hypertonie und Bradykardie führen.
Ergotamin
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Propranolol und Ergotamin, Dihydroergotamin oder ähnliche Substanzen. Eine solche Kombination rief vereinzelt vasospastische Reaktionen hervor.
Hypoglykämische Wirkstoffe
Alle Betarezeptorenblocker können bestimmte Symptome einer Hypoglykämie maskieren: Herzklopfen und Tachykardie.
Bei der Anwendung von Propranolol neben einer hypoglykämischen Therapie bei Diabetespatienten ist Vorsicht geboten, da die hypoglykämische Reaktion auf Insulin verlängert sein könnte. In diesem Fall müssen die betreuenden Personen informiert und der Blutzuckerspiegel häufiger gemessen werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung.
Lipidsenker
Bei gleichzeitiger Anwendung von Cholestyramin oder Colestipol und Propranolol waren die Propranolol-Konzentrationen um bis zu 50% erniedrigt.
Inhalationsnarkotika
Inhalationsnarkotika können sowohl die Kontraktionsfähigkeit des Herzmuskels als auch die kompensatorische Gefässkontraktion herabsetzen, wenn sie zusammen mit Propranolol verabreicht werden. Betastimulierende Wirkstoffe können verwendet werden, um die betablockierende Wirkung aufzuheben.
Substrate oder Inhibitoren von CYP2D6
Die Blutspiegel und/oder Toxizität von Propranolol können bei gleichzeitiger Gabe von Substraten oder Inhibitoren von CYP2D6,
wie Amiodaron, Cimetidin, Fluoxetin, Paroxetin, Chinidin und Ritonavir, erhöht sein. Mit Ranitidin oder Lansoprazol wurden keine Wechselwirkungen festgestellt.
Substrate oder Inhibitoren von CYP1A2
Die Blutspiegel und/oder Toxizität von Propranolol können bei gleichzeitiger Gabe von Substraten oder Inhibitoren von CYP1A2,
wie Amiodaron, Imipramin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Fluvoxamin, Isoniazid, Theophyllin, Zileuton, Zolmitriptan und Rizatriptan, erhöht sein.
Rizatriptan
Die gleichzeitige Verabreichung von Rizatriptan und Propranolol kann eine Erhöhung der AUC und Cmax von Rizatriptan um ca. 70-80% verursachen. Die erhöhte Exposition von Rizatriptan wird vermutlich durch die Hemmung des First-Pass Metabolismus (Monoaminoxidase-A) von Rizatriptan verursacht. Falls beide Arzneimittel verordnet werden, wird für Rizatriptan eine Dosisanpassung empfohlen.
Substrate oder Inhibitoren der CYP2C19
Die Blutspiegel und/oder Toxizität von Propranolol können bei gleichzeitiger Gabe von Substraten oder Inhibitoren von CYP2C19,
wie Fluconazol, Cimetidin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Teniposid und Tolbutamid, erhöht sein. Mit Omeprazol wurden keine Wechselwirkungen festgestellt.
Induktoren des Arzneimittelstoffwechsels
Bei gleichzeitiger Gabe von Induktoren wie Rifampicin, Ethanol, Phenytoin und Phenobarbital können die Blutspiegel von Propranolol erniedrigt sein.

Schwangerschaft, Stillzeit

Nicht relevant.
Stillende Frauen: siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichts-massnahmen» und Abschnitt „Interaktionen“

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht relevant.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien zum proliferativen infantilen Hämangiom wurden bei Säuglingen, die mit Hemangiol behandelt wurden, folgende unerwünschte Wirkungen am häufigsten berichtet: Schlafstörungen, Verschlechterung von Atemwegsinfektionen wie Bronchitis und Bronchiolitis in Verbindung mit Husten und Fieber sowie Durchfall und Erbrechen.
Sicherheit von Hemangiol wurde nicht bei Patienten im Alter >1Jahr untersucht.
Im Allgemeinen waren die unerwünschten Wirkungen, über die im Rahmen eines Sonderbewilligung-Programms und in der Literatur berichtet wurde, Hypoglykämie (und damit im Zusammenhang stehende Ereignisse wie hypoglykämische Krampfanfälle) sowie Verschlechterung von Atemwegsinfektionen mit Atemnot.
In der folgenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, bei denen ein Zusammenhang zum Arzneimittel vermutet wurde und die, unabhängig von der Dosis und Behandlungsdauer, im Rahmen zweier klinischer Studien mit 424 Patienten berichtet wurden. Die Patienten wurden mit Hemangiol in Dosen von 1 oder 3 mg/kg/Tag maximal 6 Monate lang behandelt.
Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Aufgrund der Grösse der klinischen Datenbank sind die Kategorien «selten» und «sehr selten» nicht vertreten.
Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Bezüglich der Infektionen der unteren Atemwege wie Bronchitis oder Bronchiolitis wurde bei Patienten, die mit Hemangiol behandelt wurden, aufgrund der bronchokonstriktiven Wirkung von Propranolol eine Verschlechterung der Symptome (einschliesslich Bronchospasmus) beobachtet. Diese Wirkungen führten in seltenen Fällen zu einem endgültigen Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Bei den Schlafstörungen handelte es sich um Schlaflosigkeit, schlechte Schlafqualität und Hypersomnie. Sonstige Zentralnerven-system-Störungen wurden hauptsächlich in den frühen Phasen der Behandlung beobachtet.
Häufig wurde über Durchfall berichtet, der nicht immer mit einer infektiösen Erkrankung des Gastrointestinaltraktes einherging. Das Auftreten von Durchfall scheint zwischen 1 und 3 mg/kg/Tag dosisabhängig zu sein. Keiner der Fälle war schwerwiegend oder führte zum Behandlungsabbruch.
Die während klinischer Studien berichteten kardiovaskulären Ereignisse verliefen asymptomatisch. Im Rahmen der 4-stündigen Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion während der Titrationstage wurde nach Verabreichung des Arzneimittels ein Rückgang von Herzfrequenz (etwa 7 bpm) und systolischem Blutdruck (weniger als 3 mmHg) beobachtet. In einem Fall führte ein atrioventrikulärer Herzblock 2. Grades bei einem Patienten mit zugrundeliegender Überleitungsstörung zu einem endgültigen Abbruch der Behandlung. In der Literatur wird über Einzelfälle von symptomatischer Bradykardie und Hypotonie berichtet.
Die während klinischer Studien beobachteten Blutzuckersenkungen waren asymptomatisch. Im Rahmen des Sonderbewilligung-Programms und in der Literatur wurde jedoch mehrfach über Hypoglykämie mit einem damit im Zusammenhang stehenden hypoglykämischen Krampfanfall berichtet, insbesondere bei Nahrungskarenz während einer interkurrenten Erkrankung (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Die gleichzeitige Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden kann das Hypoglykämierisiko erhöhen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
In der Literatur wurde von einigen wenigen Hyperkaliämie Fällen bei Patienten mit groβen ulzerierten Hämangiomen berichtet (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Fertilität
In der Literatur wurde von einigen, reversiblen, Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität in erwachsenen Ratten berichtet. Eine Studie in juvenilen Ratten zeigte jedoch keinen Effekt auf die Fertilität.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen ist wichtig, um weitere Informationen zur kontinuirlichen Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels zusammenzutragen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei der Toxizität von Betarezeptorenblockern handelt es sich um eine Ausdehnung ihrer therapeutischen Wirkungen:
·Herzsymptome einer leichten bis mittelschweren Intoxikation sind verminderte Herzfrequenz und Hypotonie. Bei stärkerer Intoxikation können atrioventrikulärer Block, intraventrikuläre Überleitungsverzögerungen und kongestive Herzinsuffizienz auftreten.
·Insbesondere bei Asthma-Patienten kann ein Bronchospasmus auftreten.
·Es kann zu einer Hypoglykämie kommen, deren Manifestationen (Tremor, Tachykardie) durch die anderen klinischen Wirkungen der Beta-Blocker-Toxizität maskiert werden.
Propranolol ist stark fettlöslich und kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und Krampfanfälle hervorrufen.
Unterstützende Massnahmen und Behandlung:
Der Patient sollte an einen Herzmonitor angeschlossen und Vitalparameter, geistiger Zustand und Blutzucker überwacht werden. Intravenöse Flüssigkeitszufuhr bei Hypotonie und Gabe von Atropin bei Bradykardie sollte erfolgen. Spricht der Patient nicht ausreichend auf die intravenöse Flüssigkeitszufuhr an, sind Glukagon und anschliessend Katecholamine zu erwägen. Bei einem Bronchospasmus können Isoproterenol und Aminophyllin angewendet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C07AA05
Wirkungsmechanismus
In der Literatur beschriebene mögliche Wirkmechanismen von Propranolol beim proliferativen infantilen Hämangiom könnten mehrere, in engem Zusammenhang stehende Mechanismen umfassen:
·Eine lokale hämodynamische Wirkung (Vasokonstriktion als klassische Folge der beta-adrenergen Blockade und dadurch eine verminderte Durchblutung des infantilen Hämangioms);
·Eine antiangiogenetische Wirkung von Propranolol, gekennzeichnet durch eine Abnahme der Proliferation von vaskulären Endothelzellen, eine Reduktion der Neovaskularisation und der Bildung von Gefäβröhren sowie eine verminderte Sekretion von Matrix-Metalloproteinase 9;
·Eine apoptoseauslösende Wirkung auf die Kapillarendothelzellen;
Reduktion der VEGF- und bFGF-Signalwege und daraus resultierende Angiogenese/Proliferation.
Pharmakodynamik
Bei Propranolol handelt es sich um einen Betarezeptorenblocker, der durch drei pharmakologische Eigenschaften gekennzeichnet ist:
·Fehlen einer kardioselektiven Beta-1-betablockierenden Wirkung
·Antiarrhythmische Wirkung
Mangelnde partielle agonistische Aktivität (oder intrinsische sympathomimetische Aktivität).
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Propranolol bei Säuglingen (Alter bei Behandlungsbeginn 5 Wochen bis 5 Monate) mit proliferativem infantilem Hämangiom, das einer systemischen Therapie bedarf, wurde im Rahmen einer zulassungsrelevanten randomisierten, kontrollierten, multizentrischen, adaptiven Mehrfachdosisstudie der Phase II/III untersucht, deren Ziel es war, vier Behandlungs-schemata von Propranolol (1 oder 3 mg/kg/Tag über 3 oder 6 Monate) mit Placebo zu vergleichen (doppelblind).
Die Behandlung wurde 456 Patienten verabreicht (401 erhielten Propranolol in einer Dosis von 1 oder 3 mg/kg/Tag über 3 oder 6 Monate, 55 erhielten Placebo), einschliesslich einer Aufdosierung von 3 Wochen. Die Patienten (71,3% weiblich; 37% im Alter von 35-90 Tagen und 63% im Alter von 91-150 Tagen) wiesen zu 70% ein Zielhämangiom am Kopf auf und die Mehrzahl der infantilen Hämangiome war örtlich begrenzt (89%).
Der Behandlungserfolg war als vollständiges oder nahezu vollständiges Abklingen des Zielhämangioms definiert, was durch verblindete zentralisierte unabhängige Bewertungen anhand von Fotografien aus Woche 24 ermittelt wurde, sofern die Behandlung nicht vorzeitig abgebrochen wurde.
Das Schema mit 3 mg/kg/Tag über 6 Monate, das am Ende des Phase-II-Teils der Studie ausgewählt wurde, führte bei 60,4% der Patienten zu einem Behandlungserfolg im Vergleich zu 3,6% im Placeboarm (p-Wert < 0,0001). In den nach Alter (35-90 Tage/91-150 Tage), Geschlecht und Ort des Hämangioms (Kopf/Körper) eingeteilten Untergruppen wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Ansprechens auf Propranolol festgestellt. Bei 88% der Patienten wurde nach 5-wöchiger Behandlung mit Propranolol eine Verbesserung des Hämangioms beobachtet. Bei 11,4% der Patienten war nach Behandlungsende eine erneute Behandlung notwendig.
Aus ethischen Gründen in Bezug auf die Verwendung von Placebo wurde die Wirksamkeit in Patienten mit Hochrisiko-Hämangiomen nicht untersucht. Belege für die Wirksamkeit von Propranolol in Patienten mit Hochrisiko-Hämangiome sind der Literatur zu entnehmen sowie einem speziellen Sonderbewilligung-Programms, das mit Hemangiol durchgeführt wurde.
Ausgehend von einer retrospektiven Analyse benötigte eine Minderheit der Patienten (12%) eine erneute systemische Behandlung. Nach erneutem Beginn der Behandlung wurde bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten ein zufriedenstellendes Ansprechen festgestellt.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Applikation wird Propranolol nahezu vollständig resorbiert. Es unterliegt jedoch einem ausgedehnten First-Pass-Metabolismus durch die Leber und im Durchschnitt gelangen nur etwa 25% des Propranolols in den systemischen Kreislauf. Spitzenplasmakonzentrationen treten ungefähr 1 bis 4 Stunden nach einer oralen Dosis auf. Die Gabe von proteinreichen Nahrungsmitteln erhöht die Bioverfügbarkeit von Propranolol um etwa 50%, ohne dass sich die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration ändert.
Propranolol ist ein Substrat für den intestinalen Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp). Studien legen jedoch nahe, dass P-gp für die intestinale Resorption von Propranolol im üblichen therapeutischen Dosisbereich nicht dosislimitierend ist.
Distribution
Ungefähr 90% des im Blut befindlichen Propranolols sind an Plasmaproteine (Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein) gebunden. Das Verteilungsvolumen von Propranolol beträgt ca. 4 l/kg. Propranolol überwindet die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazenta und geht in die Muttermilch über.
Metabolismus
Propranolol wird auf drei Hauptwegen metabolisiert: aromatische Hydroxylierung (hauptsächlich 4-Hydroxylierung), N-Dealkylierung gefolgt von weiterer Seitenkettenoxidation und direkte Glucuronidierung. Die prozentualen Beiträge dieser Wege zum Gesamtmetabolismus sind 42%, 41% bzw. 17%, allerdings gibt es eine beträchtliche Variabilität zwischen einzelnen Personen. Die vier wichtigsten Endmetaboliten sind Propranolol-Glucuronid, Naphthyloxy-Milchsäure und -Glucuronsäure sowie konjugierte Sulfate von 4-Hydroxy-Propranolol. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass CYP2D6 (aromatische Hydroxylierung), CYP1A2 (Kettenoxidation) und in einem geringeren Ausmass auch CYP2C19 an der Metabolisierung von Propranolol beteiligt sind. 4-Hydroxy-Propranolol ist ein schwacher Inhibitor von CYP2D6.
Elimination
Hinsichtlich der renalen Clearance oder der Eliminationshalbwertszeit wurde bei gesunden Probanden kein Unterschied zwischen extensiven und schwachen CYP2D6-Metabolisierern festgestellt.
Die Plasmahalbwertszeit von Propranolol liegt im Bereich von 3 bis 6 Stunden. Weniger als 1% der Dosis wird als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Hemangiol wurde bei 19 Säuglingen im Alter von 35 bis 150 Tagen untersucht. Nach Gabe von 3 mg/kg/Tag verteilt auf 2 Einnahmen wurden im Steady-State maximale Plasmakonzentration im Allgemeinen 2 Stunden nach Applikation gemessen.
Der entsprechende Mittelwert lag unabhängig vom Alter des Säuglings bei ungefähr 79 ng/ml.
Die scheinbare renale Clearance betrug 2,71 l/h/kg bei Säuglingen im Alter von 65-120 Tagen und 3,27 l/h/kg bei 181-240 Tage alten Säuglingen. Um das Körpergewicht korrigiert, waren die bei Säuglingen festgestellten primären pharmakokinetischen Parameter für Propranolol (wie Plasma-Clearance) ähnlich den in der Literatur berichteten Parametern für Erwachsene.
Der Metabolit 4-Hydroxy-Propranolol wurde quantifiziert; seine Plasmaexposition war im Vergleich zur Exposition gegenüber der Muttersubstanz weniger als 7%.

Präklinische Daten

Als Hauptwirkungen nach wiederholter Gabe von Propranolol wurden bei adulten und juvenilen Ratten über eine vorübergehende Verringerung des Körpergewichts berichtet.
In-vitround In-vivo-Daten lassen den Schluss zu, dass Propranolol kein genotoxisches Potenzial besitzt.
In Studien, in denen Mäuse und Ratten Propranololhydrochlorid bis zu 18 Monate lang in Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag über die Nahrung erhielten, gab es keine Hinweise auf Karzinogenität.
In adulten weiblichen Ratten verhinderte in den Uterus oder intravaginal verabreichtes Propranolol bei einer Dosis von ≥4 mg pro Tier die Implantation. Bei adulten männlichen Ratten induzierte die wiederholte Verabreichung von Propranolol in hohen Dosen (≥7,5 mg/kg) histopathologische Läsionen der Hoden, der Nebenhoden und der Samenstränge, eine Abnahme der Beweglichkeit der Spermien, der Spermienzellkonzentration und des Plasmatestosteronspiegels sowie einen erheblichen Anstieg von Spermienanomalien. Im Allgemeinen waren diese Wirkungen nach der Einstellung der Behandlung reversibel. Ähnliche Ergebnisse wurden nach einer intra-testikulären Verabreichung von Propranolol und in in vitro-Modellen erhalten.
Die potenziellen Wirkungen von Propranolol auf die Entwicklung juveniler Ratten wurden nach täglicher oraler Gabe ab Tag 4 bis Tag 21 nach der Geburt in Dosisstufen von 0, 10, 20 oder 40 mg/kg/Tag beurteilt.
Mortalität sowie eine reversible verminderte Gewichtszunahme wurden mit 40 mg/kg/Tag festgestellt. Dies führte zu einem NOAEL von 20 mg/kg/Tag für juvenile Toxizität.
Hinsichtlich des Wachstums, der körperlichen und neurologischen Entwicklung und der Fortpflanzungsfähigkeit wurden bis zur höchsten Dosis keine auf Propranolol zurückzuführenden Effekte festgestellt. Dies entspricht einem Sicherheitsabstand von 1,2 in weiblichen und 2,9 in männlichen Patienten basierend auf durchschnittlichen Expositionswerten am Tag 21.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch: 2 Monate
Die Flasche vor Gebrauch nicht schütteln.
Besondere Lagerungshinweise
Hemangiol ist gut verschlossen in der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar bei Raumtemperatur (15-25°C) und vor Licht geschützt aufzubewahren. Das Präparat darf nicht eingefroren werden.
Der Flasche liegt eine Oralspritze graduiert in mg Propranolol Base bei.

Zulassungsnummer

61214 (Swissmedic).

Packungen

Flasche zu 120 ml (B)

Zulassungsinhaberin

Pierre Fabre Pharma AG

Stand der Information

September 2020.