Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C07AA05
Wirkungsmechanismus
In der Literatur beschriebene mögliche Wirkmechanismen von Propranolol beim proliferativen infantilen Hämangiom könnten mehrere, in engem Zusammenhang stehende Mechanismen umfassen:
·Eine lokale hämodynamische Wirkung (Vasokonstriktion als klassische Folge der beta-adrenergen Blockade und dadurch eine verminderte Durchblutung des infantilen Hämangioms);
·Eine antiangiogenetische Wirkung von Propranolol, gekennzeichnet durch eine Abnahme der Proliferation von vaskulären Endothelzellen, eine Reduktion der Neovaskularisation und der Bildung von Gefäβröhren sowie eine verminderte Sekretion von Matrix-Metalloproteinase 9;
·Eine apoptoseauslösende Wirkung auf die Kapillarendothelzellen;
Reduktion der VEGF- und bFGF-Signalwege und daraus resultierende Angiogenese/Proliferation.
Pharmakodynamik
Bei Propranolol handelt es sich um einen Betarezeptorenblocker, der durch drei pharmakologische Eigenschaften gekennzeichnet ist:
·Fehlen einer kardioselektiven Beta-1-betablockierenden Wirkung
·Antiarrhythmische Wirkung
Mangelnde partielle agonistische Aktivität (oder intrinsische sympathomimetische Aktivität).
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Propranolol bei Säuglingen (Alter bei Behandlungsbeginn 5 Wochen bis 5 Monate) mit proliferativem infantilem Hämangiom, das einer systemischen Therapie bedarf, wurde im Rahmen einer zulassungsrelevanten randomisierten, kontrollierten, multizentrischen, adaptiven Mehrfachdosisstudie der Phase II/III untersucht, deren Ziel es war, vier Behandlungs-schemata von Propranolol (1 oder 3 mg/kg/Tag über 3 oder 6 Monate) mit Placebo zu vergleichen (doppelblind).
Die Behandlung wurde 456 Patienten verabreicht (401 erhielten Propranolol in einer Dosis von 1 oder 3 mg/kg/Tag über 3 oder 6 Monate, 55 erhielten Placebo), einschliesslich einer Aufdosierung von 3 Wochen. Die Patienten (71,3% weiblich; 37% im Alter von 35-90 Tagen und 63% im Alter von 91-150 Tagen) wiesen zu 70% ein Zielhämangiom am Kopf auf und die Mehrzahl der infantilen Hämangiome war örtlich begrenzt (89%).
Der Behandlungserfolg war als vollständiges oder nahezu vollständiges Abklingen des Zielhämangioms definiert, was durch verblindete zentralisierte unabhängige Bewertungen anhand von Fotografien aus Woche 24 ermittelt wurde, sofern die Behandlung nicht vorzeitig abgebrochen wurde.
Das Schema mit 3 mg/kg/Tag über 6 Monate, das am Ende des Phase-II-Teils der Studie ausgewählt wurde, führte bei 60,4% der Patienten zu einem Behandlungserfolg im Vergleich zu 3,6% im Placeboarm (p-Wert < 0,0001). In den nach Alter (35-90 Tage/91-150 Tage), Geschlecht und Ort des Hämangioms (Kopf/Körper) eingeteilten Untergruppen wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Ansprechens auf Propranolol festgestellt. Bei 88% der Patienten wurde nach 5-wöchiger Behandlung mit Propranolol eine Verbesserung des Hämangioms beobachtet. Bei 11,4% der Patienten war nach Behandlungsende eine erneute Behandlung notwendig.
Aus ethischen Gründen in Bezug auf die Verwendung von Placebo wurde die Wirksamkeit in Patienten mit Hochrisiko-Hämangiomen nicht untersucht. Belege für die Wirksamkeit von Propranolol in Patienten mit Hochrisiko-Hämangiome sind der Literatur zu entnehmen sowie einem speziellen Sonderbewilligung-Programms, das mit Hemangiol durchgeführt wurde.
Ausgehend von einer retrospektiven Analyse benötigte eine Minderheit der Patienten (12%) eine erneute systemische Behandlung. Nach erneutem Beginn der Behandlung wurde bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten ein zufriedenstellendes Ansprechen festgestellt.