Zusammensetzung

Wirkstoffe
Triptorelin, in Form von Triptorelinembonat.
Hilfsstoffe
Polymer D, L-Lactid-Co-Glycolid, Mannitol, Carmellose-Natrium*, Polysorbat 80.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
* Die durch Carmellose-Natrium bereitgestellte Natriummenge entspricht 2,3 mg pro Dosis.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom.
Hormonabhängiges lokal fortgeschrittenes oder lokalisiertes Hochrisiko-Prostatakarzinom in Kombination mit einer Strahlentherapie. Siehe «Klinische Wirksamkeit».
Zentrale Pubertas praecox (central precocious puberty, CPP) bei Kindern ab 2 Jahren mit Einsetzen der CPP vor Vollendung des 8. Lebensjahres bei Mädchen bzw. des 9. Lebensjahres bei Knaben.

Dosierung/Anwendung

Pamorelin LA 22,5 mg darf nur von Ärzten oder medizinischem Personal angewendet werden.
Art der Anwendung
Das Präparat Pamorelin LA 22,5 mg sollte intramuskulär injiziert werden.
Da es sich bei Pamorelin LA 22,5 mg um eine Suspension aus einem Mikrogranulat handelt, ist eine intravaskuläre Injektion unbedingt zu vermeiden. Die Injektionsstelle muss regelmässig gewechselt werden.
Übliche Dosierung
Die übliche Dosierung für alle Indikationen besteht in einer intramuskulären Injektion von Pamorelin LA 22,5 mg alle 24 Wochen unter Überwachung durch Fachpersonal.
Prostatakarzinom
Die Wirksamkeit der Behandlung kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron und prostataspezifischem Antigen (PSA) sowie durch subjektive Beurteilung (symptomatische Verbesserung, z.B. von Miktionsbeschwerden, Karzinomschmerzen etc.) kontrolliert werden. Der Testosteronspiegel kann unmittelbar vor oder nach der Injektion gemessen werden.
Zentrale Pubertas praecox
Die Behandlung von Kindern mit Pamorelin LA 22,5 mg sollte unter der allgemeinen Aufsicht eines pädiatrischen Endokrinologen, eines Pädiaters oder eines Endokrinologen, der Erfahrung mit der Behandlung der zentralen Pubertas praecox hat, erfolgen.
Um die Überwachung der Behandlung zu gewährleisten, sollten 1 bis 2 Monate nach Injektion der ersten Dosis und danach nach Ermessen des behandelnden Arztes geeignete Hormonspiegelbestimmungen erfolgen. Die Grösse des Kindes muss alle 3 bis 6 Monate gemessen werden. Auch die Knochenreife sollte regelmässig kontrolliert werden.
Die Behandlung wird bei Mädchen vor dem Alter von 11 Jahren und bei Jungen vor dem Alter von 12 Jahren beendet.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Pamorelin LA 22,5 mg wurden bei Kindern unter 2 Jahren nicht nachgewiesen. Eine Anwendung in dieser Altersklasse wird daher nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Allgemeine Kontraindikationen
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Überempfindlichkeit gegenüber Triptorelin, anderen GnRH-Analoga oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Prostatakarzinom
Pamorelin LA 22,5 mg darf nicht verabreicht werden, wenn der Tumor hormonunabhängig ist, oder nach chirurgischer Kastration.
Pamorelin LA 22,5 mg ist bei Patienten mit einer Rückenmarkskompression, infolge von Metastasen des Prostatakarzinoms, kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeine Warnhinweise
Überempfindlichkeitsreaktionen:
Kurz nach der Injektion von Pamorelin LA 22,5 mg wurden in seltenen Fällen allergische Reaktionen beobachtet. Fälle von anaphylaktischem Schock und angioneurotischem Ödem nach der Verabreichung von Triptorelin wurden selten berichtet.
Risiken in Verbindung mit Antikoagulantien
Aufgrund des Risikos von Hämatomen an der Injektionsstelle ist bei Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, besondere Vorsicht geboten.
Stimmungsschwankungen/Depression:
Bei der Behandlung mit Triptorelin wurden Fälle von (teilweise schwerwiegenden) Stimmungsschwankungen bis hin zur Depression berichtet. Seltene Fälle von Suizidgedanken oder Suizidversuchen wurden auch unter der Behandlung mit anderen GnRH-Analoga beobachtet. Patienten, die bereits unter einer Depression leiden (bzw. bei Depressionen in der Anamnese), müssen während der Verabreichung von Pamorelin LA 22,5 mg sorgfältig überwacht werden. Die Patienten oder Eltern bzw. Personen, die Kinder betreuen, sind auf das Risiko des Auftretens solcher Symptome (und auf die Möglichkeit der Verschlimmerung einer bereits bestehenden Depression) hinzuweisen.
Konvulsionen
Unter der Behandlung mit GnRH-Analoga wurden Fälle von Konvulsionen berichtet, vor allem bei Frauen und Kindern. Einige dieser Patienten wiesen Risikofaktoren für das Auftreten von Konvulsionen auf (wie anamnestisch bekannte Epilepsie, intrakranielle Tumoren oder gleichzeitige Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie mit einem Risiko von Reaktionen in Form von Konvulsionen einhergehen). Es wurden aber auch Fälle von Konvulsionen bei Patienten gemeldet, die keine derartigen Risikofaktoren aufwiesen.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
Parästhesien und schwere Migräne sind selten. Die Behandlung soll in schweren oder wiederkehrenden Fällen unterbrochen werden.
Bei mit GnRH-Analoga behandelten Patienten wurde eine Erhöhung der Lymphozytenanzahl beschrieben.
Vorsichtsmassnahmen bei der Behandlung des Prostatakarzinoms
Prostatakarzinom: Wie andere GnRH-Agonisten verursacht Triptorelin eine vorübergehende Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels während der ersten Woche nach der ersten Injektion der Form mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Eine vorübergehende Erhöhung des Testosteronspiegels ist ebenfalls möglich, falls das Intervall zwischen 2 Injektionen 24 Wochen übersteigt. Im Gegensatz zu einem Orchiektomie-bedingten Abfall des Testosteronspiegels kann es bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (<5%) aufgrund der anfänglichen Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Zeichen und Symptome des Prostatakarzinoms kommen. Dies manifestiert sich zumeist in einer Zunahme der Karzinomschmerzen, hauptsächlich als Neuropathie, Hämaturie und Knochenschmerzen, welche durch eine symptomatische Therapie beherrscht werden können. In Einzelfällen kann es zu einer Verschlimmerung der Krankheitssymptome wie zu einer Obstruktion der Harnröhre oder des Blasensphinkters oder einer Rückenmarkskompression infolge Metastasenbildung, die mit Lähmungen mit oder ohne letalen Ausgang einhergehen kann, kommen.
Wenn es zur Entwicklung einer Rückenmarkskompression oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommt, sollte eine Standardbehandlung dieser Komplikationen eingeleitet und in extremen Fällen eine sofortige Orchiektomie in Erwägung gezogen werden. Deshalb ist während den ersten Behandlungswochen eine sorgfältige Überwachung notwendig, speziell bei Patienten, die an vertebralen Metastasen und/oder Harnwegsobstruktionen leiden.
Während der Anfangsphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens in Betracht gezogen werden, um dem initialen Anstieg des Serumtestosteronspiegels und einer Verschlechterung der klinischen Symptomatik entgegenzuwirken.
Hypophysen-Apoplexie: Seltene Fälle einer Hypophysen-Apoplexie (einem klinischen Syndrom infolge eines Hypophyseninfarktes) wurden nach Verabreichung von GnRH-Agonisten beschrieben. Bei der Mehrzahl der Fälle lag ein Hypophysenadenom vor. Die meisten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis, einige Fälle bereits innerhalb der ersten Stunde nach der ersten Injektion auf. Symptome einer Hypophysen-Apoplexie sind plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehstörungen, Ophthalmoplegie und veränderter mentaler Status sowie gelegentlich ein kardiovaskulärer Kollaps. Eine unverzügliche medizinische Intervention ist erforderlich. Daher sollte bei einem bekannten Hypophysenadenom kein GnRH-Agonist verabreicht werden.
Osteoporose/Knochendichte: Die Anwendung synthetischer GnRH-Analoga zur Behandlung des Prostatakarzinoms kann mit einer vermehrten Abnahme der Knochendichte einhergehen und zu Osteoporose führen sowie das Risiko von Knochenbrüchen erhöhen. Als Folge kann es zu einer fälschlichen Diagnose von Knochenmetastasen kommen. Besonders aufmerksam müssen Patienten beobachtet werden, bei denen zusätzliche Risikofaktoren für Osteoporose vorliegen (z.B. chronischer Alkoholmissbrauch, Tabakkonsum, Fehl-/Unterernährung, Osteoporosefälle in der familiären Vorgeschichte oder eine Langzeitbehandlung mit Medikamenten, die die Knochendichte reduzieren, wie z.B. Kortikoide oder Antikonvulsiva).
Auswirkungen auf das QT-/QTc-Intervall: Der langfristige Androgenentzug kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit Long-QT-Syndrom, Elektrolytstörungen oder Herzinsuffizienz empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung. Die gleichzeitige Anwendung von Triptorelin und Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder Torsades de pointes hervorrufen können – wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) –, muss deshalb sorgfältig geprüft werden.
Diabetes-Risiko/Herz-Kreislauf-Risiko: Bei mit GnRH-Agonisten behandelten Männern wurde ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und/oder für kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet. Bei Patienten, die an Bluthochdruck, Hyperlipidämie oder kardiovaskulären Erkrankungen leiden, empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung dieser Risiken während der Triptorelinbehandlung.
Vorsichtsmassnahmen bei der Behandlung der zentralen Pubertas praecox
Die CPP-Diagnose muss vor Behandlungsbeginn durch geeignete Bestimmung der Hormonwerte (z.B. GnRH-Stimulationstest) und das gesicherte Vorliegen von entsprechenden klinischen Symptomen bestätigt werden.
Pseudopubertas praecox (gonadale oder adrenale Tumoren oder Hyperplasien) und gonadotropinunabhängige Pubertas praecox (Hodentoxikose, familiäre Leydigzell-Hyperplasie) sollten vorher ausgeschlossen sein.
Auch das Vorliegen eines intrakraniellen Tumors ist auszuschliessen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pamorelin 22,5 mg bei pädiatrischen Patienten mit intrakraniellen Tumoren vor. Daher muss in diesem Fall eine sorgfältige individuelle Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.
Bei Mädchen sollte vor der Verordnung von Triptorelin bestätigt werden, dass die Patientin nicht schwanger ist.
Bei Mädchen kann die anfängliche ovarielle Stimulation, gefolgt von einem behandlungsbedingten Östrogenentzug, im ersten Behandlungsmonat zu leichten bis moderaten Vaginalblutungen führen. Die Eltern müssen über das mögliche Auftreten solcher Blutungen informiert werden. Bei persistierenden Blutungen ist der Arzt zu konsultiert.
Idiopathische intrakranielle Hypertonie: Bei pädiatrischen Patienten, die Triptorelin erhielten, wurde über idiopathische intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri) berichtet. Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome einer idiopathischen intrakraniellen Hypertonie aufmerksam gemacht werden, einschliesslich starker oder wiederkehrender Kopfschmerzen, Sehstörungen, Schmerzen hinter dem Auge, Schwindel, Übelkeit und Tinnitus. Wenn eine idiopathische intrakranielle Hypertonie auftritt, ist ein Absetzen von Triptorelin in Betracht zu ziehen.
Epiphysiolyse: Nach Beendigung der Behandlung kann es zu einer Lösung der Femoralepiphyse kommen. Dies könnte die Folge einer Schwächung des Wachstumsknorpels aufgrund der niedrigen Östrogenkonzentrationen während der Behandlung und der erhöhten Wachstumsgeschwindigkeit nach Absetzen der Behandlung sein, welche die Epiphysenverschiebung begünstigt.
Knochendichte: Die Anwendung von GnRH-Agonisten kann eine Abnahme der Knochenmineraldichte (KMD) verursachen. Nach Behandlungsende bleibt jedoch der anschliessende Zuwachs an Knochenmasse erhalten, und die maximal erreichbare Knochenmasse am Ende der Pubertät scheint durch die Behandlung nicht beeinflusst zu sein. Es gibt jedoch keine Langzeitdaten zur Entwicklung der Knochenmineraldichte bei Kindern nach Absetzen der Behandlung mit Triptorelin.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen bei Kindern
Nach Beendigung der Behandlung setzt die pubertäre Entwicklung wieder ein.
Die Daten zur Fertilität von Patientinnen, die in der Kindheit mit GnRH-Analoga behandelt wurden, sind noch begrenzt. Bei den meisten Mädchen tritt die Menarche etwa 1 Jahr nach Ende der Behandlung ein.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pamorelin 22,5 mg wurde nur bei Kindern mit zentraler vorzeitiger Pubertät untersucht. Eine Anwendung bei Kindern, die keine erhöhten LH-Spiegel aufweisen, wird daher nicht empfohlen.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit von Pamorelin 22,5 mg bei Jungen vor (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Pharmazeutische Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen
Wenn Triptorelin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die Gonadotropinsekretion durch die Hypophyse beeinflussen, ist besondere Vorsicht geboten. In diesen Fällen empfiehlt sich eine Überwachung des Hormonstatus des Patienten.
Pharmakokinetische Interaktionen
Es ist unwahrscheinlich, dass Cytochrom-(CYP-)P450-Enzyme am Metabolismus und der Elimination von Triptorelin beteiligt sind. Zusätzlich haben In-vitro-Daten gezeigt, dass Triptorelin weder ein Inhibitor oder Induktor von CYP noch ein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein (Pgp) ist. Infolgedessen sind pharmakokinetische Interaktionen mit Triptorelin unwahrscheinlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es wurden keine Studien mit Schwangeren durchgeführt. Triptorelin darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, da die Gabe von GnRH-Agonisten mit dem Risiko von Fehlgeburten oder fetalen Anomalien assoziiert ist.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Triptorelin in die Muttermilch übergeht oder Auswirkungen auf die Bildung der Muttermilch haben könnte. Triptorelin darf in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Jedoch können verschiedene unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit, epileptische Anfälle und abnormes Sehen die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Allgemeines
In seltenen Fällen wurden kurz nach der Injektion von Pamorelin LA 22,5 mg allergische Reaktionen festgestellt, die jedoch unter konventioneller Therapie abklangen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter der Behandlung mit Triptorelin beobachtet wurden, waren auf die erwarteten physiologischen Effekte zurückzuführen: anfängliche Erhöhung des Testosteronspiegels, gefolgt von nahezu vollständiger Unterdrückung des Testosterons.
Prostatakarzinom
7 bis 10 Tage nach der ersten Injektion kann es zu einer Zunahme der Tumorschmerzen kommen, weil sich der Testosteronspiegel vorübergehend erhöht (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sobald das Karzinom auf die Behandlung anspricht, gehen diese Schmerzen normalerweise wieder zurück. Eine vorübergehende Behandlung mit einem Antiandrogen kann in Betracht gezogen werden.
Die am häufigsten beobachteten Wirkungen waren Hitzewallungen (70%), Knochenschmerzen (26%) und eine Abnahme des Volumens der Genitalorgane (12%).
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz berichtet. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist wie folgt geordnet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (da es sich überwiegend um Spontanmeldungen aus der Anwendungsbeobachtung handelt, ist die Häufigkeit nicht genau abschätzbar).
Infektionen
Gelegentlich: Harnwegsinfektionen.
Neoplasmen
Häufig: Aufflammen des Tumors.
Blut- und Lymphsystem
Gelegentlich: Anämie.
Selten: Lymphadenopathie.
Immunsystem
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatase, Hyperurikämie, Anorexie.
Gelegentlich: Hyperglykämie, Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs, Diabetes mellitus, Anstieg des Stickstoffs, der nicht von Proteinen stammt, Gewichtszunahme.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Stimmungsschwankungen, Depression, verminderte Libido.
Gelegentlich: Nervosität, Amnesie, Euphorie.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit.
Gelegentlich: Parästhesien, Schläfrigkeit, Ohnmachtsanfälle.
Selten: Migräne, Dysgeusie, Rückenmarkskompression, Hypästhesie.
Unbekannt: Konvulsionen.
Während der Post-Marketing-Phase traten seltene Fälle von Hypophysen-Apoplexie auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Augenleiden
Häufig: Schmerzen beim Sehen, Konjunktivitis.
Selten: Sehstörungen, Störungen des Gesichtsfeldes, Stauungspapille.
Ohr
Gelegentlich: Tinnitus.
Herz und Gefässe
Sehr häufig: Hitzewallungen (70%).
Häufig: Hypertonie.
Gelegentlich: Hypotonie, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie.
Selten: Myokardischämie.
Atmungsorgane
Häufig: Husten, Dyspnoe, Pharyngitis.
Gelegentlich: Rhinitis.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie.
Gelegentlich: Erbrechen, Tenesmus, gastroösophagealer Reflux.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Häufig: abnormale Leberfunktion.
Gelegentlich: cholestatische Hepatitis.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Exanthem.
Gelegentlich: vermehrtes Schwitzen, Alopezie, Pruritus ani, Ekzem, bullöses Exanthem.
Selten: Urtikaria, Photosensitivitätsreaktionen.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Knochenschmerzen (26%).
Häufig: Rückenschmerzen, Beinschmerzen, Arthralgien, Myalgien, Muskelkrämpfe der unteren Extremitäten.
Gelegentlich: Arthrose, Muskelschwäche.
Selten: pathologische Frakturen.
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Häufig: Dysurie, Harnverhaltung.
Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie, Funktionsstörungen der Urethra, Urininkontinenz, Schmerzen an den Nieren, Hämaturie, abnormale Nierenfunktion.
Reproduktionssystem und Brust
Sehr häufig: Grössenabnahme der Genitalien (12%).
Häufig: Impotenz, Gynäkomastie, Schmerzen der Brustdrüsen.
Gelegentlich: Funktionsstörung der Prostata, Funktionsstörung der Hoden, Entzündung der Brustdrüsen.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Schmerzen, Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb, Asthenie, Schmerzen an der Injektionsstelle, periphere Ödeme.
Gelegentlich: Unwohlsein, Entzündungen und andere Reaktionen an der Injektionsstelle.
Selten: Schmerzen am Damm.
Sicherheit in der pädiatrischen Population (zentrale Pubertas praecox)
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei der Anwendung von Präparaten auf Triptorelinbasis in klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz berichtet. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist wie folgt geordnet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (da es sich überwiegend um Spontanmeldungen aus der Anwendungsbeobachtung handelt, ist die Häufigkeit nicht genau abschätzbar).
Immunsystem
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unbekannt: anaphylaktischer Schock, Angioödem.
Endokrine Störungen
Unbekannt: Hyperprolaktinämie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme.
Gelegentlich: Adipositas.
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Stimmungsschwankungen.
Unbekannt: Depression, Nervosität, Affektlabilität.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen.
Unbekannt: Konvulsionen, idiopathische intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri).
Augenleiden
Gelegentlich: Sehstörungen.
Unbekannt: Störungen des Gesichtsfelds.
Gefässe
Häufig: Hitzewallungen.
Unbekannt: Hypertonie.
Atmungsorgane
Gelegentlich: Epistaxis.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Bauchschmerzen.
Gelegentlich: Übelkeit, Obstipation, Erbrechen.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Akne.
Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag.
Muskelskelettsystem
Gelegentlich: Nackenschmerzen.
Unbekannt: Myalgie.
Reproduktionssystem und Brust
Sehr häufig: Vaginalblutungen (einschliesslich Vaginalblutung, Entzugsblutung, uterine Blutung, Vaginalausfluss, Vaginalblutung einschliesslich Schmierblutung).
Gelegentlich: Brustschmerzen.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Reaktion an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen, Erythem und Entzündung).
Unbekannt: Unwohlsein.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die pharmakologischen Eigenschaften von Triptorelin machen eine versehentliche oder beabsichtigte Überdosierung unwahrscheinlich. Tierversuche deuten darauf hin, dass keine anderen Wirkungen ausser der beabsichtigten therapeutischen Wirkung auf die Konzentration der Sexualhormone und das Fortpflanzungssystem bei höheren Dosen von Triptorelin auftreten.
Behandlung
Eine eventuelle Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L02AE04
Wirkungsmechanismus
Durch Austausch der Aminosäure Glycin mit D-Tryptophan an Position 6 von Gonadorelin entsteht ein in seiner biologischen Aktivität stärker wirkender Agonist des natürlich vorkommenden Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH). Diese Wirkungssteigerung kann auf eine verstärkte Affinität zu den hypophysären Rezeptoren und auf eine langsamere Inaktivierung im Zielgewebe zurückgeführt werden.
Pharmakodynamik
Bei einmaliger und intermittierender Verabreichung von GnRH wird die Freisetzung von LH und FSH aus der Hypophyse stimuliert. Bei kontinuierlicher Dosierung hingegen, wie dies nach Injektion von Pamorelin LA 22,5 mg durch die verzögerte Wirkstofffreisetzung der Fall ist, wird ein «paradoxer» Effekt beobachtet: Die Plasmaspiegel von LH/FSH, Testosteron und Östrogen/Progesteron sinken, nach einem vorübergehenden Anstieg zu Behandlungsbeginn, innert etwa 2-4 Wochen auf Kastrationsniveau ab. Dies führt zu einer Atrophie der akzessorischen Geschlechtsorgane. Diese Wirkungen sind im Allgemeinen bei Beendigung der medikamentösen Therapie reversibel.
Bei Kindern mit Pubertas praecox führt die Hemmung der gonadotropen Hyperaktivität der Hypophyse zu einem Rückgang der LH-Spiegel gemäss GnRH-Stimulationstest (oder Test mit einem GnRH-Agonisten) und zur Unterdrückung der Östradiol- und Testosteronausschüttung bei Mädchen bzw. Jungen. Es ist davon auszugehen, dass nach Absetzen der Behandlung mit Triptorelin die physiologischen Reifungsprozesse wieder einsetzen, sobald sich die Gonadotropine wieder auf Werte im präpubertären Bereich eingependelt haben.
Die Derivate Triptorelinembonat und -acetat sind hinsichtlich ihrer Pharmakodynamik und Toxizität äquivalent und austauschbar.
Klinische Wirksamkeit
Prostatakarzinom
Pamorelin LA 22,5 mg wurde in einer offenen, nicht-kontrollierten klinischen Studie mit 120 Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom in Südafrika untersucht. Die Studienpopulation bestand aus 64% Kaukasiern, 23% Schwarzen und 13% anderer Herkunft. Das Alter dieser Männer lag zwischen 51 und 96 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre).
Die Patienten erhielten Pamorelin LA 22,5 mg (n= 120) alle 168 Tage mit insgesamt 2 Dosen (maximale Behandlungsdauer: 336 Tage). Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Erreichen des Kastrationsniveaus nach 29 Tagen und dessen Beibehaltung vom 57. bis zum 337. Tag.
Serumtestosteronspiegel, welche dem Kastrationsniveau entsprachen (≤1,735 nmol/l), wurden am 29. Tag bei 117 der 120 mit Pamorelin LA 22,5 mg behandelten Patienten erreicht (97,5%).
Serumtestosteronspiegel, welche dem Kastrationsniveau entsprachen, wurden vom 57. bis zum 337. Tag bei 93% der mit Pamorelin LA 22,5 mg behandelten Patienten aufrechterhalten.
In einer randomisierten klinischen Phase-III-Studie (EORTC 22961) mit 970 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom (hauptsächlich T2c-T4, einige T1c- bis T2b-Patienten mit regionärem Lymphknotenbefall) wurde bei 483 Patienten eine Kurzzeit-Androgenentzugstherapie (6 Monate) und bei 487 Patienten eine Langzeit-Androgenentzugstherapie (3 Jahre), in Kombination mit einer Strahlentherapie, angewendet. Insgesamt lag die 5-Jahres-Gesamtmortalität in den Gruppen «Kurzzeit-Hormonbehandlung» bzw. «Langzeit-Hormonbehandlung» bei 19% bzw. 15%, was einem relativen Risiko von 1,42 entsprach. Die Prostatakarzinom-spezifische 5-Jahres-Mortalität betrug in den Gruppen «Kurzzeit-Hormonbehandlung» und «Langzeit-Hormonbehandlung» 5% bzw. 3%, was einem relativen Risiko von 1,71 entsprach.
Zentrale Pubertas praecox:
In einer nicht-komparativen klinischen Studie wurden 44 Kinder mit zentraler Pubertas praecox (39 Mädchen und 5 Jungen) mit 2 intramuskulären Injektionen von Pamorelin LA 22,5 mg im Abstand von 6 Monaten behandelt und 12 Monate (48 Wochen) lang nachbeobachtet. Die Unterdrückung der stimulierten LH-Konzentrationen auf präpubertäre Spiegel wurde bei 93% bzw. 98% der Patienten im Monat 6 bzw. 12 erreicht.
In der Folge waren eine Regression oder Stabilisierung der sekundären Geschlechtsmerkmale sowie eine Verlangsamung der beschleunigten Knochenreifung und des Wachstums zu verzeichnen. Nach 6 Monaten Behandlung erreichten über 90% der Mädchen und 3 der 5 Jungen LH-Werte im präpubertären Bereich. Angesichts der sehr geringen Anzahl von Jungen, die in die Studie aufgenommen wurden, können eventuelle geschlechtsspezifische Unterschiede im Ansprechen auf die Behandlung nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach einer einzelnen intramuskulären Injektion von Pamorelin LA 22,5 mg bei Patienten mit Prostatakarzinom beträgt tmax 3 (2–12) Stunden und Cmax (0–169 Tage) 40,0 (22,2–76,8) ng/ml.
Nach der zweiten Injektion wurde keine klinisch relevante Akkumulation beobachtet.
Distribution
Nach intravenöser Bolusgabe erfolgt die Verteilung von Triptorelin entsprechend einem 3-Kompartiment-Modell mit Halbwertszeiten von 6 Minuten, 45 Minuten und 3 Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt im Steady State ca. 30 Liter.
Triptorelin wird in klinisch relevanten Konzentrationen nicht an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Triptorelin-Metaboliten sind beim Menschen nicht nachgewiesen worden. Humanpharmakokinetische Daten deuten jedoch darauf hin, dass durch Gewebsabbau entstandene C-terminale Fragmente entweder in den Geweben vollständig abgebaut, im Plasma rasch endgültig abgebaut oder über die Nieren ausgeschieden werden. Es ist wenig wahrscheinlich, dass CYP450-Enzyme am Metabolismus beteiligt sind.
Elimination
Triptorelin wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von 0,5 mg Triptorelin wurden 42% der Dosis als unverändertes Triptorelin mit dem Urin ausgeschieden.
Die Gesamtclearance von Triptorelin beträgt etwa 200 ml/in und die terminale Halbwertszeit 2,8 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Es liegen nur in begrenztem Mass pharmakokinetische Daten von pädiatrischen Patienten vor. Die Cmax und Tmax unterscheiden sich nicht signifikant von den Werten bei Erwachsenen.
Ältere Patienten
Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht systematisch untersucht. Die pharmakokinetischen Daten wurden bei jungen, männlichen Versuchspersonen im Alter von 20 bis 22 Jahren mit einer supraphysiologischen Kreatinin-Clearance (ca. 150 ml/min) erhoben. Sie zeigen, dass Triptorelin bei jungen Menschen doppelt so schnell ausgeschieden wird, was darauf zurückzuführen ist, dass die Kreatinin-Clearance mit dem Alter nachlässt.
Nierenfunktionsstörungen
Im Fall einer Niereninsuffizienz vermindert sich die Clearance von Triptorelin proportional zur Kreatinin-Clearance. Daher war die AUC bei erwachsenen Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance 40 ml/min) etwa doppelt so hoch wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance 8,9 ml/min) etwa 2,5-mal so hoch.
Die Halbwertszeit lag bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz bei 6,7 Stunden und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bei 7,8 Stunden.
Leberfunktionsstörungen
Bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die AUC von Triptorelin etwa 3,7-mal höher als bei Gesunden, und die Halbwertszeit lag bei 7,65 Stunden. Der unverändert über den Urin ausgeschiedene Anteil von Triptorelin belief sich bei diesen Patienten auf 62%.

Präklinische Daten

Die akute Toxizität von Triptorelin ist gering. Die beobachteten Effekte resultierten hauptsächlich aus der Übersteigerung der pharmakologischen Wirkung von Triptorelin.
Nach subkutaner Injektion von 10 μg/kg an Ratten an den Tagen 6 bis 15 der Gestation (klinisch 3,75 mg alle 4 Wochen beim Menschen) hatte Triptorelin keine embryotoxische, teratogene oder fetotoxische Wirkung. Bei 100 µg/kg hingegen wurden eine Verringerung der mütterlichen Gewichtszunahme und ein Ansteigen der Resorption beobachtet.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Es wurden keine Studien zur Fertilität männlicher Ratten durchgeführt; in Studien zur chronischen Toxizität verursachte Triptorelin in klinisch relevanten Dosen makro- und mikroskopische Veränderungen der Fortpflanzungsorgane von männlichen Ratten und Hunden. Diese werden als Reaktion der Unterdrückung der Gonadenfunktion durch die pharmakologische Aktivität des Wirkstoffes angesehen. Diese Veränderungen bildeten sich während der Erholungsphase teilweise zurück.
Mutagenität
Triptorelin ist nicht mutagen, weder in vitro noch in vivo.
Karzinogenität
Eine 23-monatige Kanzerogenitätsstudie an Ratten zeigte ein fast 100%iges Auftreten gutartiger Hypophysentumoren bei jeder Dosisstufe, die zum frühzeitigen Tod führten. Das erhöhte Vorkommen von gutartigen Hypophysentumoren bei Ratten ist ein häufig vorkommender Effekt bei der Behandlung mit GnRH-Agonisten. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
Bei Verabreichung an Mäuse in Dosen von bis zu 6'000 μg/kg zeigte Triptorelin nach 18-monatiger Behandlung keine onkogene Wirkung.
Reproduktionstoxizität
Tierexperimentell wurde bei einer Dosis, die ein 8-Faches der empfohlenen Dosis beim Menschen (auf die Körperoberfläche bezogen) betrug, eine Toxizität während der Organogenese bei Ratten gezeigt (mütterliche Toxizität und Embryotoxizität). Einzelfälle von Hydroureter wurden bei jungen Ratten, die im Uterus erhöhten Triptorelin-Dosen ausgesetzt waren, festgestellt.
Im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin wurde Triptorelin häufig in kontrollierten Studien zur Suppression der endogenen Gonadotropine und Östrogene eingesetzt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Die Anwendung von Triptorelin in therapeutischer Dosis bewirkt eine Unterdrückung des hypophysären gonadalen Systems. Gewöhnlich normalisiert sich die Funktion nach Behandlungsende wieder. Resultate von diagnostischen hypophysären gonadalen Funktionstests, welche während der Behandlung oder 4 bis 12 Wochen nach Abbruch der Behandlung mit GnRH-Agonisten durchgeführt werden, können daher irreführend sein.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Aus mikrobiologischen Gründen muss die Suspension unmittelbar nach der Rekonstitution injiziert werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Den Behälter fest verschlossen halten.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die Injektionssuspension soll unmittelbar vor der Injektion hergestellt werden.
Siehe die bebilderte Gebrauchsanweisung am Ende des Dokuments.

Zulassungsnummer

61238 (Swissmedic)

Packungen

Pamorelin LA 22,5 mg wird in folgenden 2 Präsentationen geliefert:
·1 Durchstechflasche mit Pulver mit 22,5 mg Triptorelin,
·1 Fertigspritze mit 2 ml Lösungsmittel,
·1 Durchstechflaschenadapter und 1 Nadel (A).
oder
·1 Durchstechflasche mit Pulver mit 22,5 mg Triptorelin,
·1 Ampulle mit 2 ml Lösungsmittel,
·1 Spritze und 2 Nadeln (A).

Zulassungsinhaberin

Debiopharm Research & Manufacturing SA
1920 Martigny

Stand der Information

September 2023
02-010626/11
Anleitung zur Herstellung einer Suspension
Allgemeine Anweisungen und Empfehlungen
Das Produkt ist eine Suspension von Mikropartikeln:
·Das Produkt ist eine Suspension von Mikropartikeln, die in der Verdünnung sedimentieren können. Das Produkt sollte homogen, dickflüssig und milchig aussehen. Wenn das Produkt in der Durchstechflasche sedimentiert, schütteln Sie sie erneut:

·Wenn sich die Partikel in der Spritze absetzen, führt dies zu einer Blockierung der Nadel bei der Verabreichung. Es ist sehr wichtig, das Produkt innerhalb von 2 Minuten nach der Rekonstitution in der Durchstechflasche zu injizieren.
·Wenn das Produkt in der Spritze sedimentiert, ziehen Sie etwas Luft in die Spritze auf, schütteln Sie sie erneut und drücken Sie die Luft heraus (ohne Flüssigkeit aus der Nadel herauszudrücken), bevor Sie das Produkt verabreichen.

Anweisungen zur Herstellung der Suspension von Pamorelin LA 22,5 mg in der Darreichungsform mit einer Fertigspritze mit Lösungsmittel

Die Nadeln in einem dafür vorgesehenen Behälter entsorgen.
Nur zur einmaligen Verwendung. Jede nicht verwendete Suspension muss entsorgt werden.
Anweisungen zur Herstellung der Suspension von Pamorelin LA 22,5 mg in der Darreichungsform mit Lösungsmittelampulle