Zusammensetzung

Wirkstoffe
[18F]Fluorid
Nuklid: [18F]Fluor
Hilfsstoffe
Natriumchlorid 9 mg/mL
Spezifikationen:
Radionuklid Reinheit: 18F > 99.9%
Radiochemische Reinheit: [18F] Fluorid > 98.5%

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Onkologische Diagnostik
• Nachweis, Staging, Verlaufskontrolle und Therapieüberwachung von Knochenmetastasen, nachdem ein Primärtumor in anderen Organen (besonders Lunge, Brust und Prostata) nachgewiesen wurde.
• Nachweis von Skelett-Primärtumoren.
• Primärdiagnostik von Knochenmetastasen bei vermutetem Krebs in verschiedenen Organen oder Knochenschmerzen ungeklärter Ursache.
Diagnostik nichtkanzeröser Knochenläsionen
• Nachweis von Skelettläsionen nach traumatischen Zwischenfällen oder bei chronischem Knochenschmerz vermutlich nichtkanzerösen Ursprungs.
• Bestimmung des Schweregrades von systemischen Knochen-Stoffwechsel-störungen (Osteoporose, Morbus Paget, Hyperparathyreoidismus, Osteodystrophien).
• Überwachung des Heilungsprozesses komplizierter Knochenfrakturen sowie der Entwicklung von Knochentransplantaten.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Für Erwachsene (75 kg Körpergewicht) wird eine Radioaktivitätsdosis bis 370 MBq (5 MBq/kg) als intravenöse Injektion empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen über die diagnostische Anwendung von 18F-Natriumfluorid ZRP bei pädiatrischen Patienten vor. Daher ist die Indikation zur Anwendung bei Kindern und jungen Erwachsenen hinsichtlich der Rechtfertigung der Risiken der Strahlenexposition gegenüber der zu erwartenden diagnostischen Information besonders kritisch zu stellen. Die pro Dosiseinheit (MBq) höhere Strahlenabsorption im kindlichen Organismus im Vergleich zu Erwachsenen ist zu berücksichtigen. Bei Kindern wird die anzuwendende Aktivität durch Multiplikation der für Erwachsene empfohlenen Aktivität mit einem Faktor aus der folgenden Tabelle berechnet (Pediatric Task Group der European Association of Nuclear Medicine, EANM).*

*Siehe auch „online pediatric dosage card“ at: http://www.eanm.org/scientific_info/dosagecard/dosagecard.php
Art der Anwendung
Vorbereitung des Patienten
Um die Strahlenexposition der Blase zu vermindern, ist eine adäquate Hydratation des Patienten anzustreben. Hierzu sollten vor der Untersuchung mindestens 250 mL Wasser verabreicht werden, und der Patient ist aufzufordern, innerhalb der ersten halben Stunde nach der Injektion und in den folgenden Stunden öfter die Blase zu entleeren. Aus Gründen des Strahlungsschutzes für sich und seine Umgebung sollte der Patient in den ersten 12 h nach der Untersuchung die aufgesuchten Toiletten nach Benutzung gut spülen und mit Urin oder Faeces verschmutzte Wäsche separat reinigen.
Durchführung der Untersuchung
Das Arzneimittel wird einmalig intravenös injiziert. Die Aktivität der Lösung wird vor Anwendung bestimmt. Das Applikationsvolumen richtet sich nach der Zeitspanne, die zwischen der Erstkalibrierung und dem Applikationszeitpunkt liegt; es muss mit entsprechenden Zerfallskorrekturfaktoren berechnet und vor Injektion mit einem Aktivitätsmessgerät gemessen werden. Bei der Injektion ist sorgfältig darauf zu achten, dass das radioaktive Material nicht in das umgebende Gewebe gelangt (s. Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Die Emissionsaufnahmen werden üblicherweise 1 – 2 h nach der Injektion durchgeführt. Verlängerung der Zeit zwischen Verabreichung des Mittels und der Bildaufnahme kann das Verteilungsverhältnis der Radioaktivität in Knochen und im übrigen Organismus günstig beeinflussen. Blasenentleerung unmittelbar vor der Aufnahme verbessert die Bildaussage durch Reduktion der Radioaktivität in der Niere.
Falls erforderlich, können Wiederholungsuntersuchungen kurzfristig durchgeführt werden.
Interpretation der 18F-Natriumfluorid ZRP PET-Aufnahmen
Die hohe Bindungsaffinität von Knochen für 18Fluorid und dessen fehlende Bindung an andere Körperstrukturen macht 18F-Natriumfluorid ZRP zu einem Mittel, mit dem eine überragende Qualität der Bildaufnahmen und eine hohe Sensitivität und Spezifität des Tumornachweises erreicht werden kann. 18Fluorid wird generell als der Tracer mit der höchsten Sensitivität für den Nachweis von Knochenläsionen angesehen, der die Möglichkeit zu einem kompletten Nachweis vorliegender Knochenmetastasen bietet und darin anderen „bone-seeking“ Tracern (99mTc-markierten Phosphaten und Phosphonsäurederivaten) überlegen ist. Kleinste Defekte im Knochengewebe mit einem Durchmesser von wenigen Millimetern können auf diese Weise sicher nachgewiesen werden. Es bestehen jedoch keine Unterschiede in der Aufnahme von 18Fluorid zwischen Knochenmetastasen und nicht-kanzerösen Knochenläsionen, so dass die geringe Spezifität der Aussage bezüglich der Differenzierung zwischen malignen und benignen Knochendefekten schwierig ist und der zusätzlichen Interpretation mit anatomischen Bildgebungsverfahren (MRT, CT) bedarf. Verfahren simultaner PET- und CT-Analyse haben sich für die differenzierte Knochendiagnostik als besonders geeignet erwiesen.
Da 18Fluorid kanzeröses Wachstum nicht direkt anzeigt, sondern die Folgeprozesse (osteogene Aktivität nach Knochenschädigung) zur Abbildung bringt, ist 18F-Natriumfluorid ZRP nicht geeignet für den Nachweis sehr früher Stadien von Knochenmetastasen, die vorwiegend als Knochenmark-Metastasen entstehen und noch keine deutlichen Knochendefekte verursacht haben. Bei kombinierter PET/CT-Untersuchung kann 18F-Natriumfluorid ZRP auch hier von Nutzen sein.
Strahlenexposition
Nach der ICRP Publication 53 und 80 wird bei der Injektion von 18Fluorid eine Strahlenbelastung erreicht, die sich in den in der folgenden Tabelle dargestellten Werten ausdrückt.
Danach beträgt die effektive Strahlendosis bei der Verabreichung einer Aktivität von 370 MBq bei erwachsenen Normalpersonen (75 kg Körpergewicht) ungefähr 10 mSv. Das am meisten exponierte Organ ist die Harnblase (81,4 mGy), woraus sich die Notwendigkeit häufiger Entleerungen erkennen lässt. Mit Abstand folgen die Oberfläche des Knochenoberfläche und Knochenmark (jeweils 14,8 mGy).

Kontraindikationen

- Überempfindlichkeit auf einen der Inhaltsstoffe
- Schwangerschaft

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

- relative Kontraindikationen / Anwendungseinschränkungen
Untersuchungen sind nur dann durchzuführen, wenn der Nutzen der Untersuchung das mit der Strahlenexposition verbundene Risiko übersteigt. Dies gilt insbesondere bei der Anwendung an Kindern oder Jugendlichen sowie an stillenden Frauen.
- Strahlenschutz
Radioaktive Präparate sind mit besonderer Sorgfalt und unterstrengen Strahlenschutzmassnahmen zu handhaben, um die Strahlenbelastung sowohl bei den Patienten als auch beim Personal möglichst niedrig zu halten. Jede Anwendung von Radiopharmazeutika an Patienten liegt ausschliesslich in der Kompetenz und Verantwortung eines behördlich bewilligten Nuklearmediziners. In jedem Fall hat die Verabreichung unter den Regeln des Strahlenschutzes stattzufinden.
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 35 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1.8% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es sind keine Wechselwirkungen bekannt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Beeinträchtigung der Fertilität sowie embryo- und fetotoxische Wirkungen sind tierexperimentell von nicht-radioaktivem Natriumfluorid in hoher Dosis beschrieben worden. Sie spielen in der zu radiodiagnostischen Untersuchungen angewandten geringen Dosierung keine Rolle. Schädigende Wirkungen der von der Mutter ausgehenden Strahlung auf Fetus und Säugling können dagegen nicht ausgeschlossen werden. 18F-Natriumfluorid ZRP sollte daher schwangeren Frauen nicht verabreicht werden.
Falls es erforderlich ist, einer Frau im gebärfähigen Alter ein radioaktives Arzneimittel zu verabreichen, ist festzustellen, ob eine Schwangerschaft vorliegt. Grundsätzlich muss von einer Schwangerschaft ausgegangen werden, wenn eine Menstruation ausgeblieben ist.
Es ist davon auszugehen, dass ein Übertritt von 18Fluorid in die Muttermilch stattfindet, obwohl Untersuchungen hierüber fehlen. Bevor das Arzneimittel an eine stillende Mutter verabreicht wird, ist daher zu prüfen, ob eine Verschiebung der Untersuchung auf einen Zeitpunkt nach Beendigung der Stillperiode klinisch zu verantworten ist. Falls eine Untersuchung erforderlich ist, muss das Stillen nach Gabe von 18F-Natriumfluorid ZRP für mindestens 12 Stunden unterbrochen und die abgepumpte Muttermilch verworfen werden.
Darüber hinaus wird aus Gründen des Strahlenschutzes empfohlen, während der ersten 12 Stunden nach der Injektion den direkten Kontakt zwischen Mutter und Säugling zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Fluoride sind normale Körperbestandteile. Von der geringen in 18F-Natriumfluorid ZRP enthaltenen Fluoridmenge können keine Wirkungen auf die normalen Funktionen des menschlichen Organismus erwartet werden.
Da die bei der Untersuchung eingesetzten Mengen der aktiven Substanz sehr gering sind (Grössenordnung < 2 µg), resultieren Risiken in der Anwendung im Wesentlichen aus der Strahlenexposition. Ionisierende Strahlung kann Krebs und genetische Schäden verursachen. Die Strahlendosis liegt bei diagnostischen Untersuchungen mit Radiopharmaka unterhalb von 20 mSv, so dass die Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieser Wirkungen gering ist.
Wie im Falle anderer Injektionspräparate können allergische Reaktionen und anaphylaktische Erscheinungen nicht ausgeschlossen werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Aktivität muss vor jeder intravenösen Anwendung zur Bestimmung der Dosierung gemessen werden. Eine Überdosierung im pharmakologischen Sinn ist bei den zur Diagnose eingesetzten Dosierungen nicht zu erwarten.
Behandlung
Bei Überdosierungen der Radioaktivivität kann die Strahlenexposition durch den Harnfluss fördernde Massnahmen (forcierte Diurese) und häufige Blasenentleerung reduziert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V09IX06
Physikalische Eigenschaften
[18F]Fluor hat eine Halbwertszeit von 110 Minuten und zerfällt unter Positronenemission mit einer maximalen Energie von 0.633 MeV, gefolgt von Gammastrahlen durch Positron/Elektron-Paarvernichtung mit einer Energie von 0.511 MeV.
Wirkungsmechanismus
Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiodiagnostika (ATC-Code: V09).
Die Anwendung von 18F-Natriumfluorid ZRP zur szintigraphischen Knochendarstellung mittels PET beruht auf der Affinität von 18Fluorid zu Knochen. Unter Fluorid kommt es zu einer Verdichtung der mineralischen Knochenbestandteile durch Bindung an Hydroxyl-apatit und dessen Umwandlung durch Ionenaustausch in Fluorapatit. Zusätzlich wird durch Fluorid die Eiweissynthese in Osteoblasten angeregt. Maligne Prozesse im Knochen führen zu Veränderungen in der Bildung von Knochengewebe entweder primär durch Stimulation der Knochenneubildung oder sekundär durch Steigerung der Reparationsprozesse osteolytischer Defekte oder durch beides. Nicht-kanzeröse Skelettläsionen mit traumatischen, korrosiven oder infektiösen Ursachen werden ebenfalls durch verstärkte Osteogenese beseitigt. In all diesen Fällen von Knochenbildung wird 18Fluorid in die betroffenen Knochenregionen eingebaut. Die Inkorporation in den neu gebildeten Knochen ist 3 – 10mal höher als die in den nicht betroffenen, ruhenden Knochen. Auf Grund dieses Wirkungsmechanismus kennzeichnet 18F-Natriumfluorid ZRP einen malignen Prozess nicht direkt, sondern weist einen reaktiven Prozess in Reaktion auf maligne und benigne Traumatisierung nach. Die Wirkung ist demnach nicht tumorspezifisch, sondern zeigt Regionen physiologisch und pathologisch gesteigerter Knochenbildung in gleicher Weise an.
Eine verstärkte Ablagerung von 18Fluorid an Gelenken erfolgt auch bei Krankheiten, wie Osteomyelitis, fibröser Dysplasie, Spondylitis tuberculosa, Morbus Paget, Hyperostosis frontalis interna, Myositis ossificans, und an schnell wachsenden Epiphysen.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach der intravenösen Injektion verschwindet 18Fluorid schnell aus dem Blutstrom durch Anreicherung im Skelett und Ausscheidung über die Nieren.
Distribution
Plasmakonzentrationen fallen innerhalb von 4 - 5 h auf Werte unter 5 % der angewandten Dosis. Die Ausscheidung durch die Nieren beläuft sich auf 25 - 40 % der Dosis innerhalb derselben Zeit. Die Anreicherung im Knochen umfasst sowohl die reversible Anlagerung an der Knochen-Oberfläche mit Austausch von Hydroxyl-Ionen durch Fluorid-Ionen als auch die irreversible Integration in den mineralischen Knochen-Anteil. Insgesamt werden 50 - 60 % des verabreichten 18Fluorids im Knochen gebunden, der Rest wird über die Nieren ausgeschieden.
Metabolismus
Die Pharmakokinetik von 18Fluorid eröffnet die Möglichkeit, die defektive Knochenbildung bei metabolischen Knochenerkrankungen quantitativ mittels PET-Technik zu studieren. Verschiedene mathematische Modelle der Knochen-Kinetik des Tracers lassen diagnostische Rückschlüsse in diesen Krankheiten zu. Aus diesen Modellen abgeleitete kinetische Parameter haben auch im Monitoring der Entwicklung von Knochen-Metastasen Anwendung gefunden.
Elimination
Die Exkretion erfolgt durch glomeruläre Filtration bei mässiger passiver tubulärer Reabsorption. Die starke Akkumulation des Tracers in den Knochen und die schnelle renale Clearance erlauben eine präzise bildliche Darstellung des Zielorgans mit stark reduzierter Hintergrundaktivität in anderen Geweben und Organen (ausser Nieren) bereits 30 bis 60 min nach der Injektion.

Präklinische Daten

Die Aufnahme von Fluorid in den menschlichen Organismus wird in den Industrieländern teilweise durch Trinkwasserfluorierung zur Kariesprophylaxe bestimmt. Die Fluoridkonzentration beträgt dabei im Durchschnitt 1 µg/mL (1 ppm). Ausserdem wird Fluorid als Bestandteil von Zahnpasten und anderen Präparaten zur Kariesprophylaxe lokal zugeführt. Nach den vorliegenden Kenntnissen und Erfahrungen wird die Aufnahme von 100 µg Fluorid/kg Körpergewicht/Tag als die niedrigste Menge angesehen, die bei Säuglingen und jungen Kindern noch Nebenwirkungen verursachen kann (lowest-observed adverse effect level). Bei einer täglichen Fluoridaufnahme von 10 mg (> 100 µg/kg/Tag) kann bei Kindern zur Zeit der Zahnentwicklung die Entstehung einer Dentalfluorose bzw. bei Jugendlichen und Erwachsenen die Ausbildung von Skelettveränderungen (Skelettfluorose) nicht ausgeschlossen werden. Allgemein wird eine tägliche Fluoridzufuhr von 3 – 4 mg (50 µg/kg/Tag) empfohlen. Zur Behandlung der Osteoporose wird Fluorid mit einer Tagesdosierung bis zu 22,6 mg (2 x 25 mg Natriumfluorid) eingesetzt.
Natriumfluorid ist umfassend toxikologisch untersucht worden. In mehreren Tierspezies wurden LD50-Werte in der Grössenordnung von 25 - 50 mg/kg bei einmaliger i.v.-Gabe bestimmt. Die dargestellten Risikogrenzen für chronische Fluoridaufnahme resultieren aus chronischen tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit oraler Verabreichung. Natriumfluorid zeigte mutagene Wirkungen in Testsystemen in vitro, die sich in Untersuchungen in vivo nicht bestätigten. In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben sich keine Anzeichen für kanzerogene Effekte. In reproduktionstoxikologischen Untersuchungen an Ratten und Kaninchen traten bei täglicher Dosierung von 5 mg/kg Fertilitätsstörungen auf, bei höherer Dosierung (ab 100 mg/kg/Tag) zeigten sich embryotoxische und fetotoxische Wirkungen bei Ratten und Mäusen (Wachstumsstörungen, Letalität, Zahnschäden und Kiefer-missbildungen).
Die bei der diagnostischen Anwendung verabreichte Fluoridmenge beträgt weniger als 2 µg und liegt damit mehrere Grössenordnungen unterhalb der Dosen, die bei einmaliger intravenöser Verabreichung als toxisch anzusehen sind. Sicherheitsgefährdungen können somit von den bei diagnostischer Anwendung verabreichten Mengen ausgeschlossen und allein von der Strahlenbelastung bei der Untersuchung erwartet werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Zur Reduzierung der Aktivität kann die Lösung mit 0.9 % parenteraler Kochsalz Lösung verdünnt werden. Bei allen Manipulationen soll eine aseptische Arbeitstechnik eingehalten werden.
Haltbarkeit
18F-Natriumfluorid ZRP sollte innerhalb von 12 Stunden nach dem Ende der Synthese verwendet werden (Zeitpunkt der Kalibrierung), die auf dem Behältnisetikett angegeben wird.
Besondere Lagerungshinweise
Bis zur ersten Anwendung kann das radioaktive Arzneimittel aufrecht bei Raumtemperatur (15-25°C) im Originalbehältnis und Bleitopf aufbewahrt werden, da das Präparat nicht konserviert ist.
Hinweise für die Handhabung
Die Anwendung radioaktiver Stoffe an Menschen ist durch die Strahlenschutzverordnung gesetzlich geregelt. Für den Umgang mit den radioaktiven Stoffen ist eine Bewilligung des Bundesamtes für Gesundheitswesen erforderlich. Beim Umgang mit radioaktiven Stoffen sowie der Beseitigung aller anfallenden radioaktiven Abfälle sind die Schutzvorkehrungen der oben erwähnten Verordnung zu beachten, um jede unnötige Strahlenbelastung von Patienten und Personal zu vermeiden. Die nicht verbrauchten radioaktiven Lösungen und die mit diesen kontaminierten Gegenstände müssen, bis zum Abklingen der Aktivität auf die Freigrenze des Radionuklids, in einem für diese Zwecke eingerichteten Abklingraum aufbewahrt werden. Die Strahlenschutzverordnung (StSV, SR 814.501) ist zu beachten.

Zulassungsnummer

61248 (Swissmedic)

Packungen

10ml Vial mit der nach dem Bedarf des Anwenders darin enthaltenen Aktivität, 200 – 80’000 MBq (zum Zeitpunkt der Abfüllung). (A)

Zulassungsinhaberin

USZ – Zentrum für Radiopharmazie, Nuklearmedizin, Zürich

Stand der Information

November 2020