Zusammensetzung

Wirkstoffe
Vernakalant als Vernakalanthydrochlorid.
Hilfsstoffe
Citronensäure-Monohydrat (E330), Natriumchlorid, Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Wert Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
Eine 500-mg-Durchstechflasche enthält ca. 3,5 mmol (78.75 mg) Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rasche Konversion eines neu aufgetretenen Vorhofflimmerns in den Sinusrhythmus bei erwachsenen Patienten mit oder ohne vorherigem chirurgischem Eingriff am Herzen.

Dosierung/Anwendung

Brinavess sollte in einem für eine Kardioversion geeigneten, überwachten klinischen Setting durch entsprechend qualifiziertes Personal als intravenöse Infusion angewendet werden. Nur entsprechend qualifiziertes medizinisches Personal sollte den Patienten während und bis mindestens 15 Minuten nach dem Ende der Infusion in Bezug auf Zeichen und Symptome eines plötzlichen Abfalls von Blutdruck oder Herzfrequenz häufig überwachen. Zudem sind die Patienten für 2 Stunden nach Beginn der Infusion und bis zur Normalisierung der klinischen und EKG-Parameter einer Beobachtung mit Messung der Vitalzeichen und durchgehender Überwachung des Herzrhythmus zu unterziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine „Checkliste vor Infusionsbeginn“ ist dem Arzneimittel beigelegt. Vor der Anwendung sollte der verordnende Arzt anhand dieser Checkliste abklären, ob die Therapie für den Patienten geeignet ist. Diese Checkliste sollte auf dem Infusionsbehälter aufgebracht und von dem medizinischen Fachpersonal gelesen werden, das Brinavess anwendet.
Übliche Dosierung
Die Dosierung von Brinavess richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten. Die empfohlene Standarddosis liegt bei 3 mg/kg in Form einer Infusion über 10 Minuten. Falls innerhalb von 15 Minuten nach Ende der initialen Infusion keine Konversion in den Sinusrhythmus eingetreten ist, kann eine zweite Infusion von 2 mg/kg über einen Zeitraum von 10 Minuten verabreicht werden. Es sollten innerhalb von 24 h keine kumulierten Dosen von mehr als 5 mg/kg angewendet werden. Wenn während der initialen bzw. der zweiten Infusion eine Konversion in den Sinusrhythmus eintritt, sollte die jeweilige Infusion bis zum Abschluss fortgeführt werden. Sollte es nach der ersten Dosis bei hämodynamisch stabilen Verhältnissen zu Vorhofflattern kommen, kann die zweite Dosis von Brinavess gegeben werden, da dadurch eine Konversion in den Sinusrhythmus möglich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Es liegen keine klinischen Daten über weitere Applikationen nach den ersten beiden Infusionen vor. Nach 24 h scheint der Vernakalant-Spiegel unerheblich zu sein.
Brinavess wird schrittweise in der nachstehenden Reihenfolge zubereitet und verabreicht:
Schritt 1: Die initiale Infusion von Brinavess wird in einer Dosis von 3 mg/kg über einen Zeitraum von 10 Minuten infundiert. Treten während dieser Zeit Zeichen einer Hypotonie oder Bradykardie (mit oder ohne Symptome) auf, oder kommt es zu einem plötzlichen Abfall von Blutdruck oder Herzfrequenz (mit oder ohne Symptome) ist die Infusion sofort zu beenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es wird eine Lösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml wie im Abschnitt «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung» beschrieben, zubereitet. Es wird empfohlen, zu Beginn der Therapie eine einzige Infusionslösung herzustellen, die genügend Brinavess für die initiale sowie für die Folgedosis enthält.
Tabelle 1: Standarddosis, Volumen und Infusionsgeschwindigkeit für die Verabreichung einer INITIALDOSIS von 3 mg/kg verdünntem Brinavess über 10 Minuten

Brinavess muss vor der Anwendung verdünnt werden. Empfehlungen für die Vorbereitung der Infusion sowie für Verdünnungslösungen siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung».
Schritt 2: Falls es nicht zur Konversion in den Sinusrhythmus gekommen ist, die Vitalzeichen und den Herzrhythmus des Patienten über weitere 15 Minuten beobachten.
Schritt 3: Falls es innerhalb des 15-minütigen Beobachtungszeitraums nicht zur Konversion in den Sinusrhythmus gekommen ist, eine weitere Infusion von 2 mg/kg verabreichen.
Schritt 4: Die Folgedosis von 2 mg/kg Brinavess wird über einen Zeitraum von 10 Minuten verabreicht.
Tabelle 2: Standarddosis, Volumen und Infusionsgeschwindigkeit für die Verabreichung einer Folgedosis von 2 mg/kg verdünntem Brinavess über 10 Minuten

Brinavess muss vor der Anwendung verdünnt werden. Empfehlungen für die Vorbereitung der Infusion sowie für Verdünnungslösungen siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung».
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit einem Körpergewicht ≥113 kg: Die maximale Initialdosis beträgt 339 mg und die maximale Folgedosis 226 mg. Kumulierte Dosen von mehr als 565 mg wurden nicht untersucht.
Patienten nach Herzoperation: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Beeinträchtigte Nierenfunktion: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Beeinträchtigte Leberfunktion: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten (≥65 Jahre): Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche (<18 Jahre alt): Es liegen keine Erfahrungen mit Brinavess bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) vor; daher wird eine Anwendung in dieser Population nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Durchstechflaschen mit Brinavess sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Brinavess muss vor der Anwendung verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung»). Brinavess darf nur als intravenöse Infusion angewendet werden.
Brinavess sollte nicht als intravenöse Push- bzw. Bolusinjektion angewendet werden (siehe Überdosierung»).

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber Vernakalanthydrochlorid oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung», «Hilfsstoffe»)
·Patienten, die hämodynamisch nicht stabil sind
·Akute oder chronische Herzinsuffizienz Stadium NYHA III oder IV
·Schwere Aortenstenose
·Systolischer Blutdruck <100 mmHg
·Patienten mit QT Verlängerung (unkorrigiert >440 ms) zu Behandlungsbeginn oder schwerer Bradykardie, Sinusknotenerkrankung, AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II, AV-Block 3. Grades (ohne Herzschrittmacher)
·Intravenöse Verabreichung von Antiarrhythmika zur Rhythmuskontrolle (Klasse I und Klasse III) innerhalb von 4 Stunden vor als auch innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Verabreichung von Brinavess
·Akutes Koronarsyndrom (einschliesslich Myokardinfarkt) innerhalb der letzten 30 Tage

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es wurden Fälle schwerer Hypotonie sowohl während der Infusion mit Brinavess als auch kurze Zeit danach berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Brinavess sollte nur durch entsprechend qualifiziertes medizinisches Fachpersonal in einem für eine Kardioversion geeigneten überwachten klinischen Setting angewendet werden. Während der Anwendung von Brinavess sind die Patienten für 2 Stunden nach Beginn der Infusion und bis zur Normalisierung der klinischen und EKG-Parameter einer Beobachtung mit Messung der Vitalzeichen und durchgehender Überwachung des Herzrhythmus zu unterziehen. Häufiges Blutdruckmonitoring ist während und bis mindestens 15 Minuten nach Ende der Infusion erforderlich.
Wenn eines der folgenden Zeichen oder Symptome auftritt, ist die Anwendung von Brinavess unmittelbar zu beenden und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten:
·Ein plötzlicher Abfall von Blutdruck oder Herzfrequenz, mit/ohne Symptome
·Hypotonie mit/ohne Symptome
·Bradykardie mit/ohne Symptome
·EKG-Veränderungen beispielsweise klinisch relevante Sinuspausen, neue SA-/AV-/Schenkel-Blockierungen, relevante Verlängerungen des QRS- oder QT-Intervalls, neue supraventrikuläre oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen, Veränderungen vereinbar mit einer myokardialen Ischämie bzw. einem Myokardinfarkt
Falls derartige Vorkommnisse während der initialen Infusion von Brinavess eintreten, sollten die Patienten keine zweite Infusion von Brinavess erhalten.
Brinavess muss wie bei jeder Art von Kardioversion in Übereinstimmung mit der aktuellsten Version der Richtlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) zum Management des Vorhofflimmerns angewendet werden, welche in ihrer Gesamtheit berücksichtigt werden sollten. Insbesondere wird empfohlen, Patienten mit Vorhofflimmern von mehr als 48 h Dauer oder von unbekannter Dauer, für 3 Wochen vor und 4 Wochen nach pharmakologischer oder elektrischer Kardioversion oral zu antikoagulieren. Als Alternative zu einer oralen Antikoagulation vor einer Kardioversion wird eine transösophageale Echokardiographie (TOE) empfohlen, um einen Thrombus im linken Atrium oder atrialen Appendix auszuschliessen. Es ist wichtig, diese Empfehlungen zu berücksichtigen, da in klinischen Studien mit Brinavess auch Patienten mit einem Vorhofflimmern von mehr als 48 h Dauer eingeschlossen wurden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Bei Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen, kann eine elektrische Kardioversion in Betracht gezogen werden. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit einer elektrischen Kardioversion unter zwei Stunden nach der Verabreichung von Brinavess vor.
Vor einer medikamentösen Kardioversion ist sicherzustellen, dass der Patient ausreichend hydriert und hämodynamisch optimal eingestellt wird. Im Fall einer unkorrigierten Hypokaliämie (Serumkalium unter 3,5 mmol/l) sollten vor der Gabe von Brinavess die Kaliumspiegel korrigiert werden.
Hypotonie
Es kann davon ausgegangen werden, dass bei einer geringen Anzahl von Patienten eine Hypotonie auftritt Diese tritt typischerweise früh auf, entweder während der Infusion oder kurz nach Ende der Infusion. In klinischen Studien trat eine Hypotonie innerhalb der ersten beiden Stunden nach Verabreichung von Vernakalant in der empfohlenen Dosierung bei 5.7% auf versus Placebo 5.5%. Sie lässt sich gewöhnlich mit den üblichen unterstützenden Massnahmen beheben. Gelegentlich wurde eine schwerwiegende Hypotonie beobachtet. Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz (CHF) stellen eine Population mit erhöhtem Hypotonierisiko dar.
Der Patient muss während und bis mindestens 15 Minuten nach Ende der Infusion auf Zeichen und Symptome eines plötzlichen Abfalls von Blutdruck oder Herzfrequenz überwacht werden.
Chronische Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz fiel die Gesamtinzidenz von Hypotonie-Ereignissen während der ersten beiden Stunden nach Gabe bei Patienten unter Vernakalant höher aus als bei Patienten unter Placebo (Vernakalant 13,4%, Placebo 4,7%). Hierzu zählten auch Ereignisse einer klinisch bedeutsamen Hypotonie (gemeldet als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bzw. als Ereignis, das zum Absetzen des Arzneimittels führte), welche bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nach Exposition gegenüber Brinavess in 1,8% der Fälle bzw. in der Placebogruppe in 0,3% der Fälle auftrat.
Da die Inzidenz der unerwünschten Ereignisse Hypotonie und ventrikuläre Arrhythmie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz höher ist, sollte Vernakalant bei Patienten mit hämodynamisch stabiler Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien I und II) vorsichtig angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Die Erfahrungen mit der Anwendung von Vernakalant bei Patienten mit zuvor dokumentierter LVEF (linksventrikulärer Ejektionsfraktion) ≤35 % sind begrenzt; daher wird die Anwendung von Vernakalant für diese Patienten nicht empfohlen. Die Anwendung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien III oder IV) ist kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
Vorhofflattern
Brinavess hat sich bei der Konversion eines typischen primären Vorhofflatterns in den Sinusrhythmus nicht als wirksam erwiesen. Bei Patienten, die Brinavess erhielten, wurde häufiger eine Konversion zu einem Vorhofflattern in den ersten 2 Stunden nach der Anwendung beobachtet. Dieses Risiko ist für Patienten unter Antiarrhythmika der Klasse I erhöht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls jedoch ein Vorhofflattern als Folge der Behandlung auftritt, sollte eine Fortführung der Infusion in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nach der Markeinführung wurden seltene Fälle von Vorhofflattern mit 1:1 AV-Überleitung beobachtet.
Anwendung von Antiarrhythmika (AAD) vor oder nach Brinavess
Aufgrund unzureichender Daten kann Brinavess bei Patienten, bei denen 4-24 Stunden vor Anwendung von Vernakalant intravenös Antiarrhythmika (Klasse I und III) angewendet wurden, nicht empfohlen werden. Brinavess darf bei Patienten, die innerhalb von 4 Stunden vor der Anwendung von Vernakalant intravenös Antiarrhythmika (Klasse I und III) erhielten, nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Brinavess soll bei Patienten unter oralen Antiarrhythmika (Klasse I und III) aufgrund begrenzter Erfahrungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten unter Klasse-I-Antiarrhythmika kann das Risiko für Vorhofflattern erhöht sein (siehe oben).
Die Erfahrungen mit der Anwendung intravenöser Antiarrhythmika (Klasse I und III) zur Rhythmuskontrolle in den ersten 4 Stunden nach der Anwendung von Brinavess sind begrenzt. Daher dürfen intravenöse Antiarrhythmika (Klasse I und III) zur Rhythmuskontrolle innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Anwendung von Brinavess nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Die Fortführung oder Einleitung einer oralen Erhaltungstherapie mit Antiarrhythmika kann 2 Stunden nach der Infusion von Vernakalant in Betracht gezogen werden.
Herzklappenerkrankung
Bei Patienten mit einer Herzklappenerkrankung zeigte sich nach Gabe von Brinavess eine signifikant höhere Inzidenz von ventrikulären Arrhythmien und Bradykardie gegenüber Placebo. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.
Andere Erkrankungen und Zustände, die nicht untersucht wurden
Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms ging die Anwendung von Brinavess bei Patienten mit einem unkorrigierten QT-Intervall unter 440 msec nicht mit einem erhöhten Risiko von Torsade de pointes einher.
Des Weiteren wurde Brinavess bei Patienten mit klinisch bedeutsamer valvulärer Stenose, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, restriktiver Kardiomyopathie oder konstriktiver Perikarditis nicht untersucht und kann bei diesen Erkrankungen nicht empfohlen werden. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Brinavess bei Patienten mit Herzschrittmachern vor.
Da die Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit fortgeschrittener Leberfunktionseinschränkung begrenzt sind, wird die Anwendung von Brinavess bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält ca. 3,5 mmol (78.75 mg) pro 500-mg-Durchstechflasche, entsprechend 4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Vernakalant zur Injektion durchgeführt.
Brinavess darf bei Patienten, die innerhalb von 4 Stunden vor der Anwendung von Vernakalant intravenös Antiarrhythmika zur Rhythmuskontrolle (Klasse I und III) erhielten, nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms wurde die orale Erhaltungstherapie mit Antiarrhythmika für mindestens 2 Stunden nach der Verabreichung von Brinavess unterbrochen. Eine Wiederaufnahme oder Einleitung der oralen Erhaltungstherapie mit Antiarrhythmika kann nach dieser Zeitspanne in Erwägung gezogen werden.
Pharmakokinetische Interaktionen
In-vitro-Studien
In vitro wurde eine moderate, kompetitive CYP2D6-Hemmung durch Vernakalant beobachtet. Allerdings dürfte die akute Gabe von Vernakalant aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Vernakalant und der entsprechenden vorübergehenden Natur der 2D6-Hemmung keinen ausgeprägten Einfluss auf die Pharmakokinetik von chronisch angewendeten 2D6-Substraten haben. Vernakalant ist kein reversibler Hemmer von anderen getesteten CYP-P450-Enzymen (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 oder 2E1). Vernakalant induziert keine signifikante Hemmung des Digoxin-Transports in vitro, was darauf hinweist, dass die Substanz keine Hemmwirkung auf P-Glycoprotein besitzt.
Vernakalant wird nicht in starkem Mass (<50%) an Serumproteine gebunden, und die In-vitro-Evidenz deutet auf ein geringes Potential für Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund der Proteinbindung hin.
Klinische Studien
Obwohl Vernakalant ein Substrat für CYP2D6 darstellt, waren in Populationspharmakokinetikstudien bei Patienten, die innerhalb von 1 Tag vor der Vernakalant-Infusion schwache oder starke CYP2D6-Inhibitoren erhalten hatten, im Vergleich zu Patienten ohne gleichzeitige Gabe von CYP2D6-Inhibitoren keine wesentlichen Unterschiede in der akuten Exposition gegenüber Vernakalant (Cmax und AUC0-90min) zu beobachten. Darüber hinaus unterscheidet sich die akute Exposition gegenüber Vernakalant bei schwachen CYP2D6-Metabolisierern nur geringfügig von derjenigen bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern. Eine Dosisanpassung von Vernakalant auf Grundlage des CYP2D6-Metabolisierungsstatus oder bei gleichzeitiger Gabe von 2D6-Hemmern ist nicht erforderlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten für die Verwendung von Vernakalanthydrochlorid bei Schwangeren vor.
In Tierstudien kam es zu Missbildungen. (siehe „Präklinische Daten“).
Als Vorsichtsmassnahme sollte die Anwendung von Vernakalant während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Vernakalant bzw. seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden.
Es liegen keine Informationen über die Ausscheidung von Vernakalant bzw. seiner Metaboliten in die Muttermilch beim Tier vor.
Ein Risiko für den gestillten Säugling ist daher nicht auszuschliessen.
Bei der Anwendung in der Stillzeit ist Vorsicht geboten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Brinavess hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. In den ersten beiden Stunden nach der Anwendung von Brinavess wurde Schwindel berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

In den meisten Fällen sind unerwünschte Wirkungen vorübergehender Natur und nur leicht oder mittelstark ausgeprägt und treten während bzw. kurz nach der Infusion auf.
Die Sicherheit von Brinavess wurde in klinischen Studien mit 1148 Probanden (Patienten sowie gesunde Freiwillige) beurteilt, die mit Brinavess behandelt wurden. Auf Grundlage der Daten von 1018 Patienten in acht Phase-2- und Phase-3-Studien bestanden die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen (>5%), die in den ersten 24 Stunden nach Gabe von Brinavess beobachtet wurden, waren Dysgeusie (Geschmacksstörung) (17,9%), Niesen (12,5%) und Parästhesie (6,9%). Diese Wirkungen traten um den Zeitpunkt der Infusion auf, waren vorübergehender Art und nur selten behandlungslimitierend.

Klinisch bedeutsame unerwünschte Wirkungen
Klinisch bedeutsame unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, umfassten Hypotonie und ventrikuläre Arrhythmie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Hypotonie», «Chronische Herzinsuffizienz»), Bradykardie und Vorhofflattern.
Bradykardie
Bradykardie wurde überwiegend zum Zeitpunkt der Konversion in den Sinusrhythmus beobachtet. Angesichts einer signifikant höheren Konversionsrate bei Patienten unter Brinavess fiel die Inzidenz von Bradykardien in den ersten beiden Stunden nach Gabe bei Patienten unter Brinavess höher aus als in der Placebogruppe (1,6% gegenüber 0%). Im Allgemeinen sprach die Bradykardie gut auf ein Absetzen von Brinavess und/oder auf eine Verabreichung von Atropin an.
Vorhofflattern
Bei Patienten mit Vorhofflimmern, die mit Brinavess behandelt werden, fällt die Inzidenz einer Konversion in Vorhofflattern innerhalb der ersten beiden Stunden nach Gabe höher aus (1,2% gegenüber 0% unter Placebo). Dieses Risiko ist grösser bei Patienten, die mit Klasse 1 Antiarrhythmika behandelt werden. Wenn die Infusion des Arzneimittels wie oben empfohlen fortgeführt wird, kommt es bei der Mehrzahl dieser Patienten zu einer Konversion in den Sinusrhythmus. Bei den restlichen Patienten kann eine elektrische Kardioversion empfohlen werden. Während es in klinischen Studien bis jetzt bei keinem Patienten mit Vorhofflattern nach Behandlung mit Brinavess zu einer 1:1-AV-Überleitung gekommen ist, wurde dies nach Markteinführung in seltenen Fällen beobachtet.
AVRO-Studie
In einer klinischen Studie an 116 Patienten mit neu entdecktem Vorhofflimmern, die mit Brinavess behandelt wurden, schien das beobachtete Profil der unerwünschten Wirkungen mit demjenigen aus vorangegangenen klinischen Studien übereinzustimmen.
ACT V-Studie
In einer klinischen Studie an 129 Patienten ohne Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, bei welchen ein Vorhofflimmern neu entdeckt wurde und welche mit Brinavess behandelt wurden, schien das beobachtete Profil der unerwünschten Wirkungen mit demjenigen aus vorangegangenen klinischen Studien übereinzustimmen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einem Patienten, der 3 mg/kg Brinavess über 5 Minuten (anstatt der empfohlenen 10 Minuten) erhalten hatte, kam es zu einer hämodynamisch stabilen Breitkomplextachykardie, die ohne Folgeerscheinungen wieder abgeklungen ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C01BG11
Wirkungsmechanismus
Vernakalant ist ein Antiarrhythmikum, das vor allem in den Vorhöfen wirkt, wo es die atriale Refraktärzeit verlängert und die Erregungsleitung frequenzabhängig verlangsamt. Diese antifibrillatorischen Wirkungen auf die Refraktärität und Erregungsleitung unterbinden vermutlich den Reentry und kommen in den Vorhöfen während des Vorhofflimmerns verstärkt zum Tragen. Man nimmt an, dass die relative Selektivität von Vernakalant für die Vorhöfe auf der Blockierung von Ionenströmen beruht, die in den Vorhöfen, aber nicht in den Ventrikeln exprimiert werden, sowie auf den einzigartigen elektrophysiologischen Bedingungen der flimmernden Vorhöfe.
Pharmakodynamik
Vernakalant blockiert die Ionenströme in allen Phasen des atrialen Aktionspotentials, einschliesslich derjenigen Kaliumströme, die spezifisch in den Vorhöfen exprimiert werden (z.B. der «ultra-rapid delayed rectifier» Kaliumstrom und der Acetylcholin-abhängige Kaliumstrom). Während des Vorhofflimmerns führt die frequenz- und spannungsabhängige Blockierung der Natriumkanäle zu einer weiteren Fokussierung der Arzneimittelwirkung auf das schnell aktivierende und partiell depolarisierte atriale Gewebe und weniger auf den normal polarisierten, langsamer schlagenden Ventrikel. Darüber hinaus begrenzt die Fähigkeit von Vernakalant zur Blockierung der späten Komponente des Natriumstroms die Effekte auf die ventrikuläre Repolarisation, die durch die Blockierung der Kaliumströme im Ventrikel induziert wird. Die gezielten Wirkungen auf atriales Gewebe in Verbindung mit der Blockierung des späten Natriumstroms deuten darauf hin, dass Vernakalant mit einem niedrigeren Risiko einer ventrikulären Proarrhythmie einhergehen dürfte als Arzneimittel, die die ventrikulären Natrium- oder Kaliumkanäle stärker blockieren (z.B. Klasse-I-Substanzen und Klasse-III-IKr-Blocker). Insgesamt führt die Kombination der Wirkungen von Vernakalant auf den kardialen Kalium- und Natriumstrom zu substantiellen antiarrhythmischen Effekten, und dies überwiegend in den Vorhöfen.
Die Wirkungen von Vernakalant auf das QT-Intervall waren nur leicht ausgeprägt und vorhersagbar. In der Phase-3-Population wiesen die Patienten unter Vernakalant gegenüber den Patienten unter Placebo eine Zunahme der frequenzkorrigierten QT-Zeit auf (Fridericia-Korrektur, QTcF) (22,1 msec bzw. 18,8 msec placebosubtrahierte Peaks nach der ersten und zweiten Infusion). 90 Minuten nach Beginn der Infusion hatte sich dieser Unterschied auf 8,1 msec vermindert.
Klinische Wirksamkeit
Design der klinischen Studien: Die klinische Wirkung von Brinavess bei der Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern wurde in drei gross angelegten, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (ACT I, ACT II und ACT III) sowie in einer aktiv kontrollierten Studie verglichen mit intravenösem Amiodaron (AVRO) untersucht. In die Studien ACT II und ACT III wurden einige Patienten mit typischem Vorhofflattern aufgenommen, und Brinavess hat sich bei der Konversion von Vorhofflattern als unwirksam erwiesen. Über die Notwendigkeit einer Antikoagulation vor der Gabe von Vernakalant wurde in den klinischen Studien auf Grundlage der klinischen Praxis des behandelnden Arztes entschieden. Im Fall eines weniger als 48 Stunden andauernden Vorhofflimmerns konnte eine sofortige Kardioversion stattfinden. Bei länger als 48 Stunden anhaltendem Vorhofflimmern war eine Antikoagulation entsprechend den Behandlungsrichtlinien erforderlich.
In ACT I und ACT III wurde die Wirkung von Brinavess bei der Behandlung von Patienten mit über einen Zeitraum von >3 Stunden und höchstens 45 Tagen anhaltendem Vorhofflimmern bewertet. ACT II untersuchte die Wirkung von Brinavess bei Patienten, bei denen es nach einer frischen koronaren Bypassoperation (ACBP) und/oder einer Herzklappenoperation zu Vorhofflimmern von <3 Tagen Dauer gekommen war (das Vorhofflimmern trat mehr als 1 Tag aber weniger als 7 Tage nach der Operation auf). Im Rahmen der Studie AVRO wurde die Wirksamkeit von Vernakalant im Vergleich zu intravenösem Amiodaron bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem Vorhofflimmern (3 bis 48 Std.) untersucht. In allen Studien erhielten die Patienten eine 10-minütige Infusion von 3,0 mg/kg Brinavess (oder eines entsprechenden Placebos), gefolgt von der 15-minütigen Beobachtungsphase. Falls die Patienten am Ende der 15-minütigen Beobachtungsphase ein Vorhofflimmern oder Vorhofflattern aufwiesen, wurde eine zweite 10-minütige Infusion von 2,0 mg/kg Brinavess (oder eines entsprechenden Placebos) verabreicht. Der Behandlungserfolg (Responder) war definiert als Konversion des Vorhofflimmerns in den Sinusrhythmus innerhalb von 90 Minuten. Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen, erhielten vom Arzt die medizinische Standardversorgung.
Wirksamkeit bei Patienten mit anhaltendem Vorhofflimmern (ACT I und ACT III)
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand im Anteil von Probanden mit kurzdauerndem Vorhofflimmern (3 Stunden bis 7 Tage), bei denen innerhalb von 90 Minuten nach der ersten Exposition gegenüber der Studienmedikation eine über mindestens 1 Minute anhaltende behandlungsinduzierte Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus eingetreten war. Die Wirksamkeit wurde bei insgesamt 390 hämodynamisch stabilen erwachsenen Patienten mit kurzdauerndem Vorhofflimmern untersucht, darunter Patienten mit Hypertonie (40,5%), ischämischer Herzkrankheit (12,8%), valvulärer Herzkrankheit (9,2%) und Stauungsherzinsuffizienz (10,8%). In diesen Studien induzierte die Behandlung mit Brinavess im Vergleich mit Placebo eine effektive Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus (siehe Tabelle 4). Die Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus trat rasch ein (bei Respondern lag die mediane Zeit bis zur Konversion bei 10 Minuten ab Beginn der ersten Infusion). Der Sinusrhythmus konnte bei der Mehrzahl der Patienten über 24 Stunden (97%) und 7 Tage (93%) aufrechterhalten werden.

†Cochran-Mantel-Haenszel-Test
Brinavess bewirkte eine Linderung von Symptomen des Vorhofflimmerns, welche mit der Konversion in den Sinusrhythmus im Einklang stehen.
Die folgenden Faktoren blieben ohne signifikanten Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit: Alter, Geschlecht, Anwendung von Arzneimitteln zur Herzfrequenzkontrolle, Anwendung von Antiarrhythmika, Anwendung von Warfarin, anamnestisch bekannte ischämische Herzkrankheit, Nierenfunktionsstörung oder Expression des Zytochrom-P450-2D6-Enzyms.
Die Behandlung mit Brinavess hatte keinen Einfluss auf die Ansprechrate der elektrischen Kardioversion (einschliesslich der für eine erfolgreiche Kardioversion erforderlichen medianen Anzahl von Schocks oder Joules), wenn diese innerhalb von 2 bis 24 Stunden nach Gabe der Studienmedikation versucht wurde.
Die Konversion von Vorhofflimmern bei Patienten mit länger anhaltendem Vorhofflimmern (>7 Tage und ≤45 Tage) wurde als sekundärer Wirksamkeitsendpunkt bei insgesamt 185 Patienten untersucht. Dabei zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Brinavess und Placebo.
Wirksamkeit bei Patienten, bei denen es nach einer Herzoperation zu Vorhofflimmern kam (ACT II)
Die Wirksamkeit bei Patienten mit Vorhofflimmern nach einer Herzoperation wurde im Rahmen der Studie ACT II untersucht, einer doppelblinden, placebokontrollierten, Phase-3-Parallelgruppen-Studie bei 150 Patienten mit anhaltendem Vorhofflimmern (3-72 Stunden Dauer), welches innerhalb von 24 Stunden bis 7 Tage nach einer koronaren Bypassoperation und/oder Herzklappenoperation aufgetreten ist. Die Behandlung mit Brinavess bewirkte eine effektive Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus (47,0% Brinavess, 14,0% Placebo; p-Wert =0,0001). Die Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus trat rasch ein (mediane Zeit bis zur Konversion: 12 Minuten ab Beginn der Infusion).
Wirksamkeit gegenüber Amiodaron (AVRO)
Vernakalant wurde an 116 Patienten mit Vorhofflimmern (3 bis 48 Stunden Dauer), einschliesslich Patienten mit Hypertonie (74,1%), ischämischer Herzerkrankung (19%), Herzklappenerkrankung (3,4%) und Stauungsherzinsuffizienz (17,2%) untersucht. Als primärer Endpunkt galt der Anteil der Patienten, bei denen der Sinusrhythmus (SR) innerhalb von 90 Minuten nach Einleitung der Behandlung wiederhergestellt werden konnte. Sekundäre Endpunkte beurteilten den Zeitraum bis zur Konversion, Lebensqualität und Anteil Patienten die innerhalb von 90 Minuten keine der vordefinierten Symptome aufwiesen. Vernakalant hat alle primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte in dieser Studie erreicht. Die Behandlung mit Vernakalant war derjenigen mit Amiodaron überlegen und führte bei 51,7% der Patienten innerhalb von 90 Minuten zur Konversion in den Sinusrhythmus im Vergleich zu 5,2% unter Amiodaron (CMH p-Wert <0,0001), wobei es innerhalb der ersten 90 Minuten zu einer signifikant rascheren Konversionsrate des Vorhofflimmerns in den Sinusrhythmus kam (p-Wert [Log-Rank] <0,0001). Die Behandlung mit Vernakalant führte verglichen mit Amiodaron zu einer signifikant schnelleren Konversionsrate von AF zu SR innerhalb der ersten 90 Minuten (p-Wert [Log-Rank] <0,0001). Die mit Vernakalant behandelten Patienten zeigten eine signifikant grössere Verbesserung bei der Selbsteinschätzung ihres Gesundheitszustandes nach 2 Stunden als die Patienten, die mit Amiodaron behandelt wurden (p-Wert =0,0006).

Pharmakokinetik

Absorption
Vernakalant ist für die intravenöse Infusion bestimmt. Bei Patienten betrug die mittlere Höchstkonzentration von Vernakalant im Plasma 3,9 μg/ml nach einer einmaligen 10-minütigen Infusion von 3 mg/kg Vernakalanthydrochlorid bzw. 4,3 μg/ml nach einer zweiten Infusion von 2 mg/kg, wobei zwischen den einzelnen Gaben ein Zeitraum von 15 Minuten lag. Die Cmax und AUC verhielten sich zwischen 0,5 mg/kg und 5 mg/kg dosisproportional.
Distribution
Vernakalant wird im Körper weitgehend und rasch verteilt, das Distributionsvolumen beläuft sich auf ungefähr 2 l/kg. Bei extensiven (repräsentieren die Mehrzahl der Patienten) und schwachen CYP2D6-Metabolisierern wurde ein vergleichbares Distributionsvolumen beobachtet. Die freie Fraktion von Vernakalant im menschlichen Serum macht 53-63% in einem Konzentrationsbereich von 1-5 μg/ml aus.
Metabolismus
Bei starken CYP2D6-Metabolisierern wird Vernakalant vorwiegend über CYP2D6-vermittelte O-Demethylierung an Position 4 und anschliessender Glucuronidierung des resultierenden O-demethylierten Metaboliten verstoffwechselt. Bei schwachen CYP2D6-Metabolisierern stellt die direkte Glucuronidierung von Vernakalant einen wichtigeren Metabolisierungsweg dar. Die im menschlichen Plasma zirkulierenden Hauptmetaboliten waren das Glucuronsäurekonjugat von 4-O-demethyliertem Vernakalant (bei extensiven Metabolisierern) bzw. das Glucuronsäurekonjugat von Vernakalant selbst (bei schwachen Metabolisierern), wobei keiner von beiden pharmakologisch aktiv ist.
Elimination
Nach Anwendung einer intravenösen Dosis von 240 mg [14C]-markiertem Vernakalant bei gesunden Freiwilligen wurden bei extensiven Metabolisierern rund 93% bzw. 7% der verabreichten Radioaktivität in Urin und Fäzes ausgeschieden. Die Wiederfindungsrate bei schwachen Metabolisierern betrugen 82% im Urin (diese etwas niedrigere Wiederfindungsrate ist wahrscheinlich auf eine unvollständige Urinprobensammlung bei einem der schwachen Metabolisierer zurückzuführen) und 6% in den Fäzes. Die Ausscheidung von unverändertem Vernakalant im Urin belief sich im Durchschnitt auf rund 8% bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern und auf 23% bei schwachen Metabolisierern. Bei extensiven Metabolisierern lagen höhere Mengen von 4-O-demethyliertem Vernakalant in glucuronidierter Form im Urin vor, wohingegen schwache Metabolisierer höhere Mengen von Vernakalant und glucuronidiertem Vernakalant aufwiesen. Daher erfolgt die Elimination von Vernakalant bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern vorwiegend über eine CYP2D6-vermittelte O-Demethylierung, bei schwachen Metabolisierern dagegen über direkte Glucuronidierung und renale Exkretion.
Bei Patienten wurde die typische Gesamtclearance von Vernakalant aus dem Körper auf 0,41 l/h/kg geschätzt. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Vernakalant bei Patienten belief sich auf ungefähr 3 Stunden (extensive CYP2D6-Metabolisierer) bzw. rund 5,5 Stunden (schwache Metabolisierer).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die akute Exposition wird durch Geschlecht, Stauungsherzinsuffizienz in der Anamnese, Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörung oder eine gleichzeitige Gabe von Betablockern und anderen Arzneimitteln einschliesslich Warfarin, Metoprolol, Furosemid und Digoxin nicht signifikant beeinflusst. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition um 9-25% erhöht. In diesen Situationen muss die Dosis von Brinavess nicht angepasst werden, weder aufgrund des Alters noch des Serumkreatinins.
Eine populationskinetische Analyse lässt vermuten, dass der CYP2D6-Metabolisierungsstatus die Clearance von Vernakalant beeinflusst. Trotzdem ist bei schwachen Metabolisierern die akute Exposition von Vernakalant (AUC0-90 min) bei der empfohlenen klinischen Dosierung nur 15,2% höher und die durchschnittlichen Plasmaspitzenkonzentrationen (Cmax) nur 8,1% höher als bei extensiven Metabolisierern. Deshalb ist eine Dosisanpassung aufgrund des CYP2D6-Metabolisierungsstatus nicht notwendig.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Die unerwünschten Wirkungen von Vernakalant in nichtklinischen Standardstudien zur Toxizität beschränkten sich auf körperliche Zeichen des Zentralnervensystems (z. B. Tremor, Konvulsionen, Salivation, unkoordinierter Gang). Diese Zeichen scheinen mit der pharmakologischen Aktivität (Blockierung der Ionenkanäle) unter den Höchstkonzentrationen im Plasma [Cmax] verbunden zu sein, die nach i.v.-Dosen von 40 mg/kg bei Ratten und 20 mg/kg bei Hunden erreicht wurden (das 2,5- bzw. 6,0-Fache der beim Menschen nach Gabe der empfohlenen Höchstdosis erreichten Konzentration).
Mutagenität
Vernakalant war im bakteriellen reversen Mutationstest, im In-vitro-Maus-Lymphom-Test bzw. im In-vivo-Maus-Mikrokern-Test nicht genotoxisch. Im In-vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit Ovarzellen des chinesischen Hamsters wurde unter Vernakalant-Konzentrationen, die mit einer signifikanten (≥60%) Zytotoxizität assoziiert sind, ein Anstieg der Aberrationshäufigkeit festgestellt.
Karzinogenität
Mit intravenösem Vernakalant wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Wirkungen nach intravenöser Gabe von Vernakalant mit Expositionsspiegeln (AUC) ähnlich oder niedriger als den humantherapeutischen Expositionsspiegeln (AUC) bei Gabe einer Einzeldosis Vernakalant auf die Fortpflanzung, Schwangerschaft, embryofetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung beobachtet. In Studien zur embryofetalen Entwicklung kam es unter zweimal täglicher oraler Gabe von Vernakalant und daraus resultierenden Expositionsspiegeln, die im
Allgemeinen höher waren als die humantherapeutischen nach einer intravenösen Einzeldosis Vernakalant, zu Missbildungen bei Ratten (deformierte/fehlende/verwachsene Schädelknochen einschliesslich Gaumenspalte, verbogene Speiche, verbogenes/deformiertes Schulterblatt, verengte Luftröhre, fehlende Schilddrüse, Hodenretention). Bei Kaninchen kam es unter den höchsten getesteten Dosen zu einer erhöhten embryofetalen Letalität sowie einer erhöhten Anzahl von Feten mit verwachsenen und/oder zusätzlichen Brustbeinknochen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung», aufgeführten Arzneimitteln zusammengefügt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Das verdünnte sterile Konzentrat ist über 12 Stunden bei 15 °C bis 30 °C chemisch und physikalisch stabil.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Es wird empfohlen, zu Beginn der Therapie eine einzige Infusionslösung herzustellen, die genügend Brinavess für die initiale sowie für die Folgedosis enthält. Die Infusionslösung sollte schrittweise in der nachstehenden Reihenfolge für die Anwendung zubereitet werden:
Schritt 1: Die Durchstechflaschen mit Brinavess sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Durchstechflaschen sollten vor der Anwendung visuell auf enthaltene Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Durchstechflaschen, die Partikel enthalten oder eine Verfärbung aufweisen, dürfen nicht verwendet werden. Hinweis: Das Vernakalant-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist farblos bis blassgelb. Schwankungen innerhalb dieses Farbenbereichs besitzen keinen Einfluss auf die Wirkung.
Schritt 2: Brinavess sollte verdünnt werden, um eine endgültige Konzentration von 4 mg/ml zu erreichen. Unter Verwendung aseptischer Techniken soll ein geeignetes Volumen von Brinavess entnommen werden und zu einem geeigneten Volumen einer Verdünnungslösung hinzugeben (Beispiel: 10 ml Vernakalant-Konzentrat zu 40 ml Verdünnungslösung hinzugeben). Empfohlene Verdünnungslösungen sind 0,9%-Natriumchlorid-Injektionslösung, Ringer-Lactat-Injektionslösung oder 5%-Dextrose-Injektionslösung.
Schritt 3: Das verdünnte sterile Konzentrat sollte eine klare, farblose bis blassgelbe Lösung ergeben. Die Lösung vor der Anwendung visuell auf enthaltene Partikel und Verfärbungen überprüfen.
Schritt 4: Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial, das für die Zubereitung der Lösung verwendet wurde, ist vorschriftsgemäss zu entsorgen. Brinavess enthält keine Konservierungsmittel. Nicht verwendetes Arzneimittel darf nicht für eine spätere Anwendung aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

61304 (Swissmedic)

Packungen

Brinavess ist als steriles Konzentrat in Durchstechflaschen aus Glas (Typ 1) zum Einmalgebrauch mit einem Chlorbutyl-Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel erhältlich. Jede 25-ml-Durchstechflasche enthält 500 mg Vernakalanthydrochlorid bzw. 452,5 mg Vernakalant freie Base in Packungen mit 1 Durchstechflasche. [B]

Zulassungsinhaberin

Curatis AG, 4410 Liestal

Stand der Information

Oktober 2020