Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Pradaxa wurde in 11 klinischen Studien bei insgesamt 38'141 Patienten beurteilt; davon erhielten 23'393 Patienten Pradaxa.
Insgesamt traten bei 22% der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie behandelten Patienten mit Vorhofflimmern (Langzeitbehandlung bis zu 3 Jahre) Nebenwirkungen auf; bei 14% der wegen akuter TVT/PE behandelten Patienten (Langzeitbehandlung bis zu 6 Monaten) und bei 15% der zur Prävention der rezidivierenden TVT/LE behandelten Patienten (Langzeitbehandlung bis zu 36 Monaten).
Blutung
Tabelle 4 zeigt die Blutungsereignisse (schwere Blutungen und Blutungen insgesamt) in der pivotalen Studie zur Prävention von thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern.

Blutungen wurden als schwer definiert, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllten:
Blutungen, die mit einem Hämoglobin-Abfall ≥20 g/l einhergingen, oder die eine Transfusion von mindestens 2 Einheiten Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat erforderten.
Symptomatische Blutungen in einem kritischen Bereich oder Organ: intraokulär, intrakraniell, intraspinal oder intramuskulär, retroperitoneale Blutung, intraartikuläre Blutung oder perikardiale Blutung. Es wurden Blutungskomplikationen wie Kompartmentsyndrom, akutes Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion und bei Patienten mit Risikofaktoren durch Antikoagulanzien induzierte Nephropathie beschrieben.
Schwere Blutungen wurden als lebensbedrohlich eingestuft, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllten:
Tödliche Blutung; symptomatische intrakranielle Blutung; Hämoglobin-Abfall ≥50 g/l; Transfusion von mindestens 4 Einheiten Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat; Blutung mit Blutdruckabfall, der die intravenöse Gabe inotroper Arzneimittel erforderte; Blutung, die einen chirurgischen Eingriff erforderte.
Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg oder 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant niedrigeres Risiko lebensbedrohlicher Blutungen und intrakranieller Blutungen gegenüber Warfarin (p <0.05). Darüber hinaus wurde bei beiden Dosisstärken von Dabigatranetexilat eine statistisch signifikant niedrigere Gesamtblutungsrate festgestellt. Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant niedrigeres Risiko schwerer Blutungen gegenüber Warfarin (Risikoverhältnis 0.81 [p = 0.0027]).
Für Patienten, die randomisiert mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant höheres Risiko gastrointestinaler Blutungen gegenüber Warfarin (Risikoverhältnis 1.47 [p = 0.0008]). Diese Wirkung wurde vorwiegend bei Patienten ≥75 Jahren beobachtet. Der klinische Nutzen von Dabigatran in Bezug auf Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie sowie das geringere Risiko für intrakranielle Blutungen gegenüber Warfarin bleibt über einzelne Patienten-Subgruppen hinweg erhalten (z.B. beeinträchtigte Nierenfunktion, Alter, gleichzeitige Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern oder P-Glykoproteinhemmern). Bei Behandlung mit Gerinnungshemmern ist generell das Risiko für schwere Blutungen in bestimmten Patientengruppen erhöht. Unter Dabigatran besteht ein zusätzliches Risiko wegen möglicher gastrointestinaler Blutungen. Diese treten typischerweise innerhalb der ersten 3-6 Monate nach Beginn einer Dabigatran-Behandlung auf.
In der RE-LY-Studie zur Vorbeugung gegen Schlaganfall und systemische Embolie bei Patienten mit Vorhofflimmern wurden 12'091 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Dabigatranetexilat zugeteilt. 6'076 dieser Patienten wurden mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt und 6'015 Patienten erhielten eine Dosis von 110 mg zweimal täglich.
Patienten, die randomisiert Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich oder 150 mg zweimal täglich erhielten, hatten ein signifikant geringeres Risiko für lebensbedrohliche Blutungen, hämorrhagischen zerebrovaskulären Insult und intrakranielle Blutung im Vergleich zu Warfarin [p <0.05]. Auch die Blutungshäufigkeit insgesamt war mit beiden Wirkstärken von Dabigatranetexilat statistisch signifikant geringer. Patienten, die randomisiert Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich erhielten, hatten ein signifikant geringeres Risiko für grössere Blutungen als vergleichsweise mit Warfarin (Risikoverhältnis 0.79, p = 0.0021).
Die Sicherheitsanalyse der Studien zur Behandlung der akuten TVT/LE (RE-COVER, RE-COVER II) mit Dabigatranetexilat umfasste insgesamt 2'553 Patienten. Alle Patienten erhielten Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich.
Die Auswertung der gepoolten Daten zeigte, dass die Häufigkeitsrate der folgenden Blutungsereignisse bei den in den Dabigatranetexilat-Studienarm randomisierten Patienten statistisch signifikant geringer war: Lebensbedrohliche Blutungsereignisse (Hazard Ratio 0.60 (0.36, 0.99), Schwerwiegende oder klinisch relevante Blutungsereignisse (CRBE) (Hazard Ratio 0.56 (0.45, 0.71), Jedes Blutungsereignis (Hazard Ratio 0.67 (0.59, 0.77))
Alle Häufigkeitsraten waren besser als unter Warfarin.
In den Studien zur Prävention der rezidivierenden TVT/LE (RE-MEDY, RE-SONATE) erhielten insgesamt 2'114 Patienten Dabigatranetexilat; 552 dieser 2'114 Patienten wurden aus der RE-COVER-Studie (Behandlung der akuten TVT/LE) in die RE-MEDY-Studie übernommen und gehen daher in die Gesamtzahl sowohl bei den Akut- als auch Rezidivpatienten ein. Alle Patienten erhielten Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich.
In der RE-MEDY-Studie traten bei den in den Dabigatranetexilat-Studienarm randomisierten Patienten signifikant weniger Blutungen der folgenden Kategorien auf als unter Warfarin: Lebensbedrohliche oder klinisch relevante Blutungsereignisse (Hazard Ratio 0.55 (0.41, 0.72), p<0.0001) sowie jedes Blutungsereignis (Hazard Ratio 0.71 (0.61, 0.83), p<0.0001).
In der RE-SONATE-Studie war die LBE-Häufigkeit gering: 2 Patienten mit LBE (0.3%) unter Dabigatranetexilat versus 0 Patienten (0%) unter Placebo. Die Häufigkeit lebensbedrohlicher oder klinisch relevanter Blutungsereignisse war unter Dabigatranetexilat höher als unter Placebo (5.3% vs. 2.0%).
Die nachfolgenden Tabellen zeigen die unerwünschten Reaktionen klassifiziert nach SOC (System-Organ-Klasse) und bevorzugten Bezeichnungen nach MedDRA, wie sie für jede Behandlungsgruppe pro Population aller kontrollierten Studien mitgeteilt wurden. Die Häufigkeiten entsprechen den folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig: Anämie.
Gelegentlich: Thrombozytopenie.
Unbekannt: Neutropenie, Agranulozytose.
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: Arzneimittel-Überempfindlichkeit einschliesslich Urtikaria (selten), Exanthem (gelegentlich) und Pruritus (gelegentlich), Bronchospasmus (unbekannt).
Selten: Angioödem, anaphylaktische Reaktion.
Störungen des Nervensystems
Gelegentlich: Intrakranielle Blutung.
Funktionsstörungen der Gefässe
Gelegentlich: Hämatom, Blutung.
Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
Häufig: Epistaxis.
Gelegentlich: Hämoptyse.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Gastrointestinale Blutung, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit.
Gelegentlich: Magen-Darm-Ulcus einschliesslich ösophagealer Ulcus, Gastroösophagitis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Erbrechen, Dysphagie.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Gelegentlich: Pathologische Leberfunktion.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautblutung.
Unbekannt: Alopezie.
Muskelskelettsystem
Gelegentlich: Hämarthrose.
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Häufig: Urogenitale Blutung.
Unbekannt: Antikoagulanzien-assoziierte Nephropathie.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Selten: Blutung an der Injektionsstelle, Blutung an der Eintrittsstelle des Katheters.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.