Eigenschaften / Wirkungen

ATC-Code: M09AB02
Xiapex ist ein lyophilisiertes Präparat mit Collagenase clostridium histolyticum zur parenteralen Verabreichung. Es enthält zwei Kollagenasen in einer definierten Massenrelation. Die beiden Enzyme werden ko-exprimiert und durch anaerobe Fermentation aus phänotypisch selektierten Stämmen des Bakteriums Clostridium histolyticum gewonnen. Diese Kollagenasen, als AUX-I und AUX-II bezeichnet, sind repräsentativ für die zwei grossen von Clostridium histolyticum synthetisierten Kollagenaseklassen (Klasse I und Klasse II). AUX-I und AUX-II sind Polypeptid-Einzelketten aus annähernd 1000 Aminosäuren mit bekannter Sequenz, die über ein massenspekrometrisch bestimmtes Molekulargewicht von 114 kDa bzw. 113 kDa verfügen. Die beiden Polypeptide werden mit Hilfe von Chromatografiestufen gereinigt, die für die Trennung und Isolierung biotherapeutischer Proteine üblich sind, um eine gleich bleibende, gut charakterisierte und kontrollierte Mischung der beiden Kollagenase-Enzyme zu erhalten.
Wirkungsmechanismus
Kollagenasen sind Proteinasen, die natives Kollagen unter physiologischen Bedingungen hydrolysieren. Xiapex besteht aus einer Mischung von clostridialen Klasse I (AUX-I) und Klasse II (AUX-II) Kollagenasen in einem definierten Massenverhältnis. Die beiden Kollagenaseklassen haben eine ähnliche, aber komplementäre Substratspezifität. Beide Kollagenasen spalten interstitielles Kollagen, aber an unterschiedlichen Stellen des intakten Moleküls; ausserdem bevorzugen sie unterschiedliche Konformationen (Tripelhelix bzw. denaturiert oder gespalten). Diese Unterschiede sorgen für die Fähigkeit der beiden Enzymklassen, Kollagen in einer komplementären Art zu verdauen. Klasse I Kollagenasen (α, β, γ und η) sind die Produkte des colG-Gens. Sie initiieren die Kollagenhydrolyse nahe der Amino- und Carboxyenden der tripelhelicalen Domänen und führen zu grossen proteolytischen Fragmenten. Im Gegensatz dazu sind Klasse II Kollagenasen (δ, ε und ζ) Produkte des colH-Gens. Ihre initiale Lysestelle ist im Inneren des Kollagenmoleküls lokalisiert und sie generieren kleinere Kollagenfragmente. Beide Kollagenaseklassen hydrolysieren auch problemlos Gelatine (denaturiertes Kollagen) sowie kleine Kollagenpeptide, wobei die Enzyme der Klasse II eine höhere Affinität für kleine Kollagenfragmente aufweisen und Enzyme der Klasse I unlösliches Tripelhelix-Kollagen mit höherer Affinität als Klasse II Kollagenasen spalten. Zusammen weisen die beiden Kollagenasen eine breite hydrolytische Aktivität gegenüber Kollagen auf. Die Kollagenfragmente haben einen Bradykinin-ähnlichen Effekt auf Kapillargefässe und erhöhen die Permeabilität.
Dupuytren’sche Kontraktur
Eine Injektion von Xiapex in einen Dupuytren’schen Strang, der zum grössten Teil aus interstitiellem Collagen vom Typ I und III besteht, führt zu einer enzymatischen Spaltung des Strangs.
Induratio penis plastica
Die Anzeichen und Symptome der Induratio penis plastica (IPP) werden durch eine Kollagen-Plaque verursacht. Eine Injektion von Xiapex in einen IPP-Plaque, der zum grössten Teil aus Collagen besteht, kann zu einer enzymatischen Spaltung der Plaques führen. Nach Spaltung der Plaque gehen die durch die Induratio penis plastica bedingte Penisverkrümmung und die Beschwerden des Patienten zurück.
Pharmakodynamik
Da der Kollagenase-bedingte Lyseprozess nach Applikation von Xiapex lokalisiert ist und keine messbaren systemischen Konzentrationen von AUX-I und AUX-II erfordert oder zu solchen führt, kann die primäre pharmakodynamische Aktivität von Xiapex nicht in Probanden evaluiert werden. Daher wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Klinische Wirksamkeit
Dupuytren’sche Kontraktur
Die Wirksamkeit von Xiapex 0.58 mg wurde in drei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten mit Dupuytren’scher Kontraktur evaluiert. Die doppelblinde Studienpopulation bestand aus 409 Patienten, von denen 272 Xiapex 0.58 mg und 137 Placebo erhielten. Das durchschnittliche Alter betrug 63 Jahre (Bereich 33 bis 89 Jahre) und 80 % der Patienten waren Männer. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten: 1) eine Fingerflexionskontraktur mit einem tastbaren Strang an mindestens einem Finger (ausser dem Daumen) und einem Winkel von 20° bis 100° in einem metacarpophalangealen (MP) Gelenk oder von 20° bis 80° in einem proximalen interphalangealen Gelenk (PIP), und 2) einen positiven “Tischplatten- Test”. Dieser ist definiert als Unfähigkeit, den/die betroffenen Finger und die Handfläche gleichzeitig flach auf die Tischfläche aufzulegen. Der Strang, der ein ausgewähltes primäres Gelenk betraf, erhielt bis zu 3 Injektionen von 0.58 mg Xiapex oder Placebo. Eine Fingerstreckbehandlung wurde bei Bedarf etwa 24 Std. nach der Injektion durchgeführt, um die Strangruptur zu erleichtern. Die einzelnen Injektionen nahm man in einem zeitlichen Abstand von etwa 4 Wochen vor.
Der primäre Endpunkt jeder Studie bestand darin, ungefähr 4 Wochen nach der letzten Injektion im Bereich des betreffenden Gelenks den Anteil Patienten zu ermitteln, der eine Kontrakturminderung des ausgewählten primären Gelenks (MP oder PIP) auf 5° oder weniger als normal erreichte. Andere Endpunkte umfassten die ≥50 %ige Verminderung des Kontrakturgrades gegenüber dem Zeitpunkt der Basislinie, die prozentuale Änderung gegenüber dem Basislinien-Kontrakturgrad, die Änderung des Bewegungsumfangs im Vergleich zur Basislinie sowie die subjektive Zufriedenheit der Patienten mit der Behandlung insgesamt.
Xiapex zeigte hinsichtlich des Anteils Patienten, die den primären Endpunkt einer Kontrakturverminderung aller behandelten Gelenke (MP plus PIP, nur MP, nur PIP) ungefähr 4 Wochen nach der letzten Injektion auf 5° oder weniger erreichten, einen klinisch signifikanten Vorteil gegenüber Placebo. Bei Patienten, die eine Kontraktur des ausgewählten Gelenks von 5° oder weniger erreichten, lag die durchschnittliche erforderliche Zahl der Injektionen in den drei Studien zwischen 1.4 und 1.5 pro Strang. Xiapex zeigte auch hinsichtlich der Verminderung des Kontrakturgrades sowie der Zunahme des Bewegungsumfangs gegenüber dem Ausgangswert aller behandelten Gelenke (MP plus PIP, nur MP, nur PIP) und der subjektiven allgemeinen Zufriedenheit der Patienten mit der Behandlung einen klinisch signifikanten Vorteil im Vergleich zu Placebo.
Tabelle 1 zeigt die demografischen und Basislinien-Merkmale der Studienpopulation. Die Tabellen 2-5 stellen die Ergebnisse der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte dar, die im Rahmen der 3 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien DUPY-303, CORD I (AUX-CC-857) und CORD II (AUX-CC-859) ermittelt wurden.
Tabelle 1: Demographische Patientendaten und Ausgangswerte der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (DUPY-303, CORD I, CORD II)

Tabelle 2: Prozentualer Anteil der Patienten, die eine Reduktion der Kontraktur auf 5° oder weniger erreichten (letzte Injektion)

Tabelle 3: Klinische Verbesserunga der behandelten primären Gelenke nach der letzten Injektion

Tabelle 4: Durchschnittliche Abnahme des Kontrakturgrades im Vergleich zum Ausgangswert (letzte Injektion)

Tabelle 5: Durchschnittliche Zunahme des Bewegungsumfangs im Vergleich zum Ausgangswert (letzte Injektion)

Die ärztlich beurteilte Änderung des Schweregrads der Kontraktur wurde in den Studien CORD I und CORD II mit sehr deutlich gebessert bzw. deutlich gebessert bei 86 % bzw. 80 % der Patienten in der Xiapex Gruppe angegeben, im Vergleich zu 3 % bzw. 5 % der Patienten in der Placebogruppe (p<0.001). Basierend auf der subjektiven umfassenden Beurteilung der Zufriedenheit mit der Behandlung berichteten mehr als 85 % der Teilnehmer an den Studien CORD I und CORD II entweder, dass sie mit der Xiapex-Behandlung ziemlich zufrieden oder sehr zufrieden seien, im Vergleich zu etwa 30 % in der mit Placebo behandelten Patientengruppe (p<0.001). Eine grössere Patientenzufriedenheit korrelierte mit einem grösseren Bewegungsumfang (r=0.51, p<0.001).
Behandlung mit zwei gleichzeitigen Injektionen
Die Anwendung zweier gleichzeitiger Injektionen von Xiapex in Dupuytren’schen Strängen derselben Hand wurde in der historisch kontrollierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie AUX-CC-867 an 715 erwachsenen Patienten (1450 Xiapex-Injektionen) mit Dupuytren’scher Kontraktur untersucht. Die Fingerstreckungen wurden etwa 24 bis 72 Stunden nach der Injektion durchgeführt.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war eine fixierte Beugekontraktur in der Subgruppe der behandelten Gelenkpaare. Nach der Anwendung von zwei gleichzeitigen Injektionen zu 0.58 mg Xiapex (eine Injektion pro Gelenk) in dieselbe Hand wurde insgesamt eine signifikante durchschnittliche Verbesserung (74.4 %) der fixierten Beugekontraktur zwischen dem Ausgangswert und Tag 31 beobachtet, siehe Tabelle 6.
Die Verbesserung wurde unabhängig vom beteiligten Gelenktyp oder Finger beobachtet (Bereich: 60.5 % bis 83.9 %). Die Verbesserung der gesamten fixierten Beugekontraktur wurde ebenfalls unabhängig vom Zeitpunkt der Fingerstreckung (24, 48 oder 72 Stunden nach der Injektion) mit einer durchschnittlichen Verbesserung an Tag 31 um 75.2 %, 74.8 % bzw. 72.4 % beobachtet. Für alle Subgruppen der behandelten Gelenkpaare wurde an Tag 31 zudem eine Verbesserung im Bewegungsumfang gegenüber dem Ausgangswert festgestellt, siehe Tabelle 6.
Tabelle 6: Gesamte fixierte Beugekontraktur und Bewegungsumfang nach Anwendung zweier gleichzeitiger Injektionen zu 0.58 mg Xiapex in dieselbe Hand, mITT-Population, Studie AUX-CC-867 (erster Behandlungszyklus)

Die meisten MP-Gelenke (64.6 %) wurden mit zwei gleichzeitigen Injektionen von Xiapex (eine pro Gelenk) in dieselbe Hand klinisch erfolgreich (Reduktion der Kontraktur auf ≤ 5° innerhalb von 30 Tagen) behandelt, verglichen mit 28.6 % der PIP-Gelenke nach einer Einzelinjektion pro betroffenem Gelenk. Der Zeitpunkt der Fingerstreckung nach der Injektion hatte keine Auswirkungen auf die klinische Erfolgsrate für MP- oder PIP-Gelenke. Eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Handfunktion, bestimmt anhand des URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main)-Werts, wurde an Tag 31 (-11.3) und Tag 61 (-12.3) beobachtet.
Langfristige Wirksamkeit und Sicherheit
Es wurde eine langfristige, behandlungsfreie Followup-Studie (Jahr 2 - Jahr 5) durchgeführt (AUX-CC-860), um das Wiederauftreten einer Kontraktur sowie die langfristige Sicherheit bei Patienten zu beurteilen, die in einer vorherigen Phase-III-Studie (offen oder doppelblind mit offener Verlängerung) bis zu 8 Einzelinjektionen von 0.58 mg Xiapex erhalten hatten. Bei Patienten, die nach der ersten Injektion von Xiapex in einer vorherigen klinischen Studie über 5 Jahre beobachtet wurden, sind keine neuen Sicherheitssignale aufgetreten. Die meisten während der langfristigen Followup-Phase gemeldeten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend, von leichter bis mittelschwerer Intensität und ohne Zusammenhang mit der lokalen Anwendung von Xiapex. Diese Daten unterstützen das langfristige Sicherheitsprofil von Xiapex, da während des 5jährigen Followup-Zeitraums keine neuen Sicherheitsrisiken festgestellt wurden.
Ein Wiederauftreten wurde bewertet an erfolgreich behandelten Gelenken (d. h. die Patienten wiesen bei der Beurteilung an Tag 30 nach der letzten Injektion von Xiapex in einer vorherigen Studie eine Reduktion der Kontraktur auf 5° oder weniger auf) und entweder definiert als die Zunahme einer Gelenkkontraktur um mindestens 20° bei gleichzeitigem Vorliegen eines tastbaren Strangs, oder als medizinische oder chirurgische Intervention an diesem Gelenk, primär um eine neue oder sich verschlechternde Dupuytren’sche Kontraktur in diesem Gelenk zu beheben. Die Daten zu den langfristigen Rezidivraten nach erfolgreicher Behandlung mit XIAPEX sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Langfristige Rezidivraten für Gelenke nach erfolgreicher Behandlung mit XIAPEX

a Ein Gelenk wurde als „in einem Intervall“ betrachtet, wenn die Dauer der Bewertung in das Intervall fiel. Die Dauer der Bewertung begann am Tag des Erfolgs (Besuch nach der letzten Injektion, bei der die Messung 0° bis 5° erstmals dokumentiert wurde). Die Dauer der Bewertung endete mit der letzten verfügbaren Messung oder am Tag der medizinischen Intervention für Gelenke ohne Rezidiv und am Tag des Wiederauftretens für Gelenke mit Rezidiv.
b Ein rezidiviertes Gelenk war definitionsgemäss ein Gelenk, bei dem der Prüfarzt eine Verschlechterung einer Dupuytren’schen Kontraktur aufgrund eines tastbaren Strangs feststellte. Als Tag des Wiederauftretens galt der Besuch, bei dem über das Wiederauftreten berichtet wurde, oder der Tag der Intervention, falls ein Gelenk wegen einer sich verschlechternden Dupuytren’schen Kontraktur behandelt wurde. Im Fall von Gelenken, bei denen in einer früheren Studie über ein Wiederauftreten berichtet wurde, galt der erste Besuch mit Messung einer fixierten Beugekontraktur von 20° oder grösser nach dem gemeldeten Rezidiv als Tag des Wiederauftretens.
c Die nominale Rezidivrate entsprach der Gesamtanzahl der Rezidive, die vor dem letzten Tag des Intervalls aufgetreten waren, geteilt durch die Gesamtanzahl der Gelenke (×100).
Erneute Behandlung wiederauftretender Kontrakturen
Die Studie AUX-CC-862 wurde mit Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur durchgeführt, die eine erneute Kontraktur in einem Gelenk hatten, das in einer früheren klinischen Studie erfolgreich mit Xiapex behandelt worden war. Bei den Probanden, die erneut mit Xiapex behandelt wurden, traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren nicht schwerwiegend, von leichter bis mittelschwerer Intensität und standen im Zusammenhang mit der lokalen Anwendung von Xiapex oder mit der Fingerstreckung, die die Lösung des Strangs erleichtern soll. Die klinische Wirksamkeit in Studie AUX-CC-862 war mit der in den Studien CORD I und CORD II berichteten vergleichbar. In Studie AUX-CC-862 stellte sich nach erneuter Behandlung mit bis zu drei Xiapex-Injektionen bei 64.5 % der erneut behandelten MP-Gelenke und 45.0 % der erneut behandelten PIP-Gelenke ein klinischer Erfolg ein.
In der Studie AUX-CC-862 wurden 150 positive Proben für Antikörper gegen AUX-I und 149 positive Proben für Antikörper gegen AUX-II auf eine mögliche Kreuzreaktivität mit der humanen MMP-1, -2, -3, -8 bzw. -13 getestet. Die Ergebnisse zeigten keine Kreuzreaktivität bei den fünf getesteten MMP.
Induratio penis plastica
Die Wirksamkeit von Xiapex wurde an erwachsenen männlichen Patienten mit Induratio penis plastica in zwei randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien, Studie 1 (AUX-CC-803) und Studie 2 (AUX-CC-804), untersucht. Die doppelblinde Studienpopulation umfasste 832 Männer, von denen 551 Xiapex und 281 Placebo erhielten. Der Altersmedian betrug 58 Jahre (Spanne: 23 bis 84 Jahre).
Die Patienten mussten bei Studieneintritt in der stabilen Phase der Induratio penis plastica eine Penisverkrümmung um mindestens 30 Grad aufweisen. Die Dauer zwischen Erstdiagnose und Injektionszeitpunkt betrug im Mittel 3-4 Jahre, mindestens aber 12 Monate (siehe Tabelle 7). Patienten mit Veränderungen, die sich störend auf die Injektion hätten auswirken können, wie ventrale Verkrümmung, isolierte Sanduhrdeformität oder kalzifizierter Plaque, wurden von der Studie ausgeschlossen. Bei Studienbeginn hatten die meisten Patienten (98 %) keine oder leichte Penisschmerzen.
In diesen Studien wurden den Patienten in bis zu 4 Behandlungszyklen Xiapex oder Placebo verabreicht (Wochen 0, 6, 12, 18), gefolgt von einer behandlungsfreien Nachbeobachtungsperiode (Wochen 24-52). In jedem Behandlungszyklus wurden zwei Injektionen Xiapex (0.58 mg) oder zwei Injektionen Placebo im Abstand von 1 bis 3 Tagen verabreicht. Eine Penis-Modellierungsprozedur wurde bei den Patienten im Studienzentrum 1 bis 3 Tage nach der zweiten Injektion des Zyklus durchgeführt. Der Behandlungszyklus wurde bis zu drei weitere Male in Intervallen von ungefähr sechs Wochen wiederholt, mit einem Maximum von insgesamt 8 Injektionsvorgängen und insgesamt 4 Modellierungsprozeduren. Darüber hinaus wurden die Patienten angewiesen, über einen Zeitraum von sechs Wochen nach jedem Behandlungszyklus die Penismodellierung zu Hause durchzuführen.
In Studie 1 und 2 waren die gemeinsamen primären Endpunkte:
·die prozentuale Änderung der Penisverkrümmung zwischen Studienbeginn und Woche 52 und
·die Veränderung hinsichtlich der Beeinträchtigung gemäss dem Fragebogen zu Induratio penis plastica zwischen Studienbeginn und Woche 52.
Der Beeinträchtigungswert ist aus den folgenden, vom Patienten berichteten Ereignissen zusammengesetzt: Besorgnis hinsichtlich Erektionsschmerzen, Erscheinungsbild der Erektion und Auswirkung der Induratio penis plastica auf Geschlechtsverkehr und Häufigkeit des Geschlechtsverkehrs.
Die Behandlung mit Xiapex führte bei Patienten mit Induratio penis plastica zu einer signifikanten Verbesserung der Penisverkrümmung im Vergleich zu Placebo (Tabelle 9). Die Verbesserung der Verkrümmung war bei Patienten mit einer Verkrümmung von 30 ° bis 60 ° bei Studienbeginn und Patienten mit einer Verkrümmung von 61 ° bis 90 ° bei Studienbeginn numerisch vergleichbar.
Xiapex führte zu einer signifikanten Verringerung der von Patienten berichteten Beeinträchtigung im Zusammenhang mit Induratio penis plastica im Vergleich zu Placebo (Tabelle 10). Die Abnahme des Beeinträchtigungswerts war numerisch gesehen vergleichbar zwischen Patientengruppen, die entsprechend dem Ausmass der Verkrümmung zu Studienbeginn stratifiziert worden waren (30 bis 60 Grad und 61 bis 90 Grad).
Tabelle 8 zeigt die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn der Studienpopulation, und die Tabellen 9 und 10 zeigen die Ergebnisse für die gemeinsamen primären Wirksamkeitsendpunkte, die in den beiden placebokontrollierten Doppelblindstudien AUX-CC-803 und AUX-CC-804 gemessen wurden.
Tabelle 8: Demographische Daten und Ausgangswertcharakteristika der Patientena mit Induratio penis plastica (IPP).

a Probanden stammten aus der ITT Population und erhielten mindestens eine Dosis des Prüfmedikaments in Studie 1 oder 2
b Für jede IPP-Fragenbogen-Beurteilung war erforderlich, dass die Probanden in den 3 Monaten vor der Beurteilung vaginalen Geschlechtsverkehr hatten.
c Höhere Werte bedeuten schlimmere Symptome
Tabelle 9: Mittlere prozentuale Veränderung der Penisverkrümmung zwischen Studienbeginn und Woche 52 – Studie 1 und 2.

a Mittlere prozentuale Veränderung, Behandlungsunterschied, 95 %-KI und p-Wert basierten auf einem ANOVA-Modell mit Faktoren für Behandlung, Stratum der Penisverkrümmung bei Studienbeginn und ihre Interaktion, bei dem fehlende Daten in der modifizierten Intent-to-Treat (mITT)-Population nach der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Methode ersetzt wurden. Die mITT-Population war definiert als alle randomisierten Patienten, von denen sowohl eine Messung der Penisverkrümmung als auch eine IPP-Fragebogenuntersuchung bei Studienbeginn und von mindestens einem späteren Zeitpunkt vorlag.
b p-Wert < 0.01
Tabelle 10: Mittlere Veränderung des Scores in der Domäne „Beschwerden“ zwischen Studienbeginn und Woche 52 – Studie 1 und 2.

a Mittlere Veränderung, Behandlungsunterschied, 95 %-KI und p-Wert basierten auf einem ANOVA-Modell mit Faktoren für Behandlung, Stratum der Penisverkrümmung bei Studienbeginn und ihre Interaktion, bei dem fehlende Daten in der modifizierten Intent-to-Treat (mITT)-Population nach der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Methode ersetzt wurden. Die mITT-Population war definiert als alle randomisierten Patienten, von denen sowohl eine Messung der Penisverkrümmung als auch eine IPP-Fragebogenuntersuchung bei Studienbeginn und von mindestens einem späteren Zeitpunkt vorlag
b p-Wert < 0.05
In klinischen Studien wurde Xiapex bei der Behandlung von Induratio penis plastica nicht mit einer Verkürzung der Penislänge in Verbindung gebracht.
In der offenen Phase-III-Studie AUX-CC-806 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Xiapex untersucht. Die Ein- und Ausschlusskriterien der Studie sowie die Behandlungsschemata und die gemeinsamen primären Wirksamkeitsendpunkte waren dieselben wie in den Zulassungsstudien AUX-CC-803 und AUX-CC-804. Die Patienten wurden jedoch bis zu 36 Wochen lang beobachtet. Es wurden insgesamt 189 Patienten in die Studie aufgenommen und mit Xiapex behandelt. Alle Patienten hatten an den Studien AUX-CC-803 oder AUX-CC-804 teilgenommen und diese abgeschlossen. In diesen Studien hatten die Patienten Placebo erhalten.
Das mediane Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 60 Jahre und lag zwischen 33 und 77 Jahren. Die mediane Krankheitsdauer betrug 4.9 Jahre (Bereich: 2.0 bis 27.9 Jahre). Eine Erektionsstörung wurde von 52.9 % der Patienten berichtet, und 27.5 % der Patienten berichteten von einer früheren Penisverletzung.
Die Tabellen 11 zeigen die Ergebnisse der in der offenen Phase-III-Studie AUX-CC-806 bestimmten gemeinsamen primären Wirksamkeitsendpunkte.
Tabelle 11: Mittlere Veränderung der Penisverkrümmung zwischen Studienbeginn und Woche 36 (Grad) (mITT*-Population) – Studie AUX-CC-806

*Die mITT-Population war definiert als alle randomisierten Probanden, bei denen sowohl eine Messung der Penisverkrümmung als auch eine PDQ-Beurteilung zu Studienbeginn und zu einem oder mehreren späteren Zeitpunkten vorgenommen worden waren.
** Da das 95 %-KI für den Mittelwert den Wert Null nicht enthält, wurde die prozentuelle Veränderung gegenüber dem Ausgangwert als statistisch signifikant betrachtet.