Zusammensetzung

Wirkstoffe
Fenofibrinsäure als Cholinfenofibrat.
Hilfsstoffe
Trilipix 45 mg: excipiens pro capsula.
Trilipix 135 mg: Color.: E132, excipiens pro capsula.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Trilipix ist indiziert als Ergänzung zu einer Diät:
Für die Monotherapie:
·Schwere Hypertriglyceridämie mit oder ohne niedrige HDL-Cholesterinwerte.
·Gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird.
Für die Kombinationstherapie:
·Gemischte Hyperlipidämie bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko zusätzlich zu einem Statin, wenn mit dem Statin die Triglycerid- und die HDL-Cholesterinwerte nicht ausreichend kontrolliert werden.

Dosierung/Anwendung

Die Patienten sollten auf eine geeignete lipidsenkende Diät gesetzt werden, bevor sie Trilipix als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit einem Statin erhalten, und sollten diese Diät während der Behandlung fortsetzen.
Trilipix Retardkapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Serumlipide sollten regelmässig überwacht werden.
Die Höchstdosis beträgt 135 mg einmal täglich.
Erwachsene
Kombinationstherapie mit Statinen zur Behandlung der gemischten Dyslipidämie
Die Dosis beträgt 135 mg pro Tag.
Bei kombinierter Behandlung von Fenofibrinsäure mit Statinen soll stets mit der kleinsten Statindosis (20 mg Atorvastatin, 10 mg Rosuvastatin, 20 mg Simvastatin) begonnen werden. Wenn nach vier bis acht Wochen kein befriedigendes Ergebnis erreicht ist, kann die Statindosis verdoppelt werden, auf Atovastatin 40 mg, Rosuvastatin 20 mg, Simvastatin 40 mg. Die Trilipix-Tagesdosis kann gleichzeitig mit dem Statin eingenommen werden.
Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Trilipix in Kombination mit Statinen wurde mit Atorvastatin ≤40 mg, Rosuvastatin ≤20 mg und Simvastatin ≤40 mg untersucht.
Monotherapie
Schwere Hypertriglyzeridämie
Die Trilipix-Anfangsdosis beträgt 45 mg einmal täglich. Die Dosis sollte entsprechend dem Ansprechen des Patienten individuell eingestellt und angepasst werden, falls dies nach wiederholten Lipidbestimmungen in Abständen von 4 bis 8 Wochen erforderlich ist. Die Höchstdosis beträgt 135 mg einmal täglich.
Primäre Hyperlipidämie oder gemischte Dyslipidämie
Die Trilipix-Maximaldosis beträgt 135 mg einmal täglich.
Ältere Personen
Bei der Bestimmung der Dosis für ältere Personen sollte die Nierenfunktion zu Grunde gelegt werden.
Kinder
Die Anwendung von Trilipix bei Kindern und Jugendlichen (bzw. bei Kindern unter 18 Jahren) wird aufgrund fehlender Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten nicht empfohlen.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Die Behandlung mit Trilipix sollte bei Patienten mit leichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) mit einer Dosis von 45 mg einmal täglich begonnen und erst erhöht werden, nachdem die Auswirkungen auf die Nierenfunktion und die Lipidspiegel bei dieser Dosis bewertet wurden. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion sollte Trilipix nicht angewendet werden.
Beeinträchtigung der Leberfunktion
Patienten mit Lebererkrankung wurden nicht untersucht.

Kontraindikationen

·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min);
·Lebererkrankungen (einschliesslich biliärer Leberzirrhose und unerklärlicher persistenter Leberfunktionsstörung) und Leberinsuffizienz;
·Gallenblasenerkrankung;
·Chronische oder akute Pankreatitis mit Ausnahme akuter Pankreatitis aufgrund schwerer Hypertriglyzeridämie;
·Bekannte Photoallergie oder phototoxische Reaktion unter der Behandlung mit Fibraten oder Ketoprofen;
·Stillzeit;
·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Fenofibrinsäure, Cholinfenofibrat), Fenofibrat oder einen der sonstigen Bestandteile.
Wenn Trilipix zusammen mit einem Statin verabreicht wird, siehe den Abschnitt «Kontraindikationen» des jeweiligen Statins.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myopathie und Rhabdomyolyse
Fibrat- und Statinmonotherapie erhöhen das Myositis- oder Myopathie-Risiko und wurden mit Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht. Die Daten von Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass das Rhabdomyolyse-Risiko erhöht ist, wenn Fibrate zusammen mit einem Statin verabreicht werden. Wichtige Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, die die Statinkonzentrationen erhöhen und dieses Risiko vergrössern könnten, entnehmen Sie bitte der Fachinformation des jeweiligen Statins. Das Risiko schwerer Muskeltoxizität scheint bei älteren Patienten und bei Patienten mit Diabetes, Nierenversagen oder Hypothyreose erhöht zu sein.
Myalgie wurde bei 3,3% der mit Trilipixmonotherapie behandelten Patienten und bei 3,1% bis 3,5% der mit Trilipix in Kombination mit Statinen behandelten Patienten berichtet, im Vergleich zu 4,7% bis 6,1% der mit Statinmonotherapie behandelten Patienten. Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) auf mehr als das fünffache des oberen Normwerts traten bei keinem der mit Trilipixmonotherapie behandelten Patienten und bei 0,2% bis 1,2% der mit Trilipix in Kombination mit Statinen behandelten Patienten auf, im Vergleich zu 0,4% bis 1,3% der mit Statinmonotherapie behandelten Patienten.
Bei Patienten mit diffusen Myalgien, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskeln und/oder ausgeprägten Erhöhungen der CPK-Spiegel sollte Myopathie in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten unerklärliche Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskeln sofort mitteilen, insbesondere wenn diese mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen. Bei Patienten, die über diese Symptome klagen, sollten die CPK-Spiegel kontrolliert werden, und die Therapie mit Trilipix und Statin sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel (Konzentration höher als das Fünffache der Obergrenze des Normalbereichs) auftreten oder Myopathie oder Myositis diagnostiziert wird.
Die Patienten sind zu instruieren, auf Warnsymptome einer Rhabdomyolyse zu achten. Die Patienten sollten das Auftreten von Muskelschmerzen oder Muskelschwäche sofort mitteilen. Im Zweifelsfall ist die Therapie abzubrechen.
Nierenfunktion
Bei Patienten, die Trilipix als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Statinen erhielten, sowie bei Patienten, die Fenofibrat erhielten, sind reversible Erhöhungen der Serum-Kreatinin-Spiegel berichtet worden. In der gepoolten Analyse der drei kontrollierten Doppelblindstudien, bei denen Trilipix als Monotherapie oder in Kombination mit Statinen verabreicht wurde, traten Erhöhungen der Kreatinin auf >2 mg/dL bei 0,8% der mit Trilipixmonotherapie behandelten Patienten und bei 1,1% bis 1,3% der mit Trilipix in Kombination mit Statinen behandelten Patienten auf, im Vergleich zu 0% bis 0,4% der mit Statinmonotherapie behandelten Patienten. Die Erhöhungen der Serum-Kreatinin-Spiegel waren im Allgemeinen im Zeitverlauf stabil ohne Anzeichen fortgesetzter Steigerungen der Serum-Kreatinin-Spiegel unter Langzeittherapie und kehrten nach Abbruch der Behandlung tendenziell zum Ausgangswert zurück. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist nicht bekannt. Die Überwachung der Nierenfunktion bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung, die Trilipix nehmen, wird empfohlen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienzrisiko, wie z.B. ältere Patienten und Diabetiker, sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Bei einer klinisch relevanten Reduktion der Kreatinin-Clearance sollte die Behandlung unterbrochen werden. Es empfiehlt sich, die Nierenfunktion innerhalb der ersten drei Monate nach Behandlungsbeginn und danach regelmässig zu überwachen.
Hepatotoxizität
Schwerwiegende, medikamenteninduzierte Leberschädigungen (drug-induced liver injury, DILI), einschliesslich Fälle, die eine Lebertransplantation erforderlich machten, und Fälle, die zum Tod führten, sind nach dem Inverkehrbringen unter Fenofibrat gemeldet worden. Fälle von DILI sind innerhalb der ersten Wochen der Behandlung oder mehrere Monate nach Beginn der Therapie gemeldet worden. In manchen Fällen sind die DILI nach Absetzen der Fenofibrat-Behandlung reversibel gewesen. Patienten mit DILI hatten Anzeichen und Symptome wie dunklen Urin, abnormalen Stuhl, Ikterus, Unwohlsein, abdominale Schmerzen, Myalgie, Gewichtsverlust, Pruritus und Nausea.
Bei vielen Patienten sind gleichzeitig erhöhte Werte für Gesamtbilirubin, Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) im Serum festgestellt worden. DILI sind als hepatozelluläre, chronische aktive und cholestatische Hepatitis beschrieben worden. Ausserdem kam es zu Zirrhose in Verbindung mit chronischer aktiver Hepatitis.
In einer gepoolten Analyse der drei kontrollierten Doppelblindstudien, bei denen Trilipix als Monotherapie oder in Kombination mit Statinen verabreicht wurde, traten Erhöhungen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts zu zwei aufeinanderfolgenden Zeitpunkten von ALT und AST bei 1,9% bzw. 0,2% der mit Trilipix-Monotherapie behandelten Patienten und bei 1,3% bzw. 0,4% der mit Trilipix in Kombination mit Statinen behandelten Patienten auf. Erhöhungen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts von ALT und AST traten bei keinem der Patienten auf, die eine niedrig bis mittelhoch dosierte Statin-Monotherapie erhielten. Erhöhungen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts von ALT und AST traten bei 0,8% bzw. 0,4% der Patienten auf, die eine hoch dosierte Statin-Monotherapie erhielten. In einer Langzeitstudie zu Trilipix, welches in Kombination mit Statinen bis zu 52 Wochen verabreicht wurde, traten Erhöhungen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts zu zwei aufeinanderfolgenden Zeitpunkten von ALT und AST bei 1,2% bzw. 0,5% der Patienten auf. Wenn Transaminasebestimmungen entweder nach Abbruch der Behandlung oder im weiteren Behandlungsverlauf erfolgten, wurde meist eine Rückkehr in den Normbereich beobachtet. Erhöhungen von ALT und/oder AST gingen nicht mit Erhöhungen des Bilirubins oder klinisch signifikanten Erhöhungen der alkalischen Phosphatase einher.
In einer gepoolten Analyse von 10 Placebo-kontrollierten Studien mit Fenofibrat traten Erhöhungen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts von ALT bei 5,3% der mit Fenofibrat behandelten Patienten auf, im Vergleich zu 1,1% der mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Erhöhungen der Transaminasen, die bei der Fenofibrattherapie beobachtet wurden, könnte dosisabhängig sein. In einer achtwöchigen Dosisfindungsstudie zu Fenofibrat bei der Hypertriglyzeridämie war die Häufigkeit von ALT- oder AST-Erhöhungen auf ≥ dem Dreifachen des oberen Normwerts 13% bei Patienten, die Dosierungen entsprechend 90 mg bis 135 mg Trilipix einmal täglich erhielten, und 0% bei denen, die Dosierungen entsprechend 45 mg Trilipix einmal täglich oder weniger oder Placebo erhielten.
Hepatozelluläre, chronisch-aktive und cholestatische Hepatitis wurde bei Fenofibrat-Therapie nach Expositionen über Wochen bis mehrere Jahre beobachtet. In äusserst seltenen Fällen ist in Verbindung mit der chronisch aktiven Hepatitis eine Zirrhose berichtet worden.
Fenofibrat ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschliesslich Patienten mit primärer biliärer Zirrhose und unklaren persistierenden Leberfunktionsanomalien (siehe «Kontraindikationen»). Überwachen Sie die Leberfunktion des Patienten, einschliesslich Serum- ALT, AST und Gesamtbilirubin, bei Baseline und regelmässig im Verlauf der Therapie mit Fenofibrat. Setzen Sie Fenofibrat bei Entwicklung von Anzeichen oder Symptomen einer Leberschädigung oder anhaltend erhöhten Enzymspiegeln ab (ALT oder AST >3-Fache der Obergrenze des Normalwerts oder bei gleichzeitiger Erhöhung des Bilirubins). Nehmen Sie die Fenofibrat-Behandlung bei diesen Patienten nicht wieder auf, wenn es keine andere Erklärung für die Leberschädigung gibt.
Pankreatitis
Bei Patienten, die Arzneimittel der Fibratklasse einschliesslich Trilipix nehmen, ist Pankreatitis bekannt geworden. Dieses Ereignis kann durch Wirkungslosigkeit bei Patienten mit schwerer Hypertriglyzeridämie, direkte Arzneimittelwirkung oder ein sekundäres Phänomen begründet sein, das durch Gallenstein oder Sludge-Bildung mit Obstruktion des Hauptgallengangs bewirkt wird.
Cholelithiasis
Trilipix, wie auch Fenofibrat, Clofibrat und Gemfibrozil kann die Ausscheidung von Cholesterin in die Galle erhöhen, was möglicherweise zu einer Cholelithiasis führen kann. Wenn Verdacht auf Cholelithiasis besteht, sind Gallenblasenuntersuchungen angezeigt. Wenn Gallensteine gefunden werden, sollte die Trilipixtherapie abgebrochen werden.
Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität
Es gibt Hinweise, dass die Behandlung mit Fibraten Ereignisse von koronarer Herzkrankheit vermindern kann, es ist aber nicht gezeigt worden, dass sie die Gesamtmortalität bei der primären oder sekundären Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen verringern.
Die «Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes» (ACCORD) Lipidstudie war eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie von 5'518 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die zusätzlich zu Simvastatin mit Fenofibraten behandelt wurden. Die Therapie mit Fenofibraten plus Simvastatin zeigte keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie beim zusammengefassten primären Endpunkt des nicht-tödlichen Myokardinfarktes, des nicht-tödlichen Schlaganfalls und des kardiovaskulären Todes (hazard ratio 0,92; 95% KI 0,79-1,08, p=0,32; absolute Risikoreduktion: 0,74%). In der vordefinierten Untergruppe der dyslipidaemischen Patienten, die als diejenigen im untersten Tertil des HDL-C (≤34 mg/dl bzw. 0,88 mmol/L) und im obersten Tertil des TG (≥204 mg/dl bzw. 2,3 mmol/L) zu Studienbeginn definiert wurde, zeigten Fenofibrate plus Simvastatintherapie eine relative Reduktion von 31% im Vergleich zu Simvastatin-Monotherapie für den zusammengefassten primären Endpunkt Todes (hazard ratio 0,69; 95% KI 0,49-0,97, p=0,03; absolute Risikoreduktion: 4,95%).
Venothromboembolische Krankheit
In der FIELD-Studie wurden in der mit Fenofibrat behandelten Gruppe höhere Raten an Lungenembolie (LE) und tiefe Venenthrombose (TVT) beobachtet als in der Placebogruppe. Von den 9'795 in der FIELD-Studie eingeschlossenen Patienten waren 4'900 in der Placebogruppe und 4'895 in der Fenofibratgruppe. Für TVT gab es 48 Ereignisse (1%) in der Placebogruppe und 67 (1%) in der Fenofibratgruppe (p=0,074); und für LE gab es 32 (0,7%) Ereignisse in der Placebogruppe und 53 (1%) in der Fenofibratgruppe (p=0,022).
Im Coronary Drug Project erlitt ein höherer Anteil der Clofibratgruppe eine definitive oder verdächtigte tödliche oder nicht-tödliche LE oder Thrombophlebitis als in der Placebogruppe (5,2% vs. 3,3% nach fünf Jahren; p<0,01).

Interaktionen

Orale Antikoagulanzien
Vorsicht ist geboten, wenn Trilipix zusammen mit oralen Cumarin-Antikoagulanzien verabreicht wird. Trilipix kann die gerinnungshemmende Wirkung dieser Mittel verstärken, was zur Verlängerung der Prothrombinzeit/INR führt. Um Blutungskomplikationen zu vermeiden, wird die häufige Überwachung der Prothrombinzeit/INR und die Dosisanpassung oraler Antikoagulanzien empfohlen, bis eine Stabilisierung der Prothrombinzeit/INR eingetreten ist.
Cyclosporin
Da Cyclosporin Nephrotoxizität mit Senkungen der Kreatinin-Clearance und Erhöhungen des Serum-Kreatinins hervorrufen kann und die Exkretion über die Nieren der Hauptausscheidungsweg von Arzneimitteln der Fibratklasse einschliesslich Trilipix ist, besteht das Risiko, dass eine Wechselwirkung zu einem Rückgang der Nierenfunktion führt. Nutzen und Risiko der Anwendung von Trilipix zusammen mit Immunsuppressiva und anderen potenziell nephrotoxischen Stoffen sollte sorgfältig abgewogen werden, und es sollte die niedrigste wirksame Dosis eingesetzt werden.
Statine
Das Risiko schwerer Muskeltoxizität kann erhöht sein, wenn Fenofibrat oder Fenofibrinsäure gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angewendet wird. Bei Anwendung einer solchen Kombinationstherapie ist Vorsicht geboten, und die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von Muskeltoxizität überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In spezifischen Untersuchungen bei gesunden Freiwilligen wurde nachgewiesen, dass keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung mit lipidsenkenden Mitteln wie HMG-CoA-Reduktasehemmern (Atorvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Simvastatin) und Ezetimibe besteht, aber eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden. Für Trilipix oder die in Kombinationstherapie verabreichten Arzneimittel ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Tabelle 1: Auswirkung von gleichzeitig verabreichten Medikamenten auf die systemische Fenofibrinsäureexposition aus der Verabreichung von Trilipix oder Fenofibrat

Tabelle 2: Auswirkung von der gleichzeitigen Verabreichung von Trilipix oder Fenofibrat auf die systemische Exposition aus anderen Arzneimitteln

Orale Antidiabetika
Bei gesunden Freiwilligen wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Fenofibrat oder Fenofibrinsäure und Rosiglitazon, Metformin oder Glimepirid nachgewiesen, obwohl das Ausmass der Exposition (AUC) von Glimepirid nach der gleichzeitigen Verabreichung mit Fenofibrat um 35% erhöht war, ohne verbesserte hypoglykämische Wirkungen. Für Trilipix oder die in Kombinationstherapie verabreichten Arzneimittel ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Glitazone
Während gleichzeitiger Verabreichung von Fenofibrat und Glitazonen wurde über Fälle von reversibler, paradoxer Reduktion des HDL Cholesterins berichtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen wird daher empfohlen, das HDL Cholesterin zu überwachen und bei zu tiefen Werten eine der beiden Therapien abzubrechen.
Gastrointestinale Arzneimittel
Bei gesunden Freiwilligen wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Fenofibrat oder Fenofibrinsäure und Omeprazol nachgewiesen.
Cytochrom P450-Enzymsystem
In-vitro-Studien unter Verwendung menschlicher Lebermikrosomen zeigen, dass Fenofibrinsäure kein Hemmer von Cytochrom (CYP) P450 Isoformen CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP1A2 ist. Es ist in therapeutischen Konzentrationen ein schwacher Hemmer von CYP2C8, CYP2C1 und CYP2A6 und ein schwacher bis mittelstarker Hemmer von CYP2C9.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Über die Anwendung von Trilipix bei schwangeren Frauen liegen keine hinreichenden Daten vor. Untersuchungen an Tieren ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung, und embryotoxische Effekte wurden nur bei Dosierungen beobachtet, die im maternaltoxischen Bereich lagen (vgl. «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für Menschen ist unbekannt. Trilipix sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Fenofibrinsäure beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die Ausscheidung von Fenofibrinsäure in die Milch wurde nicht in Tierversuchen untersucht. Es gibt aber Hinweise aus reproduktionstoxikologischen Untersuchungen, dass bei hohen Dosen adverse Effekte im Neugeborenen zu erwarten sind. Die Anwendung von Trilipix während der Stillzeit ist daher kontraindiziert.
Fertilität
Über den Einfluss von Trilipix auf die Fertilität liegen keine klinischen Daten vor. Bei Tieren wurde ein reversibler Effekt auf die Fertilität beobachtet (vgl. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Trilipix hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Trilipix (Fenofibrinsäure)
Erfahrungen aus klinischen Studien
Monotherapie
Durch die Behandlung hervorgerufene Nebenwirkungen, die in randomisierten, kontrollierten Versuchen bei 3% oder mehr der mit Trilipix behandelten Patienten genannt wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Kombinationstherapie mit Statinen (doppelblinde kontrollierte Versuche)
Durch die Behandlung hervorgerufene Nebenwirkungen, die in randomisierten, kontrollierten Versuchen bei 3% oder mehr der mit Trilipix in Kombinationstherapie mit Statinen (10 mg oder 20 mg Rosuvastatin, 20 mg oder 40 mg Simvastatin, 20 mg oder 40 mg Atorvastatin) behandelten Patienten genannt wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Durch die Behandlung hervorgerufene Nebenwirkungen, die bei 3% der mit Trilipix oder Trilipix in Kombinationstherapie mit einem Statin behandelten Patienten in doppelblinden, kontrollierten Studien genannt wurden [Anzahl (%)]

* Niedrig dosiertes Statin: Rosuvastatin 10 mg, Simvastatin 20 mg oder Atorvastatin 20 mg
** Mittelhoch dosiertes Statin: Rosuvastatin 20 mg, Simvastatin 40 mg oder Atorvastatin 40 mg
*** Hoch dosiertes Statin: Rosuvastatin 40 mg, Simvastatin 80 mg oder Atorvastatin 80 mg
Kombinationstherapie mit Statinen (Langzeitexposition bis zu 64 Wochen)
Patienten, die eine der drei doppelblinden, kontrollierten Studien erfolgreich abgeschlossen hatten, erhielten in einer 52-wöchigen Langzeitstudie Trilipix als Kombinationstherapie mit der mittelhohen Statindosis. Insgesamt 2201 Patienten erhielten in der doppelblinden, kontrollierten Studie oder der Langzeitstudie über insgesamt bis zu 64 Behandlungswochen mindestens eine Dosis Trilipix als Kombinationstherapie mit einem Statin. Zusätzliche durch die Behandlung hervorgerufene Nebenwirkungen (nicht in Tabelle 3 aufgeführt), die bei 3% oder mehr der Patienten genannt wurden, die Trilipix als Kombinationstherapie mit einem Statin entweder in den doppelblinden, kontrollierten Studien oder in der Langzeitstudie erhielten, sind im Folgenden angegeben.
Häufig
Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Bronchitis, Influenza und Harnwegsinfektion.
Untersuchungen: AST erhöht, Blut-CPK erhöht und Leberenzym erhöht.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Muskel-Skelett-Schmerzen.
Psychiatrische Erkrankungen: Schlaflosigkeit.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Husten und Rachen- und Kehlkopfschmerzen.
Gefässerkrankungen: Hypertonie.
Fenofibrat
Erfahrung aus klinischen Studien
Fenofibrinsäure ist der aktive Metabolit des Fenofibrats. In Placebo-kontrollierten klinischen Studien unter Verwendung von Fenofibrat (n=2344) wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen in den angegebenen Häufigkeiten beobachtet:
Häufigkeitsangaben (Organklasse nach dem MedDra-System): sehr häufig >1/10, häufig >1/100 bis <1/10, gelegentlich >1/1'000 bis <1/100, selten >1/10'000 bis <1/1'000, sehr selten <1/10'000 einschl. isolierte Berichte
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Abnahme des Hämoglobins, Abnahme der Leukozytenzahl.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Hypersensibilität.
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom; toxische epidermale Nekrose.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Kopfschmerzen.
Selten: Müdigkeit, Schwindel.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Thromboembolie (Lungenembolie, tiefe Venenthrombose)1.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Blähungen.
Gelegentlich: Pankreatitis1.
1 In der FIELD-Studie, einem bei 9795 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 durchgeführten randomisierten, Placebo-kontrollierten Versuch, wurde bei Patienten, die Fenofibrat erhielten, eine statistisch signifikante Zunahme der Pankreatitis-Fälle gegenüber Patienten, die Placebo erhielten, festgestellt (0,8% gegenüber 0,5%; p=0,031). In derselben Studie wurde eine statistisch signifikante Zunahme der Fälle von Lungenembolie (0,7% in der Placebo-Gruppe gegenüber 1,1% in der Fenofibrat-Gruppe; p=0,022) und eine statistisch nicht signifikante Zunahme der Fälle von tiefer Venenthrombose (Placebo: 1,0% [48/4900 Patienten] gegenüber Fenofibrat 1,4% [67/4895 Patienten]; p=0,074) beobachtet.
Affektionen der Leber und Gallenblase (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Häufig: Erhöhte Transaminasen, Leberenzyme erhöht2.
Gelegentlich: Cholelithiasis.
Selten: Hepatitis. Beim Auftreten von typischen Symptomen einer Hepatitis (z.B. Gelbsucht, Pruritus) sollten Laboruntersuchungen zur Diagnosebestätigung vorgenommen werden und falls angezeigt, Fenofibrat abgesetzt werden.
2In einer gepoolten Analyse von 10 placebokontrollierten Studien ist bei 5.3% der Patienten unter Fenofibrat ggü. 1.1% der Patienten unter Placebo ein Anstieg der ALT auf das >3-Fache der Obergrenze des Normalwerts festgestellt worden. In einer 8-wöchigen Studie betrug die Inzidenz von ALT-oder AST-Erhöhungen auf das ≥3-Fache der Obergrenze des Normalwerts 13% bei Patienten, die Dosierungen äquivalent zu 134 mg bis 200 mg Fenofibrat täglich erhielten, und 0% bei Patienten, die Dosierungen äquivalent zu 34 mg bis 67 mg Fenofibrat täglich oder Placebo erhielten.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Kutane Hypersensibilität (z.B. Exanthem, Pruritus, Urtikaria).
Selten: Alopezie, Photosensibilitätsreaktionen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelerkrankungen (z.B. Myalgia, Myositis, Muskelkrämpfe und -schwäche, Rhabdomyolyse).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: sexuelle Dysfunktion.
Untersuchungen
Gelegentlich: Erhöhtes Blut-Kreatinin.
Selten: Erhöhter Blutharnstoff.
Post-Marketing-Erfahrung
Neben den im Rahmen von klinischen Studien aufgetretenen Ereignissen wurden die folgenden Nebenwirkungen spontan während der Anwendung von Fenofibrat nach dem Inverkehrbringen mitgeteilt. Eine genaue Häufigkeit lässt sich anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzen und wird deshalb als «unbekannt» eingestuft.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Interstitielle Lungenerkrankung.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Gelbsucht, Komplikationen der Cholelithiasis (z.B. Cholezystitis, Cholangitis, Gallenkoliken), DILI.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Schwere Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gesamtbilirubin erhöht.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine spezifische Therapie bei Überdosierung von Trilipix ist nicht vorhanden. Im Falle einer Überdosierung ist eine allgemeine unterstützende Therapie der Patienten einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Status angezeigt. Falls indiziert, sollte die Ausscheidung des nicht absorbierten Arzneimittels durch Emesis oder Magenspülung erreicht werden; dabei sind die üblichen Vorsichtsmassnahmen zu treffen, um die Atemwege frei zu halten. Da Trilipix in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden ist, ist eine Hämodialyse nicht sinnvoll.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10AB11
Eigenschaften des Wirkstoffs
Der Wirkstoff von Trilipix ist Fenofibrinsäure. Die pharmakologischen Wirkungen von Fenofibrinsäure wurden bei Menschen und Tieren durch orale Verabreichung von Fenofibrat untersucht.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Die in der klinischen Praxis festgestellten lipidmodifizierenden Wirkungen von Fenofibrinsäure wurden in vivo bei transgenen Mäusen und in vitro bei menschlichen Leberzellkulturen durch Aktivierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors α (PPARα) erklärt. Durch diesen Mechanismus erhöht Fenofibrinsäure die Lipolyse und die Ausscheidung triglyceridhaltiger Partikel aus dem Plasma durch Aktivierung der Lipoproteinlipase und Reduzierung der Produktion von Apo CIII (eines Inhibitors der Lipoprotein-Lipase-Aktivität).
Die daraus resultierende Senkung der TG bewirkt eine Veränderung der LDL-Grösse und –Zusammensetzung: Aus kleinen, dichten Teilchen (von denen man aufgrund ihrer Oxidationsanfälligkeit annimmt, dass sie atherogen sind) werden weniger dichte Teilchen. Diese grösseren Teilchen besitzen eine höhere Affinität für Cholesterinrezeptoren und werden rasch katabolisiert. Die Aktivierung von PPARα bewirkt ausserdem eine Zunahme der Synthese von HDL-C und Apo AI und AII.
Klinische Wirksamkeit
Erhöhte Gesamt-Cholesterin-, LDL-C- und Apo-B-Spiegel und geringere Konzentrationen von HDL-C und seines Transportkomplexes Apo AI und Apo AII sind Risikofaktoren für Arteriosklerose beim Menschen. In epidemiologischen Studien wurde festgestellt, dass die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität sich direkt mit den Gesamt-Cholesterin-, LDL-C- und TG-Spiegeln und umgekehrt mit dem HDL-C-Spiegel verändert.
Es liegen Belege dafür vor, dass eine Behandlung mit Fibraten die Häufigkeit von Ereignissen im Zusammenhang mit koronarer Herzkrankheit reduziert, jedoch gibt es keine Hinweise für einen positiven Effekt auf die Gesamtmortalität in der primären oder sekundären Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
Bei der ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Lipid-Studie handelte es sich um eine randomisierte placebokontrollierte Studie bei 5518 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die zusätzlich zu Simvastatin mit Fenofibrat behandelt wurden. Bei der Behandlung mit Fenofibrat plus Simvastatin wurden gegenüber der Simvastatin-Monotherapie keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts bestehend aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall und kardiovaskulär bedingtem Tod beobachtet (Hazard Ratio [HR] 0,92; 95%-KI: 0,79 – 1,08; p=0,32; absolute Risikoreduktion: 0,74%). In der vorab festgelegten Untergruppe dyslipidämischer Patienten, definiert als diejenigen Patienten in der untersten Tertile des HDL-C-Werts (≤34mg/dl bzw. 0,88mmol/l) und in der obersten Tertile des TG-Werts (≥204mg/dl bzw. 2,3mmol/l), wurde bei der Behandlung mit Fenofibrat plus Simvastatin gegenüber der Simvastatin-Monotherapie eine relative Risikoreduktion von 31% in Bezug auf das kombinierte primäre Zielkriterium beobachtet (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95%-KI: 0,49 – 0,97; p=0,03; absolute Risikoreduktion: 4,95%). Eine weitere vorab festgelegte Untergruppenanalyse ergab eine statistisch signifikante geschlechtsspezifische Interaktion bei der Behandlung (p=0,01), die auf einen möglichen Behandlungsnutzen der Kombinationstherapie bei Männern hinweist (p=0,037), während bei Frauen für die Kombinationstherapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie ein potentiell höheres Risiko für das Erreichen des primären Endpunkts bestand (p=0,069). In der bereits genannten Untergruppe dyslipidämischer Patienten wurde eine solche Interaktion nicht beobachtet, es gab jedoch keine klaren Belege für den Nutzen einer Behandlung dyslipidämischer Frauen mit Fenofibrat plus Simvastatin; ferner konnte in dieser Untergruppe eine mögliche nachteilige Wirkung nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakokinetik

Trilipix enthält Fenofibrinsäure. Nach oraler Verabreichung von Trilipix ist Fenofibrinsäure der einzige im Plasma zirkulierende, pharmakologisch wirksame Stoff. Auch nach Verabreichung von Fenofibrat, dem Ester der Fenofibrinsäure, ist Fenofibrinsäure der im Plasma zirkulierende, pharmakologisch wirksame Stoff.
Die Fenofibrinsäurekonzentrationen im Plasma nach Verabreichung einer 135-mg-Retardkapsel Trilipix entsprechen den Konzentrationen nach einer 200-mg-Kapsel mikronisierten Fenofibrats, die nicht nüchtern genommen wird.
Absorption
Fenofibrinsäure wird im gesamten Magen-Darm-Trakt gut absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fenofibrinsäure beträgt ca. 81%. Maximale Plasmakonzentrationen von Fenofibrinsäure treten innerhalb von 4 bis 5 Stunden nach Nüchterngabe einer Einzeldosis der Trilipix-Kapsel auf.
Die Fenofibrinsäureexposition im Plasma, gemessen durch Cmax und AUC, unterscheidet sich nicht signifikant, wenn eine einzelne 135-mg-Dosis Trilipix nüchtern oder nicht nüchtern gegeben wird.
Distribution
Bei Mehrfachdosierung von Trilipix erreichen die Fenofibrinsäurekonzentrationen innerhalb von 8 Tagen den Steady-State. Die Plasmakonzentrationen von Fenofibrinsäure im Steady-State betragen etwas mehr als das Doppelte der Konzentrationen nach einer Einzeldosis. Die Serumproteinbindung beträgt ca. 99% bei normalen Probanden und Probanden mit Dyslipidämie.
Metabolismus
Fenofibrinsäure wird hauptsächlich an Glucuronsäure gebunden und dann im Urin ausgeschieden. Eine geringe Fenofibrinsäuremenge wird an der Carbonylgruppe zu einem Benzhydrolmetaboliten reduziert, der wiederum an Glucuronsäure gebunden und im Urin ausgeschieden wird.
In-vivo-Stoffwechseldaten nach Verabreichung von Fenofibrat zeigen, dass Fenofibrinsäure nicht in signifikantem Mass einem oxidativen Stoffwechsel (z.B. Cytochrom P450) unterzogen wird.
Elimination
Nach Absorption wird Fenofibrinsäure vorwiegend im Urin in Form von Fenofibrinsäure und Fenofibrinsäure-Glucuronid ausgeschieden.
Fenofibrinsäure wird mit einer Halbwertzeit von ca. 20 Stunden ausgeschieden, was eine Verabreichung von Trilipix einmal täglich ermöglicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geriatrie
Bei fünf älteren Freiwilligen im Alter von 77 bis 87 Jahren betrug die orale Clearance von Fenofibrinsäure nach einer Einzeldosis Fenofibrat 1,2 l/h im Vergleich zu 1,1 l/h bei jungen Erwachsenen. Dies zeigt, dass bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion eine gleiche Trilipix-Dosis angewendet werden kann, ohne dass es zu einer erhöhten Akkumulation des Arzneimittels oder der Metaboliten kommt.
Kinder und Jugendliche
Für Kinder und Jugendliche sind keine Daten vorhanden.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Fenofibrinsäure wurde bei Patienten mit leichter, mittlerer und schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion untersucht. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] <30 ml/min) war die Fenofibrinsäure-Exposition während der chronischen Dosierung um das 2,7-fache erhöht. Ausserdem trat bei diesen Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden eine Akkumulation von Fenofibrinsäure auf. Bei Patienten mit geringer bis mittlerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl 30-80 ml/min) war die Exposition ähnlich, aber die Halbwertzeit für Fenofibrinsäure war im Vergleich zu der Zeit bei gesunden Probanden erhöht. Aufgrund dieser Feststellungen ist die Verwendung von Trilipix bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion nicht zu empfehlen. Bei Patienten mit geringer bis mittlerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist eine Reduzierung der Dosis erforderlich.
Beeinträchtigung der Leberfunktion
Es gibt keine Studien zur Pharmakokinetik in Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion.

Präklinische Daten

Da Fenofibrat sowohl bei Menschen als auch bei Tieren entweder während oder sofort nach der Absorption rasch in seinen aktiven Metaboliten Fenofibrinsäure umgewandelt wird, sind mit Fenofibrat durchgeführte Studien relevant für die Bewertung des Toxizitätsprofils von Fenofibrinsäure. Die systemische Toxizität von Fenofibrat und Fenofibrinsäure in Tierversuchen ist vergleichbar.
Mutagenität und Kanzerogenität
Für Fenofibrat ist bei den folgenden Tests kein mutagenes Potenzial nachgewiesen worden: Ames und In-vivo-Micronukleus (Ratte). Des Weiteren ist für Fenofibrinsäure bei den folgenden Tests kein mutagenes Potenzial nachgewiesen worden: Ames, Mauslymphom, Chromosomaberration und Schwesterchromatidaustausch in menschlichen Lymphozyten, und unplanmässige DNA-Synthese in primären Hepatozyten der Ratte.
Zwei Ernährungskarzinogenitätsstudien sind mit Fenofibrat an Ratten durchgeführt worden. In der ersten 24 Monaten dauernden Studie, wurden Ratten Dosen von 10, 45, und 200 mg/kg/Tag Fenofibrat verabreicht, entsprechend ungefähr 0,3×, 1×, und 6× die maximal empfohlene Dosis beim Menschen (MEDM), basierend auf Körperoberflächenvergleichen (mg/m2). Bei einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag (6× die MEDM), war die Häufigkeit von Leberkarzinomen bei beiden Geschlechtern signifikant erhöht. Eine statistisch signifikante Erhöhung der Pankreaskarzinome wurde bei 1× und 6× die MEDM bei Männchen beobachtet; eine Erhöhung der Pankreasadenome und der gutartigen interstitiellen Hodentumore wurde bei Männchen bei 6× die MEDM beobachtet.
Eine 117 Wochen dauernde Karzinogenitätsstudie wurde bei Ratten durchgeführt um drei Medikamente zu vergleichen: Fenofibrat 10 und 60 mg/kg/Tag (0,3 und 2 mal die MEDM), Clofibrat (400 mg/kg/Tag; 2 mal die Dosis beim Menschen), und Gemfibrozil (250 mg/kg/Tag; 2 mal die Dosis beim Menschen, basierend auf mg/m2 Körperoberfläche). Fenofibrat erhöhte die pankreatischen azinären Adenome bei beiden Geschlechtern und die interstitiellen Hodentumore bei männlichen Tieren bei 2 mal die MEDM. Clofibrat erhöhte die hepatozellulären Karzinome und die pankreatischen azinären Adenome bei Männchen und die hepatischen neoplastischen Knoten bei Weibchen. Gemfibrozil erhöhte die hepatischen neoplastischen Knoten bei beiden Geschlechtern, während alle drei Medikamente die interstitiellen Hodentumore bei Männchen erhöhten.
In einer 80 Wochen dauernden Studie an Mäusen erhöhte Fenofibrat 10, 45 und 200 mg/kg/Tag (ungefähr 0,2×, 1×, und 3× die MEDM, basierend auf mg/m2 Körperoberfläche) die Leberkarzinome bei beiden Geschlechtern signifikant bei 3× die MEDM. In einer zweiten, 93 Wochen dauernden Studie bei 10, 60 und 200 mg/kg/Tag, erhöhte Fenofibrat die Leberkarzinome bei männlichen und weiblichen Mäusen signifikant bei 3 mal die MEDM.
Elektronenmikroskopstudien haben nach der Verabreichung von Fenofibrat an Ratten die peroxisomale Proliferation nachgewiesen. Es ist noch keine adäquate Studie zum Nachweis der peroxisomalen Proliferation beim Menschen durchgeführt worden, aber Veränderungen der Peroxisomenmorphologie und -anzahl sind beim Menschen nach einer Behandlung mit anderen Fibraten beobachtet worden, wenn Leberbiopsien vor und nach der Behandlung bei einer und derselben Person verglichen wurden.
Reproduktionstoxizität
Bei trächtigen Ratten, denen orale Ernährungsdosen von 14, 127 und 361 mg/kg/Tag von Trächtigkeitstag 6-15 während der Zeit der Organentwicklung verabreicht wurden, wurden keine nachteiligen Entwicklungsbefunde bei 14 mg/kg/Tag beobachtet (weniger als 1× die maximal empfohlene Dosis beim Menschen [MEDM], basierend auf Körperoberflächenvergleichen; mg/m2). In höheren Bereichen des Mehrfachen von menschlichen Dosen wurden Hinweise auf eine maternale Toxizität beobachtet.
Bei trächtigen Kaninchen, denen orale Dosen von 15, 150 und 300 mg/kg/Tag von Trächtigkeitstag 6-18 während der Zeit der Organentwicklung mit der Schlundsonde verabreicht wurden und die austragen durften, wurden Fehlgeburten bei 150 mg/kg/Tag beobachtet (10× die MEDM, basierend auf Körperoberflächenvergleichen; mg/m2). Es wurden keine Entwicklungsbefunde bei 15 mg/kg/Tag (bei weniger als 1× die MEDM, basierend auf Körperoberflächenvergleichen; mg/m2) beobachtet.
Bei trächtigen Ratten, denen orale Ernährungsdosen von 15, 75 und 300 mg/kg/Tag von Trächtigkeitstag 15 bis Laktationstag 21 (Abstillen) verabreicht wurden, wurde eine maternale Toxizität (bei weniger als 1× die MEDM, basierend auf Körperoberflächenvergleichen; mg/m2) beobachtet.
In nicht klinischen Studien zur Reproduktionstoxizität mit Fenofibrat wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität ermittelt. Bei Studien zur Toxizität mit wiederholter Anwendung von Fenofibrinsäure in jungen Hunden wurden jedoch reversible Hypospermie, testikuläre Vakuolisierung sowie unreife Ovarien beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Keine bekannt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Trilipix 45 mg und 135 mg sind in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
Hinweise für die Handhabung
Kapseln von Trilipix 45 mg mit rötlich-brauner Kappe und gelbem Körper.
Kapseln von Trilipix 135 mg mit blauer Kappe und gelbem Körper.

Zulassungsnummer

61433 (Swissmedic).

Packungen

Retardkapseln zu 45 mg: 30 (B)
Retardkapseln zu 135 mg: 30 (B)

Zulassungsinhaberin

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Stand der Information

Juli 2023.
[Version 103 D]