Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Im Tierversuch sind Schädigungen am Fetus aufgetreten. A771726 ist bei Ratten und Kaninchen teratogen und könnte auch beim menschlichen Fetus zu tödlichen Fehlbildungen führen.
Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnostizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflunomid-Dosis erhalten hatten (N=64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflunomid-Exposition stattgefunden hatte (N=108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N=78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Colestyramin führte bei 5,4% der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2% in der Gruppe mit entsprechender Erkrankung und 4,2% in der Gruppe gesunder Schwangerer).
Die Ergebnisse der Studie, die aufgrund abnehmender Probandinnenzahlen vorzeitig abgebrochen wurde, ändern nichts an der ursprünglichen Kontraindikation für Leflunomid während der Schwangerschaft. Insbesondere blieben in der Studie die potenziellen Risiken von Leflunomid während der gesamten Embryonalentwicklung ungeklärt, da alle Probandinnen in der Gruppe mit Leflunomid-Exposition die Behandlung abbrachen, als sie von ihrer Schwangerschaft erfuhren. Bei fast allen wurde mindestens ein Verfahren zur Eliminierung der Substanz durchgeführt, und bei den meisten Probandinnen fand nach den 3 Monaten nach der Empfängnis keine Leflunomid-Exposition statt.
Leflunomid darf Schwangeren bzw. Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid keine verlässlichen Verhütungsmittel anwenden, sowie bis zum Absinken der Spiegel unter 0,02 mg/l (Wartezeit oder Auswaschmassnahmen, siehe unten) nicht verabreicht werden. Eine Schwangerschaft muss vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid ausgeschlossen werden.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, Leflunomid Gebro Filmtabletten erst nach Sicherstellung einer verlässlichen Empfängnisverhütung anzuwenden. In einer Studie mit gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid und einem oralen 3-Phasen-Kontrazeptivum mit 30 µg Ethinylestradiol bei gesunden Probandinnen wurde keine Beeinträchtigung der empfängnisverhütenden Wirkung beobachtet, und die Pharmakokinetik von A771726 blieb innerhalb des erwarteten Bereichs.
Patientinnen müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass sie sich bei verspäteter Periode oder irgendeinem anderen für eine Schwangerschaft sprechenden Verdachtsmoment unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung setzen müssen, um einen Schwangerschaftstest durchführen zu lassen. Fällt dieser positiv aus, müssen Arzt und Patientin gemeinsam die Risiken für die eingetretene Schwangerschaft erörtern.
Wird das nachstehend beschriebene Auswaschverfahren unverzüglich nach Feststellung einer verspäteten Periode eingeleitet, verringert die rasche Senkung des Blutspiegels des aktiven Metaboliten möglicherweise das Risiko, das Leflunomid für den Fetus darstellen kann.
Möchte eine Frau unter Leflunomidtherapie ein Kind bekommen, wird eine der folgenden Vorgehensweisen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fetus keinen toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt ist (Schwellenkonzentration unter 0,02 mg/l):
Wartezeit
Der Plasmaspiegel von A771726 kann für einen längeren Zeitraum über 0,02 mg/l liegen. Es ist damit zu rechnen, dass der Wert ca. 2 Jahre nach Ende der Leflunomidtherapie unter 0,02 mg/l sinkt.
Nach einer Wartezeit von 2 Jahren bestimmt man den Plasmaspiegel von A771726 zum ersten Mal. Anschliessend wird der Plasmaspiegel von A771726 im Abstand von mindestens 14 Tagen noch einmal kontrolliert. Liegen beide Werte unter 0,02 mg/l, ist das teratogene Risiko unbedeutend.
Zwischen dem ersten unter 0,02 mg/l liegenden Wert und der Befruchtung ist eine Wartezeit von anderthalb Monaten einzuhalten.
Weitere Auskünfte über Kontrolluntersuchungen erteilt auf Anfrage die Inhaberin der Marktzulassung oder deren örtliche Vertretung (siehe «Zulassungsinhaberin»).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass nach Ende der Behandlung eine Wartezeit von 2 Jahren erforderlich ist, ehe eine Schwangerschaft in Betracht gezogen werden kann. Kommt eine Wartezeit von 2 Jahren mit Anwendung eines zuverlässigen Verhütungsmittels nicht in Frage, kann zu einer Prophylaxe mittels Auswaschmassnahmen geraten werden.
Auswaschmassnahmen
Nach Absetzen von Leflunomid
·entweder Verabreichung von 8 g Colestyramin 3-mal täglich während 11 Tagen
·oder Verabreichung von 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich während 11 Tagen.
In beiden Fällen ist der Plasmaspiegel im Abstand von mindestens 14 Tagen zweimal zu kontrollieren und eine Wartezeit von anderthalb Monaten zwischen dem ersten Wert unter 0,02 mg/l und der Schwangerschaft einzuhalten.
Da Colestyramin und Aktivkohlepulver die Resorption von Östrogenen und Gestagenen beeinflussen können, lässt sich nicht garantieren, dass diese Form der Verhütung während der Auswaschperiode mit Colestyramin oder Aktivkohlepulver wirksam bleibt. Es empfiehlt sich, eine andere Verhütungsmethode anzuwenden.
Stillzeit
Im Tierversuch hat sich gezeigt, dass Leflunomid bzw. seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Deshalb darf während einer Leflunomidtherapie nicht gestillt werden.