ZusammensetzungWirkstoffe
Irbesartan.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Povidon, vorverkleisterte Stärke, Poloxamere 188, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Siliciumdioxid-Hydrat, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Polydextrose (E1200), Titandioxid (E171), Hypromellose (E464), Macrogol 4000.
Irbesartan-Mepha 150 mg Filmtabletten enthalten maximal 0,64 mg Natrium.
Irbesartan-Mepha 300 mg Filmtabletten enthalten maximal 1,29 mg Natrium.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten·Behandlung der essentiellen Hypertonie
·Behandlung der Nephropathie bei Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mit erhöhtem Serumkreatinin oder Mikroalbuminurie oder klinischer Albuminurie als Teil einer antihypertensiven Behandlung.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Essentielle Hypertonie: Die übliche Initial- und Erhaltungsdosis liegt bei 150 mg 1 x täglich. Diese kann vor oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.
Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann entweder diese Dosis auf 300 mg 1 x täglich erhöht oder zusätzlich ein niedrig dosiertes Diuretikum (z.B. Hydrochlorothiazid) verabreicht werden.
Irbesartan-Mepha kann auch mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln kombiniert werden (siehe «Interaktionen»).
Diabetische Nephropathie: Bei Patienten mit hypertensivem Typ-2-Diabetes mit erhöhtem Serumkreatinin oder Mikroalbuminurie bzw. klinischer Albuminurie beträgt die bevorzugte Erhaltungsdosis zur Behandlung der Nephropathie 300 mg 1 x täglich.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Hypovolämie: Ein Natriummangel oder eine Hypovolämie sind vor der Einnahme von Irbesartan-Mepha auszugleichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik») ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Verabreichung von Irbesartan wurde bei pädiatrischen Patienten in Dosierungen von 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg und 4,5 mg/kg 1 x täglich untersucht (318 Kinder und Jugendliche im Alter von 6–16 Jahren mit Hypertonie oder einem Risikofaktor). Da die verfügbaren Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten ungenügend sind, ist die Anwendung von Irbesartan-Mepha in der Pädiatrie nicht empfohlen.
Kontraindikationen·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
·Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes (Typ 1 oder Typ 2) oder mit Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] <60 ml/min/1,73 m2)
·Gleichzeitige Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern bei Patienten mit diabetischer Nephropathie
·Patienten mit hereditärem Angioödem, oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat
·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)
·Schwere Leberinsuffizienz
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenHypovolämie
Bei Patienten mit Flüssigkeitsmangel und/oder Natriumdepletion infolge Diuretikatherapie, salzarmer Kost, Diarrhö, Erbrechen oder Hämodialyse kann in seltenen Fällen eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis, auftreten. Solche Zustände sind vor der Einnahme von Irbesartan-Mepha auszugleichen, bzw. eine bestehende Diuretikatherapie ist zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz sollte die Dosis von 150 mg/Tag nicht überschritten werden.
Renovaskuläre Hypertonie
Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere, die mit anderen Arzneimitteln, welche das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz auf. Obwohl dies für Irbesartan-Mepha nicht belegt ist, kann ein ähnlicher Effekt mit einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten angenommen werden.
Während der Behandlung von hypertensiven Typ-2-Diabetes-Patienten mit einer Proteinurie ≥900 mg/Tag (eine Population mit erhöhtem Risiko für eine Nierenarterienstenose) wurde in der IDNT-Studie ein frühzeitiger Anstieg des Serum-Kreatinins bei Vorliegen einer bislang unentdeckten bilateralen Nierenarterienstenose nachgewiesen. Unter Irbesartan wurde in keinem Fall ein frühzeitiger akuter Serumkreatinin-Anstieg beobachtet.
Aorten- und Mitralklappenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- bzw. Mitralklappenstenose oder hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.
Primärer Hypoaldosteronismus
Patienten mit primärem Hypoaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Irbesartan-Mepha nicht empfohlen.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Siehe «Interaktionen».
Hyperkaliämie
Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann während der Behandlung mit Irbesartan-Mepha eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, manifester Proteinurie aufgrund einer diabetischen Nephropathie und/oder Herzinsuffizienz. Bei Risikopatienten wird eine engmaschige Kontrolle des Serumkaliums empfohlen.
Niereninsuffizienz und Nierentransplantation
Wird Irbesartan-Mepha niereninsuffizienten Patienten verabreicht, empfiehlt sich eine regelmässige Kontrolle des Serumkaliums und Serumkreatinins.
Es liegen keine Erfahrungen zur Verabreichung von Irbesartan-Mepha nach kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor.
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung
Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder bereits bestehender Nierenerkrankung einschliesslich Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln, welche dieses System beeinflussen, mit Azotämie, Oligurie und selten mit akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht. Obwohl für Irbesartan-Mepha nicht belegt, kann die Möglichkeit eines ähnlichen Effektes mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten nicht ausgeschlossen werden.
Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung
Wie bei jedem Antihypertensivum könnte ein übermässiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
Psoriasis
Der Einsatz von Irbesartan-Mepha bei Patienten, die an Psoriasis leiden, oder bei Patienten mit Psoriasis-Schüben in der Anamnese ist aufgrund der Gefahr einer Exazerbation der Psoriasis sorgfältig abzuwägen.
Neugeborene
Alle Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Irbesartan-Mepha behandelt wurden, müssen sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Geeignete medizinische Massnahmen, wie z.B. Rehydrierung, können erforderlich sein, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Pädiatrie
Siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen».
Hypoglykämie
Irbesartan-Mepha kann eine Hypoglykämie induzieren, insbesondere bei Patienten, die wegen Diabetes behandelt werden. Daher kann eine Dosisanpassung der antidiabetischen Behandlung wie Repaglinid oder Insulin erforderlich sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist wichtig, dass Patienten, insbesondere solche, die wegen Diabetes behandelt werden, über das Risiko einer Hypoglykämie während der Behandlung mit Irbesartan informiert werden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenEnzyminhibitoren
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch einen ACE-Hemmer, einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) oder Aliskiren.
Im Vergleich zur Anwendung von nur einem dieser Wirkstoffe führt die duale Blockade des RAAS durch einen ARA II, einen ACE-Hemmer oder Aliskiren zu einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen), insbesondere zu Beginn der Behandlung bei Patienten mit normalem bis erhöhtem Bluthochdruck. Folglich ist die duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Verabreichung eines ACE-Hemmers oder ARA II oder Aliskiren nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Falls die gleichzeitige Verabreichung jedoch als unvermeidbar angesehen wird, ist sie auf individuell beurteilte Einzelfälle zu beschränken und in jedem Fall durch einen Experten mittels engmaschiger und häufiger Kontrollen des Blutdrucks, des Ionenblutspiegels und der Nierenfunktion zu begleiten.
Die gleichzeitige Einnahme von Irbesartan-Mepha und Aliskiren wird nicht empfohlen. Bei einigen Patientengruppen ist die Kombination kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Einnahme von Irbesartan-Mepha und ACE-Hemmern ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei anderen Patienten nicht empfohlen.
Weitere Interaktionen
Kaliumzufuhr und kaliumsparende Diuretika
Wie aus der Erfahrung mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, bekannt ist, kann eine gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, Salzaustauschstoffen, die Kalium enthalten, oder jedem anderen Medikament, das einen Anstieg des Serumkaliums verursachen kann, zu einem bisweilen schwerwiegenden Anstieg des Kaliums im Serum führen. Eine solche Kombination mit Irbesartan erfordert eine engmaschige Überwachung des Serumkaliumspiegels.
Hypokaliämie kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika zu einer Verstärkung von Herzrhythmusstörungen führen. Eine regelmässige Kontrolle des Serumkaliums wird daher bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die durch das Serumkalium beeinflusst werden, empfohlen.
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR)/Selektive COX-2 Hemmer
Bei älteren Patienten, Patienten mit Flüssigkeitsmangel (einschliesslich jener unter Behandlung mit Diuretika) oder Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Koadministration von nicht-steroidalen Antirheumatika (einschliesslich selektiver COX-2-Hemmer) mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (inkl. Irbesartan) zu einer (in der Regel reversiblen) Aggravierung der Nierenfunktion (einschliesslich akutem Nierenversagen) führen. Die Behandlung mit Irbesartan und nicht-steroidalen Antirheumatika ist mit Vorsicht einzuleiten und die Nierenfunktion periodisch zu überwachen. Die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (inkl. Irbesartan) kann durch nicht-steroidale Antirheumatika (einschliesslich selektiver COX-2-Hemmer) abgeschwächt werden.
Repaglinid
Irbesartan besitzt das Potenzial, OATP1B1 zu hemmen. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Irbesartan die Cmax und die AUC von Repaglinid (Substrat von OATP1B1) um das 1,8-Fache bzw. 1,3-Fache erhöhte, wenn es 1 Stunde vor Repaglinid verabreicht wurde. In einer weiteren Studie wurde bei gleichzeitiger Verabreichung beider Arzneimittel keine relevante pharmakokinetische Wechselwirkung gemeldet. Daher kann eine Dosisanpassung der antidiabetischen Behandlung, wie z.B. mit Repaglinid, erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Lithium
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, darunter Irbesartan-Mepha, wurde eine reversible Erhöhung der Lithium-Serumkonzentration und der Lithiumtoxizität beobachtet. Bei Koadministration wird daher eine engmaschige Überwachung der Lithium-Serumkonzentration empfohlen. Das Toxizitätsrisiko von Lithium kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Diuretika und Irbesartan-Mepha noch weiter erhöht werden.
Zusatzinformation zu Arzneimittel-Interaktionen
Basierend auf experimentellen In-vitro-Daten sind Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist, nicht zu erwarten. Obwohl Irbesartan primär durch CYP2C9 metabolisiert wird, wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Irbesartan mit oralen Antikoagulantien (Acenocoumarol, Warfarin) keine signifikante pharmakodynamische Interaktion beobachtet. Irbesartan beeinflusst die Pharmakokinetik von Digoxin und Simvastatin nicht. Die Pharmakokinetik von Irbesartan wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin oder Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst.
Wirkung von Irbesartan-Mepha auf andere Arzneimittel
Diuretika und andere Antihypertensiva
Irbesartan-Mepha wurde problemlos mit anderen Antihypertensiva wie Betablockern, Kalziumantagonisten mit langer Wirkdauer und Thiaziddiuretika verabreicht. Wenn Irbesartan-Mepha gleichzeitig mit Thiaziddiuretika verabreicht wird, ist der antihypertensive Effekt additiv. Eine Vorbehandlung mit hohen Dosen von Diuretika kann bei einem Therapiebeginn mit Irbesartan-Mepha zu Flüssigkeitsmangel und zum Risiko eines übermässigen Blutdruckabfalls führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Erstes Trimenon
Es existieren keine kontrollierten Studien bei Frauen. Tierexperimentelle Studien mit Irbesartan zeigten toxische Effekte auf die Reproduktion (siehe «Präklinische Daten»). Epidemiologische Hinweise über das teratogene Risiko bei Exposition gegenüber ACE-Inhibitoren im ersten Trimenon der Schwangerschaft sind nicht konklusiv; ein gering erhöhtes Risiko ist jedoch nicht auszuschliessen. Obwohl diesbezüglich keine kontrollierten epidemiologischen Daten mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten existieren, kann ein ähnliches Risiko für diese Klasse von Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden.
Zweites und drittes Trimenon
Eine Exposition von ACE-Hemmern in utero während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft führte zu Schädigung und Absterben des Fetus.
Es ist bekannt, dass unter einer Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft eine Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnie, verzögerte Bildung der Schädelknochen) und eine neonatale Toxizität (Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hyperkaliämie) auftreten können.
Es liegen keine Erfahrungen bezüglich der Anwendung von Irbesartan-Mepha bei schwangeren Frauen vor.
Aus den oben aufgeführten Gründen ist Irbesartan-Mepha, wie jedes Arzneimittel, welches direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirkt, während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Wenn eine Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nicht zwingend erforderlich ist, sollten Patientinnen, welche eine Mutterschaft beabsichtigen, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit einem etablierten Sicherheitsprofil während der Schwangerschaft umgestellt werden.
Falls während der Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, muss die bestehende Therapie umgehend abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Behandlung eingeleitet werden.
Wenn im zweiten Trimenon der Schwangerschaft ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist verabreicht wird, werden Ultraschall-Untersuchungen der Nierenfunktion und der Schädelknochen empfohlen.
Neugeborene
Neugeborene, deren Mütter mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden, sollten engmaschig auf Hypotonie überwacht werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Neugeborene»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien haben aufgezeigt, dass Irbesartan oder seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden werden (siehe «Präklinische Daten»).
Wegen einer möglichen schädlichen Wirkung auf den Säugling muss der Arzt entscheiden, ob abgestillt oder die Behandlung unterbrochen wird. Dabei muss die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden.
Fertilität
Es liegen keine kontrollierten Fertilitätsstudien beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien mit Irbesartan haben keine toxischen Effekte auf die Fertilität aufgezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenIrbesartan-Mepha hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen (z.B. Schwindel oder Müdigkeit) während der Behandlung mit Irbesartan-Mepha ist beim Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen äusserste Vorsicht geboten.
Unerwünschte WirkungenIm Rahmen placebokontrollierter klinischer Studien bei Patienten mit Hypertonie war die Inzidenz von Nebenwirkungen zwischen der Irbesartan- und Placebogruppe nicht unterschiedlich.
Bei Patienten unter Irbesartan-Therapie war ein Absetzen der Medikation aufgrund klinischer Nebenwirkungen oder veränderter Laborwerte weniger häufig als bei placebobehandelten Patienten. Die Inzidenz der Nebenwirkungen war nicht abhängig von Geschlecht, Alter, Rasse, Dosis (im empfohlenen Dosierungsbereich) oder Therapiedauer.
Bei hypertensiven Diabetikern mit Mikroalbuminurie und normaler Nierenfunktion wurden in 0,5% der Fälle (d.h. gelegentlich) orthostatischer Schwindel und orthostatische Hypotonie berichtet, aber häufiger als in der Placebo-Gruppe.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Verlauf placebokontrollierter klinischer Studien, in denen 1'965 Patienten mit Irbesartan behandelt wurden, berichtet.
Bei hypertensiven Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger Proteinurie wurden die mit einem (*) markierten unerwünschten Wirkungen zusätzlich bei mehr als 2% der Patienten und häufiger als in der Placebo-Gruppe berichtet.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«Sehr häufig» (≥1/10),
«Häufig» (≥1/100 bis < 1/10),
«Gelegentlich» (≥1/1000 bis < 1/100),
«Selten» (≥1/10'000 bis < 1/1000),
«Sehr selten» (< 1/10'000),
«Nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Auch die nach Markteinführung zusätzlich gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind aufgeführt. Diese unerwünschten Wirkungen stammen aus spontanen Meldungen.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Angioödem, Exanthem, Urtikaria).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzerkrankungen, orthostatischer Schwindel*, Schwindelgefühl.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufigkeit nicht bekannt: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Häufig: orthostatische Hypotonie*.
Gelegentlich: vasomotorischer Flush.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Nausea, Emesis.
Gelegentlich: Diarrhö, Dyspepsie, Sodbrennen.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Gelegentlich: Ikterus.
Häufigkeit nicht bekannt: Hepatitis, erhöhte Leberwerte.
Muskuloskelettale und Bindegewebserkrankungen
Häufig: Muskuloskelettale Schmerzen*.
Häufigkeit nicht bekannt: Arthralgie, Myalgie (in einigen Fällen verbunden mit erhöhten Kreatinkinase-Werten im Plasma), Muskelkrämpfe.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufigkeit nicht bekannt: Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fälle von Niereninsuffizienz bei Risikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Sexuelle Dysfunktion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit.
Gelegentlich: Thoraxschmerzen.
Untersuchungen
Sehr häufig: Eine Hyperkaliämie* trat häufiger bei diabetischen Patienten auf, die mit Irbesartan behandelt wurden, als unter Placebo. Bei hypertensiven Diabetikern mit Mikroalbuminurie und normaler Nierenfunktion trat eine Hyperkaliämie (≥5,5 mEq/l) bei 29,4% der Patienten (d.h. sehr häufig) aus der Gruppe mit Irbesartan 300 mg und bei 22% der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf.
Bei hypertensiven Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger Proteinurie trat eine Hyperkaliämie (≥5,5 mEq/l) bei 46,3% der Patienten aus der Gruppe mit Irbesartan und bei 26,3% der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf.
Häufig: Ein signifikanter Anstieg der Plasma-Kreatinkinase wurde häufig (1,7%) bei Patienten beobachtet, die mit Irbesartan behandelt wurden. In keinem Fall konnte dieser Anstieg mit klinisch nachweisbaren muskuloskelettalen Ereignissen in Zusammenhang gebracht werden.
Bei 1,7% der hypertensiven Patienten mit fortgeschrittener und mit Irbesartan behandelter diabetischer Nephropathie wurde eine klinisch nicht signifikante Verminderung des Hämoglobins* beobachtet.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Pharmakovigilanz
Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wurde seit Markteinführung von Irbesartan über Überempfindlichkeitsreaktionen (Urtikaria, Angioödeme, anaphylaktische Reaktionen inkl. anaphylaktischem Schock) berichtet.
Über folgende Nebenwirkungen wurde während der Postmarketing-Phase berichtet: Vertigo, Asthenie, Hyperkaliämie, Myalgie, Anämie, Thrombozytopenie (einschliesslich thrombopenischer Purpura), Ikterus, erhöhte Leberwerte, Hepatitis, Psoriasis (und Exazerbation der Psoriasis), Lichtempfindlichkeit sowie eingeschränkte Nierenfunktion (einschliesslich Fälle von Niereninsuffizienz) und Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungBei Anwendung von Dosierungen bis zu 900 mg Irbesartan 1 x täglich während 8 Wochen wurden bei Erwachsenen keine toxischen Wirkungen beobachtet. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei einer Überdosierung von Irbesartan-Mepha ist der Patient engmaschig zu überwachen; eine Therapie sollte symptomatisch und unterstützend sein (z.B. Induktion von Erbrechen und/oder Magenspülung, eventuell Verabreichung von Aktivkohle). Irbesartan ist nicht hämodialysierbar.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C09CA04
Wirkungsmechanismus
Irbesartan ist ein oral wirksamer selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1).
Pharmakodynamik
Irbesartan blockiert die physiologische Wirkung von Angiotensin II, welches durch den AT1-Rezeptor gesteuert wird, unabhängig des Ursprungs oder des Synthesewegs von Angiotensin II. Der spezifische Antagonismus auf die Angiotensin-II-(AT1)-Rezeptoren resultiert in einem Anstieg des Plasmarenin- und des Angiotensin-II-Spiegels sowie in einem Abfall der Plasma-Aldosteron-Konzentration. Die Serumkaliumkonzentration wird im empfohlenen Dosisbereich nicht signifikant beeinflusst. Irbesartan inhibiert ACE (Kininase II) nicht, ein Enzym, welches Angiotensin II bildet und ebenso Bradykinin in nicht wirksame Metaboliten abbaut.
Die Wirksamkeit von Irbesartan ist nicht abhängig von einer Stoffwechselaktivierung.
Klinische Wirksamkeit
Essentielle Hypertonie
Irbesartan senkt den Blutdruck, wobei die Herzfrequenz nur minimal verändert wird. Die Blutdrucksenkung ist bei einer täglichen Einnahme dosisabhängig. Eine Dosierung von 150–300 mg 1 x täglich senkt den Blutdruck zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels (24 Stunden nach Verabreichung) um durchschnittlich 8–13/5–8 mm Hg (systolisch/diastolisch) mehr im Vergleich zu Placebo. Die maximale Blutdrucksenkung wird 3–6 Stunden nach Verabreichung erreicht. Im empfohlenen Dosisbereich bleibt der blutdrucksenkende Effekt über mindestens 24 Stunden erhalten und liegt danach im systolischen und diastolischen Bereich noch bei 60–70 % der maximalen Blutdrucksenkung. Eine eingenommene Dosis von 150 mg 1 x täglich hat 24 Stunden nach Einnahme (Talspiegel) einen ähnlichen Effekt auf den Blutdruck und auf den mittleren Blutdruck über 24 Stunden wie dieselbe Dosis, eingenommen in 2 Tagesdosen.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan ist innerhalb von 1–2 Wochen, die maximale Wirkung innerhalb von 4–6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Der antihypertensive Effekt bleibt während einer Langzeitbehandlung erhalten. Nach Beendigung der Behandlung erreicht der Blutdruck allmählich wieder die Ausgangswerte. Ein Therapieabbruch führt nicht zu einem Rebound-Effekt des Blutdrucks.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan und Thiaziddiuretika ist additiv. Die zusätzliche Verabreichung einer niedrigen Hydrochlorothiaziddosis (12,5 mg) 1 x täglich an Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann, führt 24 Stunden nach Einnahme (Talspiegel) – und unter Berücksichtigung des Placeboeffekts – zu einer weiteren Blutdrucksenkung um 7–10/3–6 mm Hg (systolisch/diastolisch) zum Zeitpunkt der minimalen Blutspiegelkonzentration.
Die Wirksamkeit von Irbesartan ist unabhängig von Alter und Geschlecht. Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, sprechen Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger auf eine Irbesartan-Monotherapie mit diesem Präparat an.
Wenn Irbesartan in Kombination mit einer niedrigen Dosis Hydrochlorothiazid (z.B. 12,5 mg 1 x täglich) verabreicht wird, ist der antihypertensive Effekt bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe ähnlich wie bei kaukasischen Patienten.
Irbesartan hat keine nennenswerte Wirkung auf die Triglyzerid- und Cholesterinspiegel im Serum und beeinflusst auch nicht die Harnsäurespiegel oder die renale Harnsäureausscheidung.
Diabetische Nephropathie
Die Irbesartan-Studie zur diabetischen Nephropathie, IDNT («Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial»), umfasste eine doppelblinde kontrollierte Morbiditäts- und Mortalitätsstudie, in der Irbesartan, Amlodipin und Placebo verglichen wurden. In allen 3 Behandlungsgruppen war Zusatzmedikation erlaubt (alle Antihypertensiva ausser Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, ACE-Hemmer und Kalziumkanalblocker). An 1715 randomisierten Bluthochdruckpatienten mit Typ-2-Diabetes, Proteinurie ≥900 mg/Tag und Serumkreatinin zwischen 1,0 und 3,0 mg/dl wurden die Langzeitwirkungen (durchschnittlich 2,6 Jahre) von Irbesartan auf das Fortschreiten der Nephropathie und auf die Gesamtmortalität untersucht. Die Patienten wurden je nach Arzneimittelverträglichkeit von 75 mg auf eine Erhaltungsdosis von 300 mg Irbesartan, von 2,5 mg auf 10 mg Amlodipin oder Placebo titriert. Während in der Irbesartan- und Amlodipin-Gruppe ähnliche Blutdruckwerte erreicht wurden, reduzierte Irbesartan über die Blutdrucksenkung hinaus signifikant das relative Risiko im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt (Verdopplung des Serumkreatinins, terminale Nephropathie oder Gesamtmortalität): 20% relative Risikosenkung versus Placebo (p=0,024) und 23% relative Risikosenkung im Vergleich zu Amlodipin (p=0,006). Zwischen den drei Gruppen gab es keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich des sekundären Endpunktes (tödliche bzw. nicht tödliche kardiovaskuläre Ereignisse).
Die Studie zur Wirkung von Irbesartan auf die Mikroalbuminurie, IRMA 2 («Irbesartan Microalbuminuria in Type 2 Diabetes») umfasste eine doppelblinde kontrollierte Morbiditätsstudie an 590 Bluthochdruckpatienten mit Typ-2-Diabetes, Mikroalbuminurie (30–300 mg/Tag) und normaler Nierenfunktion (Serumkreatinin ≤1,5 mg/dl bei Männern und ≤1,1 mg/dl bei Frauen). Die Studie untersuchte die Langzeitwirkungen (2 Jahre) von Irbesartan auf das Fortschreiten zu einer klinischen (manifesten) Proteinurie: Albumin-Ausscheidung im Urin (UAER) >300 mg/Tag und UAER-Anstieg von mindestens 30% über dem Ausgangswert. In den 3 Behandlungsgruppen wurde die Wirkung von Irbesartan 150 mg, 300 mg und Placebo untersucht, wobei in allen 3 Studienarmen Zusatzmedikation erlaubt war (alle Antihypertensiva ausser Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten, ACE-Hemmer und Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker). Während in allen Behandlungsgruppen vergleichbare Blutdruckwerte erreicht wurden, senkte Irbesartan 300 mg das relative Risiko signifikant um 70% vs. Placebo (p=0,0004) und Irbesartan 150 mg nicht signifikant um 39% (p=0,085) vs. Placebo. Die Verlangsamung des Fortschreitens zu einer klinischen Proteinurie war bereits nach 3 Monaten erkennbar und hielt über die Studiendauer von 2 Jahren an. Eine Regression auf eine Normo-Albuminurie (<30 mg/Tag) trat häufiger unter Irbesartan 300 mg (34%) als unter Placebo (21%) auf.
PharmakokinetikAbsorption
Nach oraler Verabreichung wird Irbesartan gut resorbiert (absolute Bioverfügbarkeit 60–80%). Die gleichzeitige Einnahme von Nahrungsmitteln beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Irbesartan nicht signifikant.
Die Spitzenkonzentrationen im Blutplasma werden 1,5–2 Stunden nach oraler Gabe erreicht.
Irbesartan zeigt im Dosisbereich von 10-600 mg eine lineare und dosisproportionale Pharmakokinetik. Ein unterproportionaler Anstieg der Absorption nach oraler Gabe wurde bei Dosen über 600 mg beobachtet; der zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt.
Die Steady-State-Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginn eines 1 x täglichen Dosierungsschemas erreicht. Nach wiederholter 1 x täglicher Dosierung lässt sich nur eine limitierte Akkumulation von Irbesartan (<20%) beobachten.
Distribution
Die Plasmaeiweissbindung von Irbesartan beträgt ca. 96%, mit einer geringfügigen Bindung an die zellulären Blutbestandteile. Das Verteilungsvolumen liegt bei 53–93 Litern.
Metabolismus
Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von 14C-radioaktiv markiertem Irbesartan waren 80–85% der Radioaktivität im Blutplasma unverändertes Irbesartan. Irbesartan wird in der Leber über eine Glukuronidkonjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Blut ist Irbesartanglukuronid (ca. 6%). In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Irbesartan hauptsächlich durch das Cytochrom P450-Enzym CYP2C9 oxidiert wird; das Isoenzym CYP3A4 hat einen unbedeutenden Effekt.
Elimination
Irbesartan weist im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Pharmakokinetik mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 11–15 Stunden auf.
Die Gesamtclearance und die renale Clearance beträgt 157–176 bzw. 3–3,5 ml/min.
Irbesartan und seine Metaboliten werden über die Galle und die Nieren ausgeschieden. Sowohl nach oraler als auch nach i.v.-Verabreichung von 14C-radioaktiv markiertem Irbesartan wurden 20% der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Faeces gefunden. Weniger als 2% der verabreichten Dosis wurden als nicht metabolisiertes Irbesartan im Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In einer Studie wurden bei weiblichen Patienten mit Bluthochdruck etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartan beobachtet. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Halbwertszeit und Akkumulation von Irbesartan. Bei weiblichen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer geringen oder mässigen Leberzirrhose sind sowohl die AUC als auch die Cmax erhöht. Diese Werte unterscheiden sich aber nicht statistisch signifikant von denjenigen bei Personen ohne Leberschädigung. Bei Patienten mit einer schweren Leberzirrhose wurden diese Werte nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht signifikant verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar.
Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren Studienteilnehmern war bei älteren Patienten eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Irbesartan (erhöhte AUC und Cmax, tiefere Clearance) zu beobachten, was sich jedoch klinisch als bedeutungslos erwies.
Präklinische DatenToxizität bei wiederholter Gabe
Bei klinisch relevanten Dosen gibt es keine Hinweise auf eine anormale systemische Toxizität oder Toxizität am Zielorgan. In präklinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen von Irbesartan (≥250 mg/kg/Tag bei Ratten und ≥100 mg/kg/Tag bei Makaken) eine Reduzierung der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit).
Bei sehr hohen Dosen (≥500 mg/kg/Tag) verursachte Irbesartan bei Ratten und Makaken degenerative Veränderungen der Niere (wie interstitielle Nephritis, tubuläre Hyperplasie, Basophilie der Tubuli, erhöhte Serumkonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin); dies ist vermutlich die Folge des blutdrucksenkenden Effektes des Arzneimittels, welcher zu einer verminderten renalen Perfusion führt. Ausserdem verursachte Irbesartan eine Hyperplasie und eine Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen (bei Ratten bei ≥90 mg/kg/Tag, bei Makaken bei ≥10 mg/kg/Tag). Es wird angenommen, dass alle diese Veränderungen auf die pharmakologischen Wirkungen von Irbesartan zurückzuführen sind.
Im therapeutischen Dosisbereich von Irbesartan beim Menschen scheinen die Hyperplasie und die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
Genotoxizität/Kanzerogenität
Irbesartan hat keine Hinweise auf Genotoxizität, Klastogenität oder Karzinogenität aufgezeigt.
Reproduktionstoxizität
Die Fertilität und das Fortpflanzungsverhalten wurden in Studien mit männlichen und weiblichen Ratten auch bei oralen Irbesartan-Dosierungen, die parentale Toxizität (von 50-650 mg/kg/Tag) einschliesslich Tod bei der höchsten Dosierung verursachten, nicht beeinträchtigt. Es wurde keine signifikante Beeinflussung der Anzahl der Corpora lutea, der Nidationen und der lebenden Feten beobachtet. Irbesartan hatte keinen Einfluss auf das Überleben, die Entwicklung und die Fortpflanzung der Nachkommen. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass radioaktiv markiertes Irbesartan in Ratten- und Kaninchen-Feten nachgewiesen werden kann.
Ferner haben tierexperimentelle Studien mit Irbesartan eine vorübergehende toxische Wirkung (Vergrösserung des Nierenbeckens, Hydroureter oder subkutane Ödeme) bei Feten von Ratten nachgewiesen. Diese Effekte verschwanden nach der Geburt. Irbesartan wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden: Bei den Nachkommen der Muttertiere, die während der Laktationsperiode Irbesartan erhielten, wurde vor dem Abstillen eine leicht verzögerte Zunahme des Körpergewichts festgestellt.
Bei Kaninchen wurden nach Dosen, die zu einer deutlichen Toxizität beim Muttertier, einschliesslich Tod des Tieres, führten, Aborte und Resorption in der Frühphase beobachtet.
Bei Ratten und Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung festgestellt.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer61511 (Swissmedic).
PackungenIrbesartan-Mepha 150 mg: 28 und 98 Filmtabletten [B].
Irbesartan-Mepha 300 mg: 28 und 98 Filmtabletten [B].
ZulassungsinhaberinMepha Pharma AG, Basel.
Stand der InformationAugust 2023.
Interne Versionsnummer: 8.1
|
