Präklinische Daten

Belatacept zeigte bei Nagern eine geringere Aktivität als Abatacept, ein Fusionsprotein, das sich von Belatacept durch zwei Aminosäuren in den CD80/86-Bindungsdomänen unterscheidet. Aufgrund der Ähnlichkeit von Abatacept und Belatacept in Struktur und Wirkmechanismus und seiner höheren Aktivität bei Nagern wurde Abatacept bei Nagern als aktiveres Homolog für Belatacept eingesetzt. Neben den Studien mit Belatacept wurden daher auch präklinische Studien mit Abatacept genutzt, um die Sicherheit von Belatacept nachzuweisen.
Mutagenität
In einer Reihe von In-vitro-Studien mit Abatacept wurde keine Mutagenität oder Klastogenität beobachtet.
Kanzerogenität
In einer Karzinogenitätsstudie mit Mäusen kam es zu einem Anstieg der Häufigkeit von malignen Lymphomen und Mammatumoren (bei Weibchen).
Die bei den mit Abatacept behandelten Mäusen beobachtete erhöhte Inzidenz von Lymphomen und Mammatumoren könnte mit einer verminderten Kontrolle des murinen Leukämievirus bzw. Mammatumorvirus im Rahmen der Langzeit- Immunmodulation zusammenhängen. In einer sechsmonatigen und einjährigen Toxizitätsstudie mit Javaneraffen, die mit Belatacept bzw. Abatacept behandelt wurden, konnte keine signifikante Toxizität beobachtet werden. Reversible pharmakologische Effekte umfassten eine minimale Abnahme des Serum-IgG und eine minimale bis schwere Depletion der Keimzentren in der Milz und/oder den Lymphknoten. In keiner der Studien wurden Hinweise auf Lymphome oder präneoplastische morphologische Veränderungen beobachtet. Dies war der Fall, obwohl in der Abatacept-Studie ein Virus (Lymphocryptovirus) festgestellt wurde, das bekanntermassen bei immunsupprimierten Affen im zeitlichen Rahmen dieser Studie derartige Läsionen erzeugt. In der Belatacept-Studie wurde der Virenstatus nicht ermittelt. Da dieses Virus bei Affen jedoch weit verbreitet ist, war es wahrscheinlich auch bei diesen Affen vorhanden.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten hatte Belatacept keine unerwünschte Wirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren. Belatacept zeigte sich bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 200 mg/kg bzw. 100 mg/kg pro Tag, was rund dem 16- bzw. 19-fachen der Exposition durch die für Menschen empfohlene Maximaldosis (MRHD) von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, nicht teratogen. Bei täglicher Verabreichung an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und der Laktationsphase wurde Belatacept in allen Dosierungen (≥20 mg/kg, ≥3-fache MRHD-Exposition auf AUC-Basis) mit Infektionen bei einem kleinen Prozentsatz der Muttertiere in Verbindung gebracht und verursachte keine unerwünschten Wirkungen bei den Nachkommen bei Dosen von bis zu 200 mg/kg (entsprechend einer 19-fachen MRHD Exposition auf AUC-Basis). Bei Ratten und Kaninchen passierte Belatacept die Plazenta. Abatacept bewirkte bei Verabreichung an weibliche Ratten alle drei Tage während der Trächtigkeit und der Laktationsphase in Dosierungen von bis zu 45 mg/kg, was dem Dreifachen der MRHD-Exposition von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, keine Nebenwirkungen beim Nachwuchs. Bei 200 mg/kg, der 11-fachen MRHD-Exposition, wurden jedoch Veränderungen in der Immunfunktion beobachtet, die zu einem 9-fachen Anstieg der T-zellenabhängigen Antikörperantwort bei weiblichen Jungtieren und einer Schilddrüsenentzündung bei einem weiblichen Jungtier führten. Es ist nicht bekannt, ob aufgrund dieser Ergebnisse bei Abatacept- oder Belatacept-Exposition in utero für den Menschen das Risiko von Autoimmunstörungen besteht.
Weitere Daten
Studien an Ratten, die mit Abatacept behandelt wurden, haben Anomalien im Immunsystem gezeigt, einschliesslich einer geringen Zahl von tödlich verlaufenden Infektionen (bei juvenilen Ratten) sowie Entzündungen der Schilddrüse und der Bauchspeicheldrüse (sowohl bei juvenilen als auch bei erwachsenen Ratten). Studien an erwachsenen Mäusen und Affen zeigten keine ähnlichen Ergebnisse. Die erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen, welche bei juvenilen Ratten beobachtet wurde, ist wahrscheinlich assoziiert mit der Abatacept Exposition vor der Entwicklung des Immungedächtnisses (memory response).