Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene
Die Sicherheit von Belimumab bei SLE-Patienten wurde in 3 vor der Zulassung durchgeführten placebokontrollierten Studien mit intravenöser Verabreichung, einer nachfolgenden regionalen placebokontrollierten Studie mit intravenöser Verabreichung und einer placebokontrollierten Studie mit subkutaner Verabreichung sowie in zwei nach Markteinführung durchgeführten placebokontrollierten Studien mit intravenöser Verabreichung untersucht. Die Sicherheit bei Patienten mit Lupusnephritis wurde in einer placebokontrollierten Studie mit intravenöser Verabreichung evaluiert.
Die unten beschriebenen Daten beruhen auf der intravenösen Behandlung von 674 SLE-Patienten aus den drei vor der Zulassung durchgeführten klinischen Studien und 470 Patienten aus der nachfolgenden placebokontrollierten Studie (10 mg/kg verabreicht über einen Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 0, 14, 28 sowie anschliessend alle 28 Tage über einen Zeitraum von 52 Wochen) und der subkutanen Behandlung von 556 Patienten mit SLE (200 mg einmal wöchentlich bis zu 52 Wochen). Die für die intravenöse Behandlung aufgeführten Sicherheitsdaten umfassen auch Daten, die bei manchen Patienten mit SLE über den Zeitraum von 52 Wochen hinausgehen. Darüber hinaus sind Daten von 224 Patienten mit Lupusnephritis enthalten, die Benlysta intravenös (10 mg/kg für bis zu 104 Wochen) erhielten. Daten aus Meldungen nach dem Inverkehrbringen wurden ebenfalls berücksichtigt. Die meisten Patienten erhielten darüber hinaus eine oder mehrere der folgenden Begleitmedikationen zur Behandlung von SLE: Kortikosteroide, Immunmodulatoren, Anti-Malaria-Mittel, nichtsteroidale Antirheumatika.
Unerwünschte Wirkungen werden im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet:
Sehr häufig: ≥1/10
Häufig: ≥1/100 und <1/10
Gelegentlich: ≥1/1'000 und <1/100
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen (70%).
Häufig: Nasopharyngitis, Bronchitis, Pharyngitis, Zystitis, Gastroenteritis viral.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig: Leukopenie.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Bradykardien.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktion.
Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Hypogammaglobulinämie.
Verspätete bzw. verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten, die sich mit der Symptomatik Ausschlag bzw. Urtikaria, Übelkeit, Fieber, Fatigue, Myalgie, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Gesichtsödem ankündigen können.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression.
Gelegentlich: Suizidgedanken, suizidales Verhalten.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Migräne.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Nausea (15%), Diarrhö (12%).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag, Urtikaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Gliederschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Pyrexie, Infusions- oder Injektionsreaktionen, Schlaflosigkeit.
Kinder und Jugendliche
Das Nebenwirkungsprofil bei pädiatrischen Patienten basiert auf Sicherheitsdaten aus einer 52-wöchigen placebokontrollierten Studie, in der 53 Patienten mit SLE neben Begleitmedikationen Benlysta 10 mg/kg intravenös an den Tagen 0, 14 und 28 sowie anschliessend alle 28 Tage erhielten. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten stimmte mit dem in klinischen Studien an Erwachsenen beobachteten überein.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Immunogenität
In den beiden Phase-III-Studien mit intravenöser Verabreichung bei SLE entwickelten 4 von 563 (0,7%) Patienten der Gruppe mit 10 mg/kg und 27 von 559 (4,8%) Patienten der Gruppe mit 1 mg/kg persistierende Anti-Belimumab-Antikörper. Die für die Gruppe mit 10 mg/kg berichtete Häufigkeit liegt möglicherweise unter der tatsächlichen Häufigkeit, da die Sensitivität des Assays in Gegenwart hoher Arzneimittelkonzentrationen vermindert ist.
Neutralisierende Antikörper wurden bei 3 SLE Patienten unter Belimumab 1 mg/kg (intravenös) festgestellt.
In der Phase-III-Studie mit subkutaner Verabreichung wurde in den 556 Patienten mit SLE, welche während der 52-wöchigen placebokontrollierten Periode Belimumab (200 mg einmal wöchentlich) erhielten, keine Bildung von Anti-Belimumab-Antikörpern beobachtet.
Angesichts der geringen Anzahl von Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Belimumab getestet wurden, lassen sich hinsichtlich des Effekts der Immunogenität auf die Pharmakokinetik von Belimumab keine definitiven Schlüsse ziehen.
In der Lupusnephritis-Studie, in der 224 Patienten Benlysta 10 mg/kg intravenös erhielten, wurden keine Anti-Belimumab-Antikörper nachgewiesen.
In einer Studie an 53 pädiatrischen Patienten mit SLE kam es in keinem Fall zur Entwicklung von Antikörpern gegen Belimumab.
Todesfälle
In den kontrollierten klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung wurden bei Patienten mit SLE unter bis zu 52-wöchiger Behandlung 14** Todesfälle verzeichnet: 6/673 Patienten unter 1 mg/kg Belimumab, 0/111 Patienten unter 4 mg/kg Belimumab, 6/674 Patienten unter 10 mg/kg Belimumab und 3/675 Patienten unter Placebo. Die häufigsten Todesursachen entsprachen den bei einer SLE-Population zu erwartenden, u.a. Infektion, Lupus-/Krankheitsschub, kardiovaskuläre Ursachen und Suizid. Bei den Patienten mit bis zu 76-wöchiger Behandlung traten keine weiteren Todesfälle ein.
[** nach Studienende verstarb ausserdem ein weiterer Patient der Gruppe mit 1 mg/kg]
In der Phase-III-Studie mit subkutaner Verabreichung bei SLE traten in der doppelblinden Phase insgesamt 5 Todesfälle auf, davon 2 (0,7%) in der Placebogruppe und 3 (0,5%) in der Gruppe mit Belimumab 200 mg subkutan. Die drei Todesfälle in der Gruppe mit Belimumab gingen jeweils auf eine Infektion zurück, die 2 Todesfälle in der Placebogruppe waren durch Herzstillstand und Thrombozytopenie bedingt.
Infektionen
In den drei vor der Marktzulassung durchgeführten klinischen Studien mit intravenöser Verabreichung betrug die Inzidenz von Infektionen insgesamt 70% in der Gruppe unter Belimumab und 67% in der Gruppe unter Placebo. Infektionen, die bei mindestens 3% der Patienten unter Belimumab und mindestens 1% häufiger als bei Patienten unter Placebo auftraten, waren Nasopharyngitiden, Bronchitiden, Pharyngitiden, Zystitiden und virale Gastroenteritiden. Schwerwiegende Infektionen traten bei 5% der Patienten sowohl unter Belimumab als auch unter Placebo auf. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonien und Harnwegsinfektionen (Häufigkeit 0,5%). Ein Teil der Infektionen verlief schwer oder tödlich.
In klinischen Studien über 18 Monate (gepoolte Daten für intravenöse und subkutane Verabreichung) wurden schwerwiegende opportunistische Infektionen unter Belimumab numerisch häufiger beobachtet (10/2'014, 0,5% gegenüber 0/955 unter Placebo).
In einer randomisierten (1:1), doppelblinden, placebokontrollierten, 52-wöchigen Post-Marketing-Sicherheitsstudie (BEL115467) mit 4003 SLE-Patienten, in der die Mortalität und spezifische unerwünschte Ereignisse bei Erwachsenen untersucht wurden, traten bei 3,7% der Patienten, die Belimumab 10 mg/kg intravenös erhielten, und bei 4,1% der Patienten, die Placebo erhielten, schwere Infektionen auf. Tödliche Infektionen traten bei 0,45% (9/2002) der Belimumab-Patienten und bei 0,15% (3/2001) der Placebo-Patienten auf, während die Inzidenz der Gesamtmortalität in der Belimumab-Gruppe bei 0,50% (10/2002) und in der Placebo-Gruppe bei 0,40% (8/2001) lag.
In der Lupusnephritis-Studie erhielten die Patienten eine Standard-Basistherapie (siehe «Klinische Studien»). Bei 13,8% der Patienten, die Belimumab erhielten, und bei 17,0% der Patienten, die Placebo erhielten, traten schwerwiegende Infektionen auf. Tödliche Infektionen wurden bei 0,9% (2/224) der Patienten unter Belimumab und bei 0,9% (2/224) der Patienten unter Placebo beobachtet.
Psychiatrische Erkrankungen
In den drei vor der Zulassung durchgeführten klinischen Studien bei SLE mit intravenöser Verabreichung (n=2133) wurden psychiatrische Ereignisse häufiger unter Benlysta (16%) berichtet als unter Placebo (12%), wobei es sich hauptsächlich um depressionsbezogene Ereignisse (6,3% unter Benlysta und 4,7% unter Placebo), Schlaflosigkeit (6,0% unter Benlysta und 5,3% unter Placebo) und Angst (3,9% unter Benlysta und 2,8% unter Placebo) handelte. Schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten unter Benlysta (0,6% bei 1 mg/kg, 1,2% bei 10 mg/kg) und bei 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Eine schwerwiegende Depression trat bei 0,4% (6/1458) der Patienten unter Benlysta und bei 0,1% (1/675) der Patienten unter Placebo auf. Bei Patienten unter Benlysta wurden zwei Suizide (0,1%) verzeichnet.
In einer nach Markteinführung durchgeführten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten SLE-Studie mit intravenöser Verabreichung von Belimumab 10 mg/kg wurde bei 1,0% (20/2002) der Patienten unter Belimumab und bei 0,3% (6/2001) der Patienten unter Placebo über schwerwiegende psychiatrische Ereignisse berichtet. Eine schwerwiegende Depression wurde bei 0,3% (7/2002) der Patienten unter Belimumab und bei <0,1% (1/2001) der Patienten unter Placebo beobachtet. Die allgemeine Inzidenz von schwerwiegenden Suizidgedanken, schwerwiegendem suizidalem Verhalten oder schwerwiegender Selbstverletzung ohne Suizidabsicht betrug 0,7% (15/2002) in der Belimumab-Gruppe und 0,2% (5/2001) in der Placebogruppe.
Auf der Columbia-Suicide-Severity-Rating-Scale (C-SSRS) gaben 2,4% (48/1974) der Patienten unter Belimumab Suizidgedanken oder suizidales Verhalten an, verglichen mit 2,0% (39/1988) der Patienten unter Placebo. Über Suizid wurde in keiner Gruppe berichtet.
In der oben aufgeführten SLE-Studie mit intravenöser Verabreichung wurden Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese nicht ausgeschlossen.
In der klinischen SLE-Studie mit subkutaner Verabreichung dagegen wurden Patienten mit anamnestisch bekannten psychiatrischen Erkrankungen ausgeschlossen, und über schwerwiegende psychiatrische Ereignisse wurde bei 0,2% (1/556) der Patienten unter Belimumab und bei keinem der Patienten unter Placebo berichtet. Schwerwiegende depressionsbedingte Ereignisse oder Suizide kamen in keiner Gruppe vor. Auf der C-SSRS gaben 1,3% (7/554) der Patienten unter Belimumab und 0,7% (2/277) der Patienten unter Placebo Suizidgedanken oder suizidales Verhalten an.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.