Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AG05
Pharmakotherapeutische Gruppe
Antivirales Mittel zur systemischen Anwendung, NNRTI (Nicht-Nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Inhibitor).
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-NNRTI von HIV-1. Die Wirkung von Rilpivirin wird durch eine nicht-kompetitive Hemmung von HIV-1-Reverse-Transkriptase vermittelt. Rilpivirin hemmt nicht die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β und γ.
Antivirale Aktivität in-vitro
Rilpivirin erwies sich als wirksam gegen Laborstämme vom HIV-1-Wildtyp bei akut infizierten T-Zell-Linien mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl Rilpivirin in vitro eine begrenzte Wirkung gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2510 bis 10830 nM (920 bis 3'970 ng/ml) zeigte, wird die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit Edurant aufgrund fehlender klinischer Daten nicht empfohlen.
Des Weiteren hat Rilpivirin in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml) und Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml) gezeigt.
Resistenz
In Zellkultur
Ausgehend von HIV-1-Wildtyp unterschiedlicher Herkunft und unterschiedlichen Subtyps sowie von NNRTI-resistenten HIV-1 wurden in Zellkultur Rilpivirin-resistente Stämme selektiert. Die am häufigsten beobachteten Resistenz-assoziierten Mutationen, die sich entwickelten, umfassen: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.
Die Resistenz gegenüber Rilpivirin wurde als Veränderung (Fold Change) des EC50-Wertes über den biologischen Cut-off Wert (BCO) des Tests bestimmt.
Bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten
Für die Resistenzanalyse wurde eine breitere Definition des virologischen Versagens genutzt als in den primären Wirksamkeitsanalysen. In der gepoolten Woche-48-Resistenzanalyse der Phase-III-Studien lagen für 62 von insgesamt 72 Fällen mit virologischem Versagen im Edurant-Arm Resistenzdaten vom Beginn der Studie und vom Zeitpunkt des Versagens vor. In dieser Analyse waren die mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs), die sich bei mindestens 2 virologischen Versagen mit Rilpivirin entwickelten: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Das Vorliegen der Substitutionen V90I und V189I zu Studienbeginn beeinflusste das Ansprechen in den Studien nicht. Die E138K-Substitution trat am häufigsten während der Rilpivirin-Behandlung auf, häufig in Kombination mit der M184I-Substitution. In der 48-Wochen-Analyse hatten 31 von 62 virologischen Versagen unter Rilpivirin sowohl NNRTI- als auch NRTI-RAMs; 17 von diesen 31 hatten die Kombination E138K und M184I. Die häufigsten Mutationen waren in der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse die gleichen.
Mehr Patienten mit einem virologischen Versagen unter Edurant entwickelten eine Lamivudin/Emtricitabin assoziierte Resistenz als Patienten, die unter Efavirenz ein virologisches Versagen hatten.
In der gepoolten 96-Wochen-Resistenzanalyse wurden in den zweiten 48 Wochen niedrigere Raten von virologischem Versagen beobachtet als in den ersten 48 Behandlungswochen. Zwischen der Woche-48-Analyse und der Woche-96-Analyse traten im Edurant- und Efavirenz-Arm zusätzlich 24 (3,5%) bzw. 14 (2,1%) virologische Versagen auf. 9 von 24 bzw. 4 von 14 Patienten mit einem virologischen Versagen hatten eine Ausgangsviruslast von <100'000 Kopien/ml.
Berücksichtigt man alle verfügbaren In-vitro- und In-vivo-Daten von nicht vorbehandelten Patienten, können die folgenden Resistenz-assoziierten Mutationen, wenn sie bei Therapiebeginn vorliegen, die Wirksamkeit von Rilpivirin beeinflussen: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I und M230L. Diese Rilpivirinresistenz-assoziierten Mutationen sollten bei der Anwendung von Edurant bei nicht vorbehandelten Patienten nur richtungsweisend sein. Diese Rilpivirinresistenz-assoziierten Mutationen wurden aus In-vivo-Daten abgeleitet, die sich nur auf nicht vorbehandelte Patienten bezogen und können deshalb nicht hinzugezogen werden, um die Wirksamkeit von Rilpivirin bei Patienten vorherzusagen, bei denen eine antiretrovirale Therapie versagt hat.
Wie auch bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln, soll die Anwendung von Edurant anhand der Ergebnisse eines Resistenztests ausgerichtet werden.
Kreuzresistenz
Viren mit zielgerichteten NNRTI-Mutationen
Bei einem Spektrum von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Resistenz-assoziierten Mutation an den mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten RT-Positionen, einschliesslich den am häufigsten gefundenen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin eine antivirale Wirkung gegen 64 Stämme (96%). Die einzigen mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegen Rilpivirin verbundenen Resistenz-assoziierten Mutationen waren. K101P, Y181I und Y181V. Die K103N-Substitution allein führte nicht zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch führte die Kombination von K103N und L100I zu einer 7fach reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin.
Rekombinante klinische Isolate
Rilpivirin behielt seine Empfindlichkeit (FC ≤BCO) gegenüber 62% der 4786 rekombinanten klinischen HIV-1-Isolate mit einer Resistenz gegen Efavirenz und/oder Nevirapin bei.
Nicht vorbehandelte, mit HIV-1-infizierte erwachsene Patienten
In der gepoolten 96-Wochen-Resistenzanalyse der Phase-III-Studien (ECHO und THRIVE) zeigten 42 der 86 Patienten mit virologischem Versagen unter Edurant eine behandlungsbedingte Resistenz gegen Rilpivirin (Genotyp-Analyse). Bei diesen Patienten wurden folgende phänotypische Kreuzresistenzen gegen andere NNRTIs beobachtet: gegen Etravirin 30/42, gegen Efavirenz 16/42 und gegen Nevirapin 16/42. Von den Patienten mit einer Ausgansviruslast von ≤100'000 Kopien/ml zeigten 9 von 27 Patienten mit virologischem Versagen unter Edurant eine behandlungsbedingte Resistenz gegen Rilpivirin (Genotyp-Analyse) mit der folgenden Häufigkeit phänotypischer Kreuzresistenz: Etravirin 4/9, Efavirenz 3/9 und Nevirapin 1/9.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Die Wirkung von Edurant in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und aktiv (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover-Studie an 60 gesunden Erwachsenen mit 13 Messungen über 24 Stunden im Steady-state untersucht. Edurant ist bei der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich nicht mit klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall assoziiert.
Bei der Untersuchung supratherapeutischer Edurant-Dosen von 75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich an gesunden Erwachsenen betrugen die mittleren maximalen, bezüglich der Zeiten abgeglichenen (obere Konfidenzgrenze von 95%) Differenzen zum Placebo beim QTcF-Intervall nach Adjustierung der Ausgangswerte 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Eine Steady-state-Gabe von einmal täglich 75 mg und einmal täglich 300 mg Edurant führte zu einer mittleren Cmax, die um das 2,6- bzw. 6,7-Fache höher lag, als die mittlere Steady-state-Cmax, die bei der empfohlenen Dosis von einmal täglich 25 mg Edurant beobachtet wurde.
Klinische Wirksamkeit
Nicht vorbehandelte, mit HIV-1 infizierte erwachsene Patienten
Die Evidenz für die Wirksamkeit von Edurant basiert auf den 96-Wochen-Daten der beiden randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-III-Studien TMC278-C209 (ECHO) und TMC278-C215 (THRIVE). Die Studien waren, abgesehen vom Basisregime (BR), vom Design her identisch. In der 96-Wochen-Wirksamkeitsanalyse wurde die virologische Ansprechrate [bestätigte, nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml)] bei Patienten, die einmal täglich 25 mg Edurant zusätzlich zu einem BR erhielten, im Vergleich zu Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz zusätzlich zu einem BR erhielten, ausgewertet. In beiden Studien wurde eine ähnliche Wirksamkeit von Edurant beobachtet, womit die Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Efavirenz nachgewiesen wurde.
Es wurden antiretroviral nicht vorbehandelte, mit HIV-1 infizierte Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥5000 Kopien/ml eingeschlossen und auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTIs und auf Abwesenheit spezifischer mit NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen gescreent. In der ECHO-Studie war das BR auf die N(t)RTIs Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin beschränkt. In der THRIVE-Studie bestand das BR aus zwei vom Prüfarzt gewählten N(t)RTIs: Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin oder Zidovudin plus Lamivudin oder Abacavir plus Lamivudin. In der ECHO-Studie wurde die Randomisierung basierend auf der Viruslast beim Screening stratifiziert. In der THRIVE-Studie wurde die Randomisierung basierend auf der Viruslast beim Screening und dem N(t)RTI-BR stratifiziert.
In diese Analyse gingen 690 Patienten aus der ECHO- und 678 Patienten aus der THRIVE-Studie ein, die 96 Behandlungswochen abgeschlossen oder die Therapie vorzeitig abgebrochen hatten.
In der gepoolten Analyse der ECHO- und THRIVE-Studien wurden die Ausgangs-Merkmale zwischen dem Edurant-Arm und dem Efavirenz-Arm abgeglichen. Tabelle 4 zeigt ausgewählte demografische und Ausgangs-Krankheitsmerkmale der Patienten im Edurant- und im Efavirenz-Arm.
Tabelle 4: Ausgangs-Krankheitsmerkmale der antiretroviral nicht vorbehandelten, mit HIV-1-infizierten, erwachsenen Patienten aus den ECHO- und THRIVE-Studien (gepoolte Analyse)

BR = Basisregime
Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse nach 48 und 96 Wochen für Patienten, die mit Edurant und Patienten, die mit Efavirenz behandelt wurden, aus den gepoolten Daten der ECHO- und THRIVE-Studien. In Woche 96 war die Ansprechrate (bestätigte, nicht nachweisbare Viruslast von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) zwischen dem Edurant-Arm und dem Efavirenz-Arm vergleichbar. In Woche 96 war das Auftreten von virologischem Versagen im Edurant-Arm höher als im Efavirenz-Arm; jedoch traten die meisten Fälle von virologischem Versagen während der ersten 48 Wochen der Behandlung auf. In Woche 96 war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen im Efavirenz-Arm höher als im Edurant-Arm. Die meisten Abbrüche traten während der ersten 48 Wochen der Behandlung auf.
Tabelle 5: Virologisches Ansprechen in den ECHO- und THRIVE-Studien bei Erwachsenen(gepoolte Daten aus den 48-Wochen- (primär) und 96-Wochen-Analysen; ITT-TLOVR*)

N = Anzahl der Patienten pro Behandlungsgruppe; k.A. = keine Angabe
* Intention-To-Treat, Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens.
± basierend auf einer normalen Näherung.
§ Patienten mit virologischem Ansprechen (zwei aufeinanderfolgende Viruslastmessungen von <50 Kopien/ml) das bis einschliesslich Woche 48/96 anhielt.
# Vorhergesagte Differenz der Ansprechraten (95% KI) für die Woche-48-Analyse: 1,6% (-2,2%; 5,3%) und für die Woche-96-Analyse: -0,4% (-4,6%; 3,8%); beide p-Werte <0,0001 (Nichtunterlegenheit in einem Bereich von 12%) aus einem logistischen Regressionsmodell, einschliesslich Stratifizierungsfaktoren und Studie.
† Virologisches Versagen in gepoolter Wirksamkeitsanalyse: Schliesst Patienten ein, die Rebounder waren (bestätigte Viruslast ≥50 Kopien/ml nachdem sie Responder waren) oder die nie supprimiert waren (keine bestätigte Viruslast <50 Kopien/ml, entweder andauernd oder die aufgrund mangelnder oder verloren gegangener Wirksamkeit abgebrochen haben).
¶ z.B. für das Followup nicht auffindbar, mangelnde Therapietreue, Widerruf der Einwilligung.
In Woche 96 betrug die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl im Vergleich zum Studienbeginn in der gepoolten Analyse der ECHO- und THRIVE-Studien +228 × 106 Zellen/l im Edurant-Arm und +219 × 106 Zellen/l im Efavirenz-Arm [geschätzte Behandlungsdifferenz (95% KI): 11,3 (-6,8; 29,4)].
Die gepoolte Resistenzanalyse der Woche 96 inklusive der Resistenzergebnisse für Patienten mit einem durch das Protokoll definierten virologischen Versagen und die gepaarten Genotypen (Ausgangswert und Versagen) sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Resistenzergebnisse nach verwendetem NRTI-Basisregime (gepoolten Daten der ECHO- und THRIVE-Studien in der Woche-96-Resistenzanalyse)

* Die Anzahl der Patienten mit einem virologischen Versagen und die gepaarten Genotypen (Ausgangswert und Versagen) betrug 71, 11 und 4 für Edurant und 30, 10 und 2 für Efavirenz bzw. die Tenofovir/Emtricitabin-, Zidovudin/Lamivudin- und Abacavir/Lamivudin-Regimes.
# Resistenz war definiert als die Entstehung jeglicher resistenzassoziierter Mutation beim Versagen.
Bei den Patienten, bei denen die Therapie mit Edurant versagt hat und die eine Resistenz gegen Edurant entwickelt haben, wurde gewöhnlich eine Kreuzresistenz gegen andere NNRTIs (Etravirin, Efavirenz, Nevirapin) beobachtet.
Die Studie TMC278-C204 war eine randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-IIb-Studie mit HIV-1-infizierten, nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten. Die Studie bestand aus 2 Teilen: einem ersten partiell verblindeten Dosisfindungsteil (Edurant-Dosen verblindet) über 96 Wochen, gefolgt von einem offenen Langzeitteil. Nachdem die Dosis für die Phase-III-Studien festgelegt worden war, wurden im offenen Teil der Studie alle Patienten, die ursprünglich zu einer der drei Dosierungen von Edurant randomisiert wurden, zusätzlich zu einem BR mit 25 mg Edurant einmal täglich behandelt. Die Patienten im Kontrollarm erhielten in beiden Teilen der Studie zusätzlich zum BR 600 mg Efavirenz einmal täglich. Das BR bestand aus 2 vom Prüfarzt ausgewählten N(t)RTIs: Zidovudin plus Lamivudin oder Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin.
In die Studie TMC278-C204 wurden 368 HIV-1-infizierte, nicht vorbehandelte erwachsene Patienten aufgenommen, die eine HIV-1-RNA von ≥5000 -Kopien/ml im Plasma aufwiesen, zuvor ≤2 Wochen lang mit einem N(t)RTI oder einem Protease-Inhibitor behandelt worden waren, vorher keine NNRTIs angewendet hatten und auf eine Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTI und das Fehlen spezifischer NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen gescreent waren.
Nach 96 Wochen betrug der Anteil der Patienten mit <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml, die 25 mg Edurant erhielten (N=93) 76% im Vergleich zu 71% der Patienten (N=89), die Efavirenz erhielten. Bei den Patienten, die 25 mg Edurant erhielten, stieg die CD4+-Zellzahl vom Ausgangswert aus im Mittel um 146 × 106 Zellen/l und bei den Patienten, die Efavirenz erhielten, um 160 × 106 Zellen/l.
74% der Patienten, die Edurant erhielten und die nach 96 Wochen auf die Behandlung angesprochen hatten, hatten auch nach 240 Wochen noch eine nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) im Vergleich zu 81% der Patienten, die Efavirenz erhielten. In den Analysen der Woche 240 wurden keine Sicherheitsbedenken identifiziert.
Therapienaive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten (12 bis 17 Jahre)
Die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von einmal täglich 25 mg Edurant in Kombination mit einem vom Prüfarzt ausgewählten BR mit zwei NRTIs wurden in der Studie TMC278-C213 untersucht, einer einarmigen, offenen Phase-II-Studie bei antiretroviral therapienaiven HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 32 kg. Analysiert wurden 36 Patienten, die eine mindestens 48-wöchige Behandlung erhalten oder die Behandlung vorher abgebrochen hatten.
Die 36 Patienten hatten ein medianes Alter von 14,5 Jahren (Bereich: 12 bis 17 Jahre). Von diesen waren 55,6% weiblich, 88,9% waren schwarz und 11,1% waren asiatisch. Die mediane Baseline-Last an HIV-1-RNA im Plasma betrug 4,8 Log10 Kopien/ml und die mediane Baseline-Zahl der CD4-positiven Zellen betrug 414× 106 Zellen/l (Bereich: 25 bis 983× 106 Zellen/l).
Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 48 (TLOVR) betrug 72,2% (26/36). Der Anteil der Responder war unter den Patienten mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 Kopien/ml (78,6%, 22/28) höher als bei solchen mit einer Baseline-Viruslast >100'000 Kopien/ml (50,0%, 4/8). Der Anteil solcher mit virologischem Versagen betrug 22,2% (8/36). Der Anteil solcher mit virologischem Versagen war unter den Patienten mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 Kopien/ml (17,9%, 5/28) niedriger als bei solchen mit einer Baseline-Viruslast >100'000 Kopien/ml (37,5%, 3/8). Ein Patient beendete die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses, und 1 Patient beendete die Behandlung aus anderen Gründen als wegen eines unerwünschten Ereignisses oder virologischen Versagens. In Woche 48 betrug der mittlere Anstieg der Anzahl der CD4-positiven T-Zellen gegenüber Baseline 201,2× 106 Zellen/l.
Virologisches Versagen mit Auftreten von NRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen trat bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml häufiger auf als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (50,0% vs. 25,0%).Der Anteil der pädiatrischen Patienten (im Alter von 12 bis 17 Jahren) mit virologischem Versagen und Auftreten einer Resistenz gegenüber der Klasse der NNRTI war zwischen den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml und den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml vergleichbar (jeweils 50,0%).
Der Anteil der Jugendlichen mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, die in Woche 48 ein virologisches Ansprechen erreichten (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml, TLOVR), war niedriger als bei Erwachsenen (RPV-Gruppe) mit einer Baseline-Viruslast derselben Kategorie (22/28 [78,6%] Patienten {KI: 63,4;93,8} gegenüber 332/368 [90,2%] Patienten {KI: 87,2;93,3}).
Der Anteil der Patienten mit virologischem Versagen und Entwicklung von Resistenz war zwischen den Jugendlichen und den Erwachsenen bei der Analyse in Woche 48 vergleichbar. Von den Patienten mit virologischem Versagen und einer Baseline-Viruslast ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml hatten 3/8 (37,5%) Jugendliche und 6/16 (37,5%) Erwachsene am letzten Zeitpunkt, an dem Genotyp-Daten verfügbar waren, neue Rilpivirin-assoziierte RAM entwickelt. Darüber hinaus wurden bei 4/8 (50,0%) Jugendlichen und bei 6/16 (37,5%) Erwachsenen neue NNRTI-assoziierte RAM und bei 2/8 (25,0%) Jugendlichen und 7/16 (43,8%) Erwachsenen neue NRTI-assoziierte RAM festgestellt.