Präklinische Daten

Allgemeine Studien zur Toxizität
Tierexperimentelle Studien zur Toxizität von Rilpivirin wurden an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Cynomolgusaffen durchgeführt. Zielorgane und -systeme der Toxizität waren die Nebennierenrinde und die damit zusammenhängende Steroidbiosynthese (Maus, Ratte, Hund, Cynomolgusaffen), die Fortpflanzungsorgane (weibliche Maus, männlicher und weiblicher Hund), die Leber (Maus, Ratte, Hund), die Schilddrüse und die Hirnanhangdrüse (Ratte), die Niere (Maus, Hund), das blutbildende System (Maus, Ratte, Hund) und das Gerinnungssystem (Ratte).
Reproduktionstoxizitätsstudien
Bei einer an Ratten durchgeführten Studie zeigten sich keine Auswirkungen auf Paarung oder Fruchtbarkeit bei einer Rilpivirin-Verabreichung von bis zu 400 mg/kg/Tag, einer Rilpivirin-Dosis, bei der maternale Toxizität festgestellt wurde. Diese Dosis entspricht einer Exposition, die etwa 40 Mal höher ist, als die beim Menschen erzielte Exposition mit der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich. Tierexperimentelle Studien zeigten keine relevante embryonale oder fötale Toxizität oder Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion. Bei der Anwendung von Rilpivirin an Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenizität festgestellt. Die Exposition bei den embryofötalen NOAELS (No Observed Adverse Effects Levels) war bei Ratten 15 Mal und bei Kaninchen 70 Mal höher als die Exposition bei einer empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich beim Menschen. Im Rahmen einer prä- und postnatalen Entwicklungsbeurteilung bei Ratten zeigte sich, dass Rilpivirin keine Auswirkung auf die Entwicklung der Nachkommen während der Säugezeit oder nach dem Absetzen hatte, wenn die Muttertiere eine Dosis von bis zu 400 mg/kg/Tag erhielten.
Karzinogenität und Mutagenität
Rilpivirin wurde bis zu 104 Wochen bei Mäusen und Ratten auf potenzielle Karzinogenität bei oraler Gabe über eine Sonde untersucht. Den Mäusen wurden tägliche Dosen von 20, 60 und 160 mg/kg/Tag und den Ratten von 40, 200, 500 und 1500 mg/kg/Tag verabreicht. Ein Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen war sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten zu beobachten. Ein Anstieg der Inzidenz von Follikelzelladenomen und/oder -karzinomen der Schilddrüse war bei Ratten zu beobachten. Die Gabe von Rilpivirin verursachte keinen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz einer anderen benignen oder malignen neoplastischen Veränderung bei Mäusen oder Ratten. Die bei Mäusen und Ratten beobachteten hepatozellulären Ergebnisse werden als nagerspezifisch, mit der Leberenzyminduktion assoziiert angesehen. Da beim Menschen kein ähnlicher Mechanismus vorliegt, sind diese Tumoren in der Anwendung beim Menschen nicht relevant. Die follikelzellulären Ergebnisse werden als rattenspezifisch, assoziiert mit einer erhöhten Thyroxin-Clearance und daher in der Anwendung beim Menschen als nicht relevant angesehen. Bei den niedrigsten getesteten Dosen in den Karzinogenitätsstudien waren die systemischen Expositionen von Rilpivirin (auf Grundlage der AUC) 21-fach (Mäuse) und 3-fach (Ratten) relativ zur beim Menschen beobachteten Exposition mit der empfohlenen Dosis (25 mg einmal täglich) erhöht.
Rilpivirin wurde in-vitro im Reverse-Mutations-Test (Ames), in-vitro im Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten und in-vitro im Maus-Lymphoma-Test auf Klastogenität, die mit und ohne Vorhandensein eines Stoffwechselaktivierungssystems durchgeführt wurden, negativ getestet. Rilpivirin induzierte in-vivo im Mikrokerntest bei Mäusen keine Chromosomenschädigung.