Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien bei erwachsenen Patienten
Die Beurteilung der Sicherheit basiert auf den gepoolten 96-Wochen-Daten von 1368 Patienten aus den kontrollierten Phase-III-Studien TMC278-C209 (ECHO) und TMC278-C215 (THRIVE) mit antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten, erwachsenen Patienten, von denen 686 Edurant (25 mg einmal täglich) erhielten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die mediane Expositionsdauer der Patienten im Edurant-Arm betrug 104,3 Wochen und im Efavirenz-Arm 104,1 Wochen. Die meisten Nebenwirkungen traten in den ersten 48 Wochen der Behandlung auf.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Nebenwirkungen, die bei mit Edurant behandelten, erwachsenen Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Ausgewählte behandlungsbedingte klinische Laborwert-Anomalien (Schweregrad 3 oder Schweregrad 4), die als Nebenwirkungen bewertet wurden, sind in einer Fussnote unter Tabelle 3 aufgeführt.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000, <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die UAW nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei antiretroviral nicht vorbehandelten, HIV-1-infizierten und mit Edurant behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden (gepoolte Daten aus der 96-Wochen-Analyse der Phase-III ECHO- und THRIVE-Studien) N=686

BR = Basisregime
N = Anzahl der Patienten
* In der 96-Wochen-Analyse der kontrollierten Phase-III-Studien ECHO und THRIVE waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥2%), die mindestens von mittlerer Intensität waren, Depressionen (4,1%), Kopfschmerzen (3,5%), Schlaflosigkeit (3,5%), Hautausschlag (2,3%) und Bauchschmerzen (2,0%).
# Ausgewählte behandlungsbedingte, als Nebenwirkung bewertete klinische Laborwert-Anomalien (Schweregrad 3 oder 4), die bei mit Edurant behandelten Patienten in den gepoolten 96-Wochen-Daten der ECHO- und THRIVE-Studien berichtet wurden, waren erhöhte Pankreasamylase (3,8%), erhöhte AST (2,3%), erhöhte ALT (1,6%), erhöhtes LDL-Cholesterin (nüchtern, 1,5%), verminderte Zahl der weissen Blutkörperchen (1,2%), erhöhte Lipase (0,9%), erhöhtes Bilirubin (0,7%), erhöhte Triglyceride (nüchtern, 0,6%), vermindertes Hämoglobin (0,1%), verminderte Thrombozytenzahl (0,1%) und erhöhtes Gesamtcholesterin (nüchtern, 0,1%).
Zusätzliche Nebenwirkungen wurden bei erwachsenen Patienten weder in den Phase-III-Studien ECHO und THRIVE zwischen Woche 48 und Woche 96 noch in der Phase-IIb-Studie TMC278-C204 nach 240 Wochen ermittelt.
Laborwert-Anomalien
Im Edurant-Arm der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studien ECHO und THRIVE betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beim Gesamtcholesterin (nüchtern) 5 mg/dl, beim HDL-Cholesterin (nüchtern) 4 mg/dl, beim LDL-Cholesterin (nüchtern) 1 mg/dl und bei den Triglyceriden (nüchtern) -7 mg/dl.
In den gepoolten Phase-III-Studien ECHO und THRIVE erhöhte sich das Serumkreatinin geringfügig während der 96 Wochen der Behandlung mit Edurant. Der Grossteil dieser Erhöhung trat während der ersten vier Wochen der Behandlung auf, wobei insgesamt eine mittlere Veränderung von 0,1 mg/dl (Bereich: -0,3 mg/dl bis 0,6 mg/dl) beobachtet wurde. Bei Patienten, die mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen wurden, war die Erhöhung des Serumkreatinins vergleichbar mit der, die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde. Diese Veränderungen werden als nicht klinisch relevant erachtet, da sie keine Änderung der glomerulären Filtrationsrate widerspiegeln und kein Patient wegen einer Erhöhung des Serumkreatinins die Behandlung abbrach. Die Erhöhungen des Kreatinins waren unter den Basis-N(t)RTIs vergleichbar.
In den gepoolten Phase-III-Studien ECHO und THRIVE zeigte in Woche 96 die mittlere Gesamtveränderung des basalen Cortisols gegenüber dem Ausgangswert im Edurant-Arm eine Abnahme von 19,1 nmol/l (-30,85; - 7,37) und im Efavirenz-Arm eine Abnahme von 0.6 nmol/l (-13,29; 12,17).
In Woche 96 war die mittlere Veränderung der ACTH-stimulierten Cortisolspiegel gegenüber dem Ausgangswert in der Edurant-Gruppe niedriger (+18,4 ± 8,36 nmol/l) als in der Efavirenz-Gruppe (+54,1 ± 7,24 nmol/l). In Woche 96 lagen die Mittelwerte für basale Cortisol- und ACTH-stimulierte Cortisolwerte innerhalb der normalen Spannbreite. Diese Änderungen der adrenalen Sicherheitsparameter waren klinisch nicht relevant. Es gab bei Erwachsenen keine klinischen Signale oder Symptome, die auf eine adrenale oder gonadale Dysfunktion hindeuteten.
In der Studie TMC278-C213 zeigte die mittlere Gesamtveränderung des basalen Cortisols in Woche 48 eine Zunahme um 1,59 (0,24; 2,93) nmol/ml. Sechs von 30 (20%) Patienten mit normalem ACTH-Stimulationstest bei Studienbeginn entwickelten im Verlauf der Studie einen anomalen ACTH-Stimulationstest (Cortisol-Spitzenwert <500 nmol/ml). Drei dieser Patienten wiesen in Woche 48 einen anomalen ACTH-Stimulationstest auf. Insgesamt betrachtet traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, Todesfälle oder Behandlungsabbrüche auf, die eindeutig einer Nebenniereninsuffizienz zugeschrieben werden konnten. Die klinische Bedeutung der anomalen ACTH-Stimulationstests ist nicht bekannt.
Unerwünschte Arzneimittelreaktionen aus einer klinischen Studie bei pädiatrischen Patienten (12 bis 17 Jahre)
Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf der in Woche 48 durchgeführten Analyse der einarmigen, offenen Phase-II-Studie TMC278-C213, in der 36 antiretroviral therapienaive HIV-1-infizierte Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahre und mit einem Gewicht von mindestens 32 kg Edurant (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). Die mediane Expositionsdauer der Patienten betrug 63,5 Wochen. Keiner der Patienten brach die Behandlung aufgrund von unerwünschten Arzneimittelreaktionen ab. Im Vergleich zu den bei Erwachsenen aufgetretenen wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelreaktionen identifiziert.
Die meisten unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren vom Grad 1 oder 2. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelreaktionen (alle Grade, mindestens bei 10%) waren Kopfschmerz (19,4%), Depression (19,4%), Schläfrigkeit (13,9%) und Übelkeit (11,1%). Es wurden keine Laboranomalien Grad 3-4 in Bezug auf AST/ALT oder unerwünschte Arzneimittelreaktionen von Grad 3-4 in Bezug auf erhöhte Transaminasen berichtet.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche kann zu Beginn der CART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder von residualen opportunistischen Erregern verursachte Infektionen (Immunrekonstitutionssyndrom) entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms auftraten, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder (unter 12 Jahre) und Jugendliche unter 32 kg
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edurant bei Kindern <12 Jahren und Jugendlichen unter 32 kg ist nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.
Spezialpopulationen
Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion
Bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion, die Edurant erhielten, war die Inzidenz erhöhter Leberenzyme höher als bei Patienten, die Edurant erhielten und nicht koinfiziert waren. Dies wurde ebenfalls im Efavirenz-Arm beobachtet. Die pharmakokinetische Exposition von Rilpivirin bei koinfizierten Patienten war mit der von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.