AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Flumazenil.
Hilfsstoffe: Natriumedetat (Ph. Eur.), Essigsäure (99%), Natriumchlorid, Natriumhydroxid-Lösung 1 N zur pH-Wert-Einstellung, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Glasampullen mit 0,1 mg Flumazenil pro ml (0,5 mg/5 ml) (1 mg/10 ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Flumazenil B. Braun ist für die Aufhebung der zentral dämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen indiziert. In der Anästhesie und der Intensivpflege wird es daher bei folgenden Indikationen verwendet:

In der Anästhesie
Beendigung der durch Benzodiazepine eingeleiteten und aufrechterhaltenen Narkose bei stationären Patienten.
Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation im Rahmen kurzer diagnostischer und therapeutischer Massnahmen bei ambulanten oder stationären Patienten.

In der Intensivpflege
Flumazenil B. Braun gibt diagnostische Hinweise auf Vergiftungen mit Benzodiazepinen oder schliesst solche aus.
Als diagnostische Massnahme bei Bewusstlosigkeit unbekannter Ursache, um festzustellen, ob Benzodiazepine oder andere Präparate beteiligt sind oder ob ein Gehirnschaden vorliegt.
Als spezifische Therapie für die Aufhebung zentraler Effekte von Benzodiazepinen bei Arzneimittelüberdosierung (um Spontanatmung und Bewusstsein wieder herbeizuführen, damit keine Intubation vorgenommen werden muss, beziehungsweise der Patient extubiert werden kann).

Dosierung/Anwendung

Flumazenil B. Braun ist nur für den intravenösen Gebrauch bestimmt und sollte durch einen Anästhesisten oder einen erfahrenen Arzt i.v. verabreicht werden.
Zur Infusion kann Flumazenil B. Braun in 5% Glukose (in Wasser) und den normalen Salz-Lösungen verdünnt werden.
Wenn Flumazenil B. Braun in eine Spritze aufgezogen oder mit einer der vorgenannten Lösungen verdünnt wurde, sollte es nach 24 Stunden verworfen werden.
Die Dosierung sollte der gewünschten Wirkung entsprechend titriert werden.
Da einige Benzodiazepine unter Umständen länger wirken als Flumazenil B. Braun, müssen eventuell wiederholte Dosen von Flumazenil B. Braun verabreicht werden, falls nach dem Aufwachen wieder eine Sedation auftritt.
Das Präparat kann auch in Verbindung mit anderen Reanimationsmassnahmen eingesetzt werden.

In der Anästhesie
Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,2 mg i.v. und sollte innerhalb 15 Sekunden verabreicht werden. Falls sich innerhalb 60 Sekunden nach der ersten i.v. Verabreichung der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann eine zweite Dosis zu 0,1 mg injiziert werden. Dieses Vorgehen lässt sich bei Bedarf in Abständen von 60 Sekunden bis zu einer Gesamtdosis von 1 mg wiederholen. Die übliche Dosis liegt im Bereich von 0,3 bis 0,6 mg.

Auf der Intensivpflegestation
Als Initialdosis werden 0,3 mg i.v. empfohlen. Falls sich innerhalb 60 Sekunden der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann Flumazenil B. Braun wiederholt injiziert werden, bis der Patient erwacht oder bis zu einer Gesamtdosis von 2 mg. Falls sich erneut Somnolenz einstellt, kann eine i.v. Infusion von 0,1 bis 0,4 mg/Stunde nützlich sein. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte individuell dem gewünschten Bewusstseinsgrad angepasst werden.
Auf der Intensivpflegestation sollte bei Patienten, die Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über längere Zeit erhalten haben, die individuell titrierte langsame Injektion von Flumazenil B. Braun keine Entzugserscheinungen hervorrufen. Falls unerwartete Zeichen einer Überstimulation auftreten, können 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam je nach Ansprechen des Patienten sorgfältig titriert i.v. verabreicht werden.
Bessern sich Bewusstseinszustand und Atemfunktion nach wiederholter Verabreichung von Flumazenil B. Braun nicht, muss angenommen werden, dass andere ätiologische Faktoren als Benzodiazepine vorliegen.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei der Verwendung in der Anästhesiologie am Schluss einer Operation sollte Flumazenil B. Braun nicht injiziert werden, bevor die Wirkung peripherer Muskelrelaxantien abgeklungen ist.

Pädiatrie (Kinder über einem Jahr)
Für die Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation beträgt die empfohlene Initialdosis 0,01 mg/kg KG (maximal 0,2 mg) i.v. über 15 Sekunden. Bei nicht ansprechen innerhalb von 45 Sekunden können weitere Dosen im Minuten-Abstand verabreicht werden. Die Gesamtdosis darf 0,05 mg/kg KG oder 1 mg nicht überschreiten.
In den folgenden Fällen ist Flumazenil B. Braun wegen begrenzter Erfahrung nur mit Vorsicht anzuwenden:
Kinder unter 1 Jahr zur Aufhebung der Sedation.
Bei allen pädiatrischen Altersgruppen zur Aufhebung der sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen bei der Narkose, Behandlung von Überdosierung und Wiederbelebung.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
Flumazenil B. Braun ist bei Patienten kontraindiziert, die zur Behandlung potentiell lebensbedrohlicher Zustände (z.B. Kontrolle des Hirndrucks nach schwerem Schädel-Hirn-Trauma oder eines Status epilepticus) Benzodiazepine erhalten haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Verwendung von Flumazenil B. Braun wird bei Epilepsiepatienten, die unter einer Langzeittherapie mit Benzodiazepinen stehen, nicht empfohlen. Obschon Flumazenil B. Braun über eine leichte antikonvulsive Eigenwirkung verfügt, kann es durch die unvermittelte Unterdrückung der Schutzwirkung eines Benzodiazepinagonisten bei Patienten mit Epilepsie zu Konvulsionen führen.
Bei Mischintoxikationen mit Benzodiazepinen und zyklischen Antidepressiva kann die Toxizität der Antidepressiva durch die schützende Benzodiazepin-Wirkung maskiert werden. Bei vegetativen (anticholinergen), motori­schen, kardialen Anzeichen einer schweren Vergiftung mit Trizyklika/Tetrazyklika sollte daher die Benzodiazepin-Wirkung mit Flumazenil B. Braun nicht aufgehoben werden.
Patienten, die zur Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen Flumazenil B. Braun erhalten haben, sind während eines angemessenen Zeitraums, der sich nach Dosis und Wirkungsdauer der verwendeten Benzodiazepine richtet, auf Resedation, Atemdepression sowie weitere Restwirkungen von Benzodiazepinen hin zu überwachen.
Wird Flumazenil B. Braun mit Muskelrelaxanzien verabreicht, sollte es erst injiziert werden, nachdem die Wirkungen des neuromuskulären Blocks vollständig aufgehoben worden sind.
Flumazenil B. Braun wird weder zur Therapie einer Abhängigkeit von Benzodiazepinen noch zur Behandlung von protrahiert verlaufenden Benzodiazepin-Abstinenzsyndrom empfohlen.
Eine schnelle Injektion von Flumazenil B. Braun ist bei Patienten zu vermeiden, welche unmittelbar oder bis zu einer Woche vor der Verabreichung von Flumazenil B. Braun Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über längere Zeit erhalten hatten, da sonst Entzugserscheinungen wie Agitiertheit, Angst, emotionale Labilität sowie leichte Verwirrtheit und Wahrnehmungsverzerrungen hervorgerufen werden können (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Flumazenil B. Braun blockiert die zentralnervösen Effekte von Benzodiazepinen durch kompetitive Interaktion auf der Stufe des Rezeptors. An Benzodiazepinrezeptoren angreifende Nichtbenzodiazepinagonisten, wie Zopiclon, Triazolopyridazine und andere, werden von Flumazenil B. Braun ebenfalls blockiert.
Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Flumazenil B. Braun bei akuten Mischintoxikationen eingesetzt wird, da nach der Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung toxische Effekte (zum Beispiel Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen) anderer ebenfalls überdosiert eingenommener Medikamente (vor allem zyklische Antidepressiva) auftreten können. Die Pharmakokinetik von Benzodiazepinagonisten wird durch Flumazenil B. Braun nicht beeinflusst, und umgekehrt.
Es ist keine Interaktion zwischen Alkohol und Flumazenil bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Zwar haben Untersuchungen bei Tieren, die hohe Dosen Flumazenil B. Braun erhalten hatten, keine Anzeichen von Teratogenität ergeben, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Es wird deshalb an den allgemeinen medizinischen Grundsatz erinnert, keine Medikamente in der Frühschwangerschaft zu verabreichen, sofern dies nicht absolut notwendig ist.

Stillzeit
Während der Stillperiode ist die parenterale Gabe von Flumazenil B. Braun in Akutfällen nicht kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Flumazenil in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Obschon Patienten nach Verabreichung von Flumazenil B. Braun wach und bei Bewusstsein sind, sollten sie in den 24 Stunden nach der Verabreichung von gefährlichen Verrichtungen absehen, die volle geistige Aufmerksamkeit erfordern (zum Beispiel Bedienen gefährlicher Maschinen, Lenken von Motorfahrzeugen), da die Wirkung des ursprünglich eingenommenen oder verabreichten Benzodiazepins erneut auftreten kann.

Unerwünschte Wirkungen

Bei der Verwendung in der Anästhesie wurde in seltenen Fällen von Flush, Übelkeit und/oder Erbrechen berichtet. Vereinzelt klagten Patienten nach rascher Injektion von Flumazenil B. Braun über Angstgefühle, Herzklopfen und Gefühl von Bedrohung. Die erwähnten Nebenwirkungen erforderten keine besondere Behandlung.
Anfälle sind bei Patienten gemeldet worden, die bekanntermassen an Epilepsie oder schweren Leberfunktionsstörungen leiden, und zwar insbesondere nach einer Langzeitbehandlung mit Benzodiazepinen oder bei einer Überdosierung mehrerer Medikamente.
Bei einer Überdosierung mehrerer Medikamente, namentlich von zyklischen Antidepressiva, können bei der Aufhebung der Benzodiazepinwirkung mit Flumazenil B. Braun Nebenwirkungen (wie Krämpfe und Herzrhythmusstörungen) auftreten.
Eine rasche Injektion von Flumazenil B. Braun kann bei Patienten, die unmittelbar oder bis zu einigen Wochen vor der Verabreichung von Flumazenil B. Braun Benzodiazepine über längere Zeit erhalten hatten, zu Benzodiazepinagonist-Entzugserscheinungen führen. Diese sollten nach langsamer i.v. Injektion von 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam verschwinden.

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien
Die häufigsten unter Flumazenil allein aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind Benommenheit, Schmerzen an der Injektionsstelle, vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen sowie Seh- und Akkomodationsstörungen.

Psychiatrische Störungen
Häufig: Agitiertheit (Angst, Nervosität, Mundtrockenheit, Tremor, Herzklopfen, Schlafstörungen, Dyspnoe, Hyperventilation), Affektlabilität (abnormes Weinen, Depersonalisation, Euphorie, verstärkter Tränenfluss, Depression, Dysphorie, Paranoia).
Sehr selten: Furcht, Panikattacken bei Patienten mit Panikstörungen in der Anamnese.
Entzugssymptome können nach rascher Injektion von Flumazenil B. Braun bei Patienten auftreten, die eine Langzeittherapie mit Benzodiazepinen erhalten.

Nervensystem
Sehr häufig: Benommenheit (Schwindel, Ataxie) (10%).
Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien (Empfindungsstörung, Hypästhesie).
Selten: Verwirrtheit (Konzentrationsschwäche, Delirium), Konvulsionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Somnolenz (Stupor).

Augen
Häufig: Sehstörungen (Gesichtsfeldeinschränkungen, Diplopie).

Ohr und Innenohr
Selten: Hörstörungen (vorübergehende Hörbeeinträchtigung, Hyperakusis, Tinnitus).

Vaskuläre Störungen
Häufig: Kutane Vasodilatation (Schwitzen, Flush, Hitzewallungen).

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Erbrechen (11%).
Häufig: Übelkeit.

Allgemeine Störungen
Häufig: Müdigkeit (Asthenie, Unwohlsein), Schmerzen an der Injektionsstelle (Thrombophlebitis, Hautveränderungen, Exanthem).

Überdosierung

Die Erfahrungen mit akuter Überdosierung von Flumazenil B. Braun bei Menschen sind sehr limitiert.
Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Flumazenil B. Braun. Die Behandlung einer Überdosierung von Flumazenil B. Braun setzt sich aus allgemeinen Massnahmen der Notfallmedizin zusammen, einschliesslich der Kontrolle und Stabilisierung der Vitalfunktionen und der Überwachung des klinischen Status des Patienten.
Selbst bei i.v. Dosen von 100 mg wurden keine Überdosierungssymptome beobachtet. Über mögliche Entzugssymptome, die auf den Agonisten zurückzuführen sind, wird unter «Übliche Dosierung» berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AB25
Flumazenil, ein Imidazobenzodiazepinderivat, antagonisiert die Wirkung von Benzodiazepinen auf das Zentralnervensystem. Es blockiert die Aktivität an der Erkennungsstelle für Benzodiazepine auf dem GABA/Benzodiazepin-Rezeptorkomplex durch kompetitive Hemmung. Diese antagonistische Wirkung wurde durch Versuche mit 17 verschiedenen Benzodiazepinderivaten belegt. Im Tierversuch wurden die Wirkungen von Substanzen, die keine Affinität für den Benzodiazepinrezeptor aufweisen – z.B. Barbiturate, Ethanol, Meprobamat, GABA-Mimetika, Adenosin-Rezeptor-Agonisten und andere Präparate –, von Flumazenil nicht beeinflusst, während an Benzodiazepinrezeptoren angreifende Nichtbenzodiazepinagonisten, wie Zyklopyrrolone (z.B. Zopiclon) und Triazolopyridazine, von Flumazenil ebenfalls antagonisiert werden. Die schlaffördernd-sedativen Wirkungen der Benzodiazepine werden nach intravenöser Injektion von Flumazenil rasch rückgängig gemacht (innert 1–2 Minuten) und können innerhalb der folgenden Stunden allmählich von neuem auftreten, je nach Halbwertszeit und Dosisverhältnis zwischen Agonist und Antagonist.
Flumazenil wirkt in gewissen Tiermodellen zur Aktivitätsbestimmung als schwacher partieller Agonist, doch hat es beim Menschen nur eine geringe oder keine agonistische Wirkung.
Bei Tieren, die während mehrerer Wochen mit hohen Dosen von Benzodiazepinen vorbehandelt worden waren, löste Flumazenil Entzugserscheinungen aus. Ein ähnlicher Effekt wurde auch bei erwachsenen Menschen beobachtet.

Pharmakodynamik
Die Dauer und das Ausmass der Aufhebung der sedativen Wirkung von Benzodiazepinen hängen von der Dosis und den Plasmakonzentrationen von Flumazenil ab. Bei der Behandlung von Patienten, die Benzodiazepine in der üblichen Dosierung für die Sedation erhalten haben, bewirken Dosen von zirka 0,1 mg bis 0,2 mg Flumazenil (diese entsprechen Plasmaspitzenkonzentrationen von 3 bis 6 ng/ml) im Allgemeinen einen partiellen Antagonismus, während höhere Dosen – im Bereich von 0,4 mg bis 1 mg (mit Plasmaspitzenwerten von 12 bis 28 ng/ml) – im Allgemeinen einen vollständigen Antagonismus erzeugen. Die Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen macht sich in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Minuten nach Injektion von Flumazenil bemerkbar. Innerhalb von 3 Minuten kommen 80% der Wirkung zum Tragen; der maximale Effekt von Flumazenil tritt nach 6 bis 10 Minuten ein. Dauer und Ausmass der Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung hängen von der Plasmakonzentration des sedierenden Benzodiazepins sowie von der verabreichten Dosis von Flumazenil ab.
Bei gesunden Probanden veränderte die alleinige Verabreichung von Flumazenil den Augeninnendruck nicht und hob die Abnahme des Augeninnendrucks auf, die nach Verabreichung von Midazolam beobachtet wird.

Klinische Wirksamkeit
Flumazenil ist erwachsenen Personen zur Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen im Rahmen der Sedation bei erhaltenem Bewusstsein, bei der Allgemeinnarkose sowie zur Behandlung bei Verdacht auf eine Benzodiazepinüberdosis verabreicht worden. Beschränkte Informationen aus nicht kontrollierten Studien bei Kindern sind lediglich über die Anwendung von Flumazenil zur Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung im Rahmen der Sedation bei erhaltenem Bewusstsein verfügbar.

Sedation bei erhaltenem Bewusstsein (Erwachsene)
Flumazenil wurde in vier Studien bei 970 Patienten untersucht, die zur Sedation im Rahmen stationärer oder ambulanter diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen im Durchschnitt 30 mg Diazepam oder 10 mg Midazolam erhalten hatten (mit oder ohne Narkotikum). Flumazenil war ein wirksames Mittel zur Aufhebung der sedierenden und psychomotorischen Effekte der Benzodiazepine; allerdings liess sich die Amnesie weniger vollständig und weniger gleichmässig rückgängig machen. Flumazenil wurde in diesen Studien in einer Initialdosis von 0,4 mg i.v. (zwei Dosen zu 0,2 mg) verabreicht; um das volle Bewusstsein herbeizuführen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg).
78% der mit Flumazenil behandelten Patienten erlangten den vollen Wachzustand. Ungefähr die Hälfte dieser Patienten sprach auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während die andere Hälfte Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigte. Unerwünschte Wirkungen traten bei Patienten, die Flumazenil in Dosen von 1 mg oder darunter erhielten, selten auf, doch kamen Schmerzen an der Injektionsstelle, Agitiertheit und Angst vor. Die Aufhebung der Sedation war in diesen Studien nicht mit einem häufigeren Auftreten ungenügender Analgesie oder vermehrtem Narkotikabedarf verbunden. Während die meisten Patienten während der ganzen dreistündigen Nachbeobachtung im Anschluss an die durchgeführte Massnahme wach blieben, beobachtete man bei 3–9% von ihnen eine Resedation. Am häufigsten trat eine solche bei Patienten auf, die hohe Benzodiazepindosen erhalten hatten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeinnarkose bei Erwachsenen
Flumazenil wurde in vier Studien bei 644 Patienten untersucht, die Midazolam zur Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Kombinations- oder Inhalationsnarkose erhalten hatten. Midazolam wurde im Allgemeinen in Dosen zwischen 5 mg und 80 mg verabreicht, entweder allein oder in Kombination mit Muskelrelaxanzien, Lachgas, Regional- oder Lokalanästhetika, Narkotika und/oder Inhalationsnarkotika. Flumazenil wurde in einer Initialdosis von 0,2 mg i.v. verabreicht; um ein vollständiges Ansprechen zu erreichen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg). Diese Dosen gestatteten eine wirksame Aufhebung der Sedation und Wiederherstellung der psychomotorischen Funktion; das Gedächtnis erreichte beim Test der Bilderinnerung jedoch nicht seine volle Leistungsfähigkeit. Flumazenil war bei der Aufhebung der Sedation von Patienten, die neben Benzodiazepinen mehrere zusätzliche Narkosemittel erhalten hatten, nicht so wirksam.
81% der mit Midazolam sedierten Patienten sprachen auf Flumazenil an und waren danach vollständig wach oder nur noch leicht schläfrig. 36% dieser Patienten sprachen auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während 64% Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigten.
Bei 10–15% der untersuchten Patienten, die auf Flumazenil angesprochen hatten, kam es zu einer Resedation; diese war häufiger nach hohen Dosen von Midazolam (>20 mg), langdauernden Massnahmen (>60 Minuten) sowie nach Anwendung neuromuskulärer Blocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Behandlung bei Verdacht auf eine Benzodiazepinüberdosis bei Erwachsenen
Flumazenil wurde in zwei Studien bei 497 Patienten geprüft, bei denen der Verdacht auf eine Überdosis von Benzodiazepinen – allein oder in Verbindung mit verschiedenen anderen Substanzen – bestand. In diesen Studien wurde nachgewiesen, dass sich bei 299 Patienten ein Benzodiazepin unter den überdosierten Substanzen befand; 80% der 148 Patienten, die Flumazenil erhalten hatten, reagierten mit einer Verbesserung des Bewusstseinsgrades. Von den Patienten, bei denen Flumazenil wirkte, sprachen 75% auf eine Gesamtdosis von 1 mg bis 3 mg an.
Die Aufhebung der Sedation war mit vermehrtem Auftreten von Symptomen einer zentralnervösen Erregung verbunden. Von den mit Flumazenil behandelten Patienten erforderten 1–3% eine zusätzliche Therapie wegen Agitiertheit oder Angst. Schwere Nebenwirkungen traten selten auf, doch wurden in diesen Studien bei 6 der 446 mit Flumazenil behandelten Patienten Krampfanfälle beobachtet. Von diesen 6 Patienten hatten 4 hohe Dosen zyklischer Antidepressiva eingenommen, welche das Krampfrisiko erhöhten (vergleiche «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Anwendung in der Pädiatrie
Die Sicherheit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten im Alter ab 1 Jahr für die Aufhebung der Sediation durch Benzodiazepine (107 pädiatrischen Patienten im Alter von 1–17 Jahren) untersucht worden. Die Patienten erhielten bis zu 5 Injektionen Flumazenil 0,01 mg/kg bis zu einer Gesamtdosis von maximal 1,0 mg mit einer Geschwindigkeit nicht über 0,2 mg/min.
Bei 60 Patienten, die nach 10 Minuten voll wach waren, kam es bei 7 zur erneuten Sedierung. Bei keinem dieser Patienten (Alter von 1 bis 5 Jahren) kehrte die Sedierung auf das Anfangsniveau zurück. Die Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen bei diesen pädiatrischen Patienten war ähnlich wie man sie zuvor bei Erwachsenen beobachtet hatte.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil zur Aufhebung der Sedation bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr ist nicht nachgewiesen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten für die anderen, bei Erwachsenen zugelassenen Indikationen nicht nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Flumazenil ist innerhalb und oberhalb des therapeutischen Bereichs (bis zu 100 mg) dosisproportional.

Distribution
Flumazenil, eine schwache lipophile Base, wird zu etwa 50% an Plasmaproteine gebunden und hiervon zu zwei Dritteln an Albumin.
Flumazenil weist eine ausgedehnte Verteilung im extravasalen Raum auf. Die Plasmakonzentrationen von Flumazenil nehmen während der Distributionsphase mit einer Halbwertzeit von 4 bis 11 Minuten ab. Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss ) beträgt 0,95 l/kg und ist damit ähnlich wie dasjenige strukturell verwandter Benzodiazepine.

Metabolismus
Unverändertes Flumazenil wird zum grössten Teil in der Leber metabolisiert. Der Karbonsäuremetabolit ist der Hauptmetabolit im Plasma (freie Form).
Als Hauptmetabolit tritt im Urin die Karbonsäure in freier und glucuronierter Form auf. In pharmakologischen Untersuchungen war dieser Hauptmetabolit weder als Benzodiazepinagonist noch als -antagonist wirksam.

Elimination
Flumazenil wird fast ausschliesslich (99%) nichtrenal eliminiert. Es wird praktisch kein unverändertes Flumazenil mit dem Urin ausgeschieden, was auf einen vollständigen metabolischen Abbau des Medikaments hinweist.
Die Elimination von radioaktiv markiertem Flumazenil ist nach 72 Stunden im Wesentlichen abgeschlossen, wobei, bedingt durch die Metaboliten, 90–95% der Radioaktivität im Urin und 5–10% in den Fäzes erscheint.
Die Gesamtplasmaclearance beträgt durchschnittlich etwa 1 l/min und kann beinahe ausschliesslich der hepatischen Clearance zugeschrieben werden. Die niedrige Quote der renalen Clearance weist auf eine wirksame Rückresorption des Wirkstoffs nach der glomerulären Filtration hin. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit des Präparates liegt bei 50–60 Minuten.
Bei Einnahme von Nahrung während der intravenösen Infusion von Flumazenil nimmt die Clearance um 50% zu, was höchstwahrscheinlich von der vermehrten Leberdurchblutung im Anschluss an Mahlzeiten herrührt.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Eliminationshalbwertzeit von Flumazenil verlängert und die Gesamtkörperclearance geringer als bei gesunden Personen. Die Pharmakokinetik von Flumazenil wird bei älteren Leuten, durch Geschlecht, durch Hämodialyse sowie Niereninsuffizienz nicht wesentlich beeinflusst.
Die Eliminationshalbwertszeit bei Kindern (1–17 Jahre) ist variabler als bei Erwachsenen und beträgt im Durchschnitt 40 Minuten (Bereich 20–75 Minuten). Die für das Körpergewicht normalisierte Clearance und das Verteilungsvolumen sind im gleichen Bereich wie bei Erwachsenen.

Präklinische Daten

Die Ergebnisse der Studien zur akuten Toxizität von Flumazenil ergaben als LD50 -Werte für die intravenöse Gabe bei der Maus 160 mg/kg und bei der Ratte 120 mg/kg (männliche Tiere) und 160 mg/kg (weibliche Tiere).

Mutagenität
Hinweise auf ein mutagenes Potenzial wurden in keinem der sechs von sieben Prüfsystemen beobachtet. Ein schwacher Effekt von DNS-Veränderung wurde in einem In-vitro-System beobachtet, aber nur mit zytotoxischer Konzentration. In zwei weiteren Studien, eine davon in vivo, ist dieser Effekt nicht bestätigt worden.

Reproduktionstoxizität
Reproduktionstoxikologische Untersuchungen ergaben keine Hinweise von Beeinträchtigungen der Fruchtbarkeit und des Fortpflanzungsverhaltens.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Dauer der Haltbarkeit nach Verdünnung gemäss Anweisungen
Dauer der Haltbarkeit nach Öffnen der Ampulle: Die Injektionslösung muss sofort nach Öffnen der Ampulle verbraucht werden.
Dauer der Haltbarkeit nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität des verdünnten Arzneimittels wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung zu verwenden. Wenn das verdünnte Arzneimittel nicht unmittelbar verwendet wird, fallen Lagerungsdauer und -umstände bis zur Anwendung unter die Verantwortung des Anwenders. Die Dauer der Lagerung sollte normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht übersteigen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern. Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.
Wenn Flumazenil als Infusion gegeben werden soll, muss es zuvor verdünnt werden. Für die Verdünnung von Flumazenil sind ausschliesslich Natriumchlorid-Lösung 0,9% (9 mg/ml), Glucose-Lösung 5% (50 mg/ml) oder Natriumchlorid-Lösung 0,45% (4,5 mg/ml) mit Glucose-Lösung 2,5% (25 mg/ml) zu verwenden. Die Kompatibilität von Flumazenil mit anderen Injektionslösungen ist nicht nachgewiesen.
Nicht verwendete Infusionslösungen zur intravenösen Anwendung sind nach 24 Stunden zu verwerfen.

Zulassungsnummer

61627 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

B. Braun Medical AG, Sempach.

Stand der Information

Dezember 2011.