Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Flumazenil ist innerhalb und oberhalb des therapeutischen Bereichs (bis zu 100 mg) dosisproportional.

Distribution
Flumazenil, eine schwache lipophile Base, wird zu etwa 50% an Plasmaproteine gebunden und hiervon zu zwei Dritteln an Albumin.
Flumazenil weist eine ausgedehnte Verteilung im extravasalen Raum auf. Die Plasmakonzentrationen von Flumazenil nehmen während der Distributionsphase mit einer Halbwertzeit von 4 bis 11 Minuten ab. Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss ) beträgt 0,95 l/kg und ist damit ähnlich wie dasjenige strukturell verwandter Benzodiazepine.

Metabolismus
Unverändertes Flumazenil wird zum grössten Teil in der Leber metabolisiert. Der Karbonsäuremetabolit ist der Hauptmetabolit im Plasma (freie Form).
Als Hauptmetabolit tritt im Urin die Karbonsäure in freier und glucuronierter Form auf. In pharmakologischen Untersuchungen war dieser Hauptmetabolit weder als Benzodiazepinagonist noch als -antagonist wirksam.

Elimination
Flumazenil wird fast ausschliesslich (99%) nichtrenal eliminiert. Es wird praktisch kein unverändertes Flumazenil mit dem Urin ausgeschieden, was auf einen vollständigen metabolischen Abbau des Medikaments hinweist.
Die Elimination von radioaktiv markiertem Flumazenil ist nach 72 Stunden im Wesentlichen abgeschlossen, wobei, bedingt durch die Metaboliten, 90–95% der Radioaktivität im Urin und 5–10% in den Fäzes erscheint.
Die Gesamtplasmaclearance beträgt durchschnittlich etwa 1 l/min und kann beinahe ausschliesslich der hepatischen Clearance zugeschrieben werden. Die niedrige Quote der renalen Clearance weist auf eine wirksame Rückresorption des Wirkstoffs nach der glomerulären Filtration hin. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit des Präparates liegt bei 50–60 Minuten.
Bei Einnahme von Nahrung während der intravenösen Infusion von Flumazenil nimmt die Clearance um 50% zu, was höchstwahrscheinlich von der vermehrten Leberdurchblutung im Anschluss an Mahlzeiten herrührt.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Eliminationshalbwertzeit von Flumazenil verlängert und die Gesamtkörperclearance geringer als bei gesunden Personen. Die Pharmakokinetik von Flumazenil wird bei älteren Leuten, durch Geschlecht, durch Hämodialyse sowie Niereninsuffizienz nicht wesentlich beeinflusst.
Die Eliminationshalbwertszeit bei Kindern (1–17 Jahre) ist variabler als bei Erwachsenen und beträgt im Durchschnitt 40 Minuten (Bereich 20–75 Minuten). Die für das Körpergewicht normalisierte Clearance und das Verteilungsvolumen sind im gleichen Bereich wie bei Erwachsenen.