Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C02KX04
Wirkungsmechanismus
Endothelin (ET)-1 und seine Rezeptoren (ETA und ETB) vermitteln eine Vielzahl von Effekten wie Vasokonstriktion, Fibrose, Proliferation, Hypertrophie und Entzündung. Im Krankheitszustand, wie bei der PAH, ist das lokale Endothelinsystem hochreguliert und an der vaskulären Hypertrophie und den Organschäden mitbeteiligt.
Macitentan ist ein oral aktiver, dualer ETA- und ETB-Rezeptor Antagonist, der die Bindung von ET-1 an den Rezeptor verhindert. Macitentan hat eine hohe Affinität und eine anhaltende Bindung an die ET- Rezeptoren der arteriellen glatten Gefässmuskelzellen der menschlichen Lunge.
Die physikalisch chemischen Eigenschaften von Macitentan begünstigen die Penetration ins Gewebe, insbesondere ins kranke Lungengewebe.
Auch einer der Metaboliten von Macitentan ist an den ET-Rezeptoren pharmakologisch aktiv und es wird geschätzt, dass seine Wirkung in vitro etwa 20% von jener der Ausgangssubstanz beträgt.
In Lungenhochdruck-Modellen senkte Macitentan selektiv den mittleren pulmonalen Druck ohne den systemischen Blutdruck zu beeinflussen, verhinderte eine pulmonale arterielle Hypertrophie und ein rechtsventrikuläres Remodeling und erhöhte die Überlebensrate signifikant.
Pharmakodynamik
Bei gesunden Probanden erhöhte Macitentan nach Einmal- und Mehrfachgabe dosisabhängig die Plasma ET-1 Konzentration.
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, 4-Weg Cross-Over Studie mit einer positiven Kontrolle, erhielten gesunde Probanden wiederholte Dosen von Macitentan 10 mg und 30 mg. Dies hatte keinen signifikanten Effekt auf das QTc Intervall.
Klinische Wirksamkeit
Zur Beurteilung der Langzeitwirkung von Macitentan auf Mortalität und Morbidität wurde eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, Ereignis-getriebene Phase 3 Studie mit parallelen Gruppen durchgeführt (SERAPHIN). 742 Patienten mit symptomatischer PAH wurden in drei Behandlungsgruppen randomisiert [Placebo (n=250), 3 mg Macitentan (n=250) oder 10 mg Macitentan (n=242)]. Zu Studienbeginn wurde die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (64%) bereits mit einer stabilen Dosis eines PAH spezifischen Therapeutikums behandelt, entweder mit oralen Phosphodiesterase-Hemmern (61%) oder inhalativen/oralen Prostanoiden (6%). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Eintreten des ersten Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses, definiert als Tod, atriale Septostomie, Lungentransplantation, Einleitung einer intravenösen oder subkutanen Prostanoidtherapie oder einem anderen Verschlechterungsgrund der PAH.
Als anderer Verschlechterungsgrund der PAH galt, wenn alle drei folgenden Komponenten vorhanden waren: anhaltende Verschlechterung des 6-Minuten Gehtests um mindestens 15% gegenüber dem Ausgangswert; Verschlechterung der PAH Symptome (Verschlechterung der WHO Funktionsklasse oder Rechtsherzversagen); und Bedarf einer zusätzlichen PAH Therapie. Alle Ereignisse wurden in verblindeter Form von einem unabhängigen Entscheidungskomitee analysiert und klassifiziert.
Die mittlere Behandlungsdauer betrug 101 Wochen in der Placebo Gruppe, 116 Wochen in der 3 mg Macitentan Gruppe und 118 Wochen in der 10 mg Macitentan Gruppe. Die maximale Therapiedauer betrug in der Macitentan Gruppe 188 Wochen. Der Gesundheitszustand der Patienten mit vorzeitigem Abbruch der Studienmedikation wurde nachverfolgt bis zum Studienende. Die Überprüfungsrate dieser Patienten betrug über 95%.
Das Durchschnittsalter aller Patienten betrug 46 Jahre (12-85 Jahre). Die meisten waren Kaukasier (55%) und weiblich (77%). Ungefähr 52%, 46% bzw. 2% der Patienten waren in der WHO Funktionsklasse II, III bzw. IV.
Idiopathische oder erbliche PAH war die häufigste Ätiologie in der Studienpopulation (57%), gefolgt von PAH aufgrund von Bindegewebserkrankungen (31%), PAH in Zusammenhang mit angeborenen Herzfehlern mit Shunts (8%) und PAH anderer Ursache [Medikamente und Toxine (3%) und HIV (1%)].
Mit Macitentan 10 mg konnte im Verlauf der Behandlung das Risiko eines Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses gegenüber Placebo um 45% gesenkt werden (HR 0.55, 97.5% CI 0.39-0.76; Logrank-Test p<0.0001). Dieser Behandlungseffekt zeigte sich schon früh und verbesserte sich über die ganze Studiendauer.
Die Wirksamkeit von Macitentan 10 mg auf den primären Endpunkt konnte in allen Subgruppen, aufgeteilt nach Alter, Geschlecht, Ethnie, geographische Region, Ätiologie, Monotherapie oder in Kombination mit einer anderen PAH Therapie und nach WHO Funktionsklasse konsistent gezeigt werden.
Im Vergleich zu Placebo wurde das Risiko von PAH-bedingten Todesfällen (14/250 Placebo; 7/242 Macitentan) oder Hospitalisierungen für PAH (82/250 Placebo; 49/242 Macitentan) um 50% reduziert (p<0.001).
Andere im Prüfplan definierten sekundären Endpunkte waren Veränderungen der 6-Minuten-Gehstrecke und der WHO-Funktionsklasse und die Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache. Im Vergleich zu Placebo hatte Macitentan positive und statistisch signifikante Wirkungen. Was die Sterblichkeit jeglicher Ursache betrifft, so gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Macitentan und Placebo.
Bei einer Teilgruppe der Patienten (Placebo [N=67], Macitentan 10 mg [N=57]) wurde nach 6 Behandlungsmonaten eine Beurteilung hämodynamischer Parameter unternommen. Bei mit 10 mg Macitentan behandelten Patienten wurden im Vergleich zum Placebo eine mediane Reduzierung des pulmonalen Gefässwiderstands um 36,5% (97,5%-KI: 21,7 bis 49,2%) und ein Anstieg des Herzindex um 0,58 l/Min./m2 (97,5%-KI: 0,28 bis 0,93 l/Min./m2) erzielt.