Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Macitentan und seines aktiven Metaboliten wurde hauptsächlich bei gesunden Probanden getestet.
Die Macitentan-Exposition von Patienten mit PAH war in Bezug auf den AUC-Wert und die Cmax etwa 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden. Die Exposition des aktiven Metaboliten, dessen Wirkstärke etwa 5 Mal schwächer ist als die von Macitentan, war (ausgedrückt als AUC-Wert und Cmax) bei Patienten ca. 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden.
Die Pharmakokinetik von Macitentan wird nicht durch den Schweregrad der Krankheit von PAH Patienten beeinflusst.
Nach Mehrfachdosierung ist die Pharmakokinetik von Macitentan bis und mit einer Dosierung von 10 mg dosis-proportional.
Absorption
Die maximale Plasmakonzentration von Macitentan wurde etwa 8 Stunden nach Verabreichung erreicht. Danach nahm die Plasmakonzentration von Macitentan und seines aktiven Metaboliten langsam ab. Die offensichtliche Eliminationshalbwertszeit betrug ungefähr 16 bzw. 48 Stunden.
Bei gesunden Probanden bleibt die Verfügbarkeit von Macitentan und seines aktiven Metaboliten unter Nahrungsaufnahme unverändert. Deshalb kann Macitentan sowohl mit als auch ohne Nahrung eingenommen werden.
Distribution
Macitentan und sein aktiver Metabolit ACT-132577 weisen eine gute Gewebeverteilung auf, was sich am scheinbaren Verteilungsvolumen (Vss/F) von etwa 50 l bzw. 40 l zeigt.
Macitentan und sein aktiver Metabolit werden in hohem Mass (>99%) an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumin und in geringerem Umfang an Saures-alpha1 Glykoprotein.
Metabolismus
Macitentan wird über vier primäre Stoffwechselwege metabolisiert. Die oxidative Depropylierung des Sulfamids ergibt einen pharmakologisch aktiven Metaboliten. Diese Reaktion ist abhängig vom Cytochrom-P450-System bzw. in erster Linie von CYP3A4, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Der aktive Metabolit zirkuliert im humanen Plasma und kann zur pharmakologischen Wirkung beitragen.
Andere Stoffwechselwege ergeben pharmakologisch inaktive Produkte. Bei diesen spielt CYP2C9 eine vorherrschende Rolle mit geringerer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19 und CYP3A4.
Elimination
Macitentan durchläuft einen ausgeprägten Metabolismus vor der Ausscheidung. Die Hauptausscheidung erfolgt über den Urin, was ungefähr 50% der Dosis ausmacht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, kaukasische oder asiatische ethnische Herkunft oder Geschlecht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion waren die Plasmaspiegel von Macitentan entsprechend um 21%, 34% bzw. 6% und diejenigen des aktiven Metaboliten um 20%, 25% bzw. 25% verringert. Dieser Rückgang wird nicht als klinisch relevant angesehen.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz waren die Plasmaspiegel von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten entsprechend um das 1,3-bzw. 1,6-fache erhöht. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen.