Präklinische Daten

Toxizitätsstudien bei Mäusen, Ratten und Hunden über eine Dauer von bis zu 39 Wochen mit wiederholter Verabreichung einer 2- bis 6-fach höheren Dosis als die human therapeutische Dosis von 10 mg pro Tag, zeigten keine nachteiligen Effekte.
Bei Hunden senkte Macitentan in ähnlicher Plasmakonzentration wie beider therapeutischen Plasmakonzentration des Menschen den Blutdruck. Bei einer 17-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration wurde nach 4 bis 39 Wochen Behandlung eine Intimaverdickung der Koronararterien beobachtet. Aufgrund der artspezifischen Sensitivität und der Sicherheitsmarge wird dieser Befund nicht als relevant für den Menschen angesehen.
Langzeittoxizität
Bei Langzeit-Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden, mit einer 12- bis 116-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration, wurde keine Lebertoxizität festgestellt.
Karzinogenität
Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre mit einer bei Ratten 18-fachen und bei Mäusen 116-fachen human-therapeutischer Plasmakonzentration ergaben keine Hinweise für ein karzinogenes Potential.
Eine reversible Dilatation der Hodentubuli wurde bei chronischen Toxizitätsstudien an Ratten mit einer 7-fachen und an Hunden mit einer 23-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration beobachtet. Nach 2 Jahren Behandlung mit einer 4-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration wurden bei Ratten Atrophien der Hodentubuli beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Macitentan hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten bei einer 18- bis 44-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration und hatte keinen Effekt auf die Spermienzahl, -motilität und -morphologie bei den männlichen Ratten.
Bei Mäusen wurde nach einer Behandlungsdauer von 2 Jahren keine unerwünschte Wirkung auf die Hoden festgestellt.
Macitentan hat sich bei Kaninchen und Ratten bei allen getesteten Dosierungen als teratogen erwiesen. Bei beiden Spezies zeigten sich kardiovaskuläre Abnormalitäten und Fusionsabnormalitäten des Kieferbogens - A.
Verabreichung von Macitentan an weibliche Ratten während der späten Schwangerschaft und Laktation reduzierte bei 5-facher human-therapeutischer Plasmakonzentration die Überlebensrate der Jungtiere und deren Fortpflanzungsfähigkeit.
Die Behandlung von juvenilen Ratten vom 4. bis 114. Tag postnatal führte zu reduzierter Körpergewichtszunahme und Atrophie der Hodentubuli bei einer 7-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration. Die Fertilität wurde nicht beeinträchtigt.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
In einer Standard-Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien war Macitentan nicht genotoxisch. In-vivo war Macitentan nicht phototoxisch.