Unerwünschte Wirkungen

Erfahrung aus klinischen Studien
Die Sicherheit von Macitentan wurde in einer Placebo-kontrollierten Langzeit-Studie an 742 Patienten mit symptomatischer PAH, einer Placebo-kontrollierten Studie an 379 Patienten mit essentieller Hypertonie und einer Placebo-kontrollierten Studie an 178 Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose evaluiert.
Andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, bestehende Vorerkrankungen und Ausgangsmerkmale der Patienten werden bei der Zuteilung zur Häufigkeitsklasse nicht berücksichtigt.
Die Nebenwirkungen werden unter Organklassen aufgeführt mit Häufigkeitsangaben gemäss folgender Definition:
sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000)
Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen

* Inzidenz weiblicher behandelter Patienten.
** Dazu gehören gepoolte Doppelblindstudien: AC-055-302 (SERAPHIN) bei PAH, AC-055-201 bei essentieller Hypertonie und AC-055B201 bei idiopathischer pulmonaler Fibrose.
# Aufgrund der gefässerweiternden Wirkung von Macitentan sind Auswirkungen auf den Blutdruck zu erwarten. Da die Patienten in der doppelblinden Studie zu essentieller Hypertonie (AC-055-201) zu Studienbeginn hypertensiv waren (da dies die untersuchte Indikation war), wurde diese Studie nicht in die gepoolten Daten aufgenommen.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen (Angioödem, Juckreiz und Ausschlag).
Gefässerkrankungen: Flush.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Nasenverstopfung.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: verstärkte Uterusblutung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Ödem, Flüssigkeitsretention.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Ödem/Flüssigkeitsretention wurden mit der Gabe von ERAs assoziiert und sind zudem eine klinische Manifestation einer Rechtsherzinsuffizienz und einer zugrundeliegenden PAH. In einer doppelblinden Langzeitstudie bei Patienten mit PAH lag die Inzidenz von Ödemen als unerwünschtes Ereignis bei 11,0 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 12,5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo. Die Inzidenz von Ödem/Flüssigkeitsretention bei älteren Personen lag bei 15.3 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 17.7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.
Hypotonie wurde mit der Anwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten assoziiert. In einer Langzeit doppelblinden Studie bei Patienten mit PAH wurde Hypotonie als Nebenwirkung bei 7.0% unter Macitentan 10 mg und bei 4.4% unter Placebo gemeldet. Dies korreliert mit 3.5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Macitentan im Vergleich zu 2.7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.
Laborwertveränderungen
Leberaminotransferasen: Die Inzidenz von Aminotransferase (ALT/AST)-Erhöhungen >3× ONW betrug in einer doppelblinden Studie bei Patienten mit PAH mit 10 mg Macitentan 3.4% und mit Placebo 4.5%. Erhöhungen >5× ONW traten bei 2.5% der Patienten unter 10 mg Macitentan versus 2% der Patienten unter Placebo auf. Die Inzidenz von Aminotransferase-Erhöhungen >8× ONW betrug mit 10 mg Opsumit 2.1% und in der Placebogruppe 0.4%.
Hämoglobin: In einer Doppelblind-Studie bei Patienten mit PAH, wurde Macitentan 10 mg mit einer mittleren Abnahme des Hämoglobins von 1 g/dl im Vergleich zu Placebo in Verbindung gebracht. Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf unter 10 g/dl wurde bei 8.7% der mit 10 mg Macitentan und 3.4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Leukozyten: In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Leukozytenzahl versus Ausgangswert von 0,7× 109/l assoziiert, unter Placebo wurden keine Veränderungen beobachtet.
Thrombozyten: In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Thrombozytenzahl von 17× 109/l versus eines Abfalls von 11× 109/l in der Placebo-Gruppe assoziiert.
Langzeitsicherheit
Von den 742 Patienten, die an der zulassungsrelevanten doppelblinden SERAPHIN-Studie teilnahmen, wurden 550 Patienten in eine offene Langzeitverlängerungsstudie aufgenommen (182 Patienten, die weiter 10 mg Opsumit anwendeten, und 368 Patienten, die Placebo oder 3 mg Macitentan erhielten und auf 10 mg Opsumit umgestellt wurden).
Die Langzeitnachbeobachtung von Patienten unter Behandlung mit 10 mg Opsumit (N = 242) für im Median 4,6 Jahre und maximal 11,8 Jahre in den doppelblinden/offenen Verlängerungsstudien ergab ein einheitliches Sicherheitsprofil, wie vorstehend beschrieben.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.